Nouveaux critères diagnostiques du myélome Evaluation initiale Pronostic

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1 Nouveaux critères diagnostiques du myélome Evaluation initiale Pronostic Dr Aurore Perrot Vendredi 13 Octobre 2017

2 Généralités Myélome multiple (maladie de Kahler) Hémopathie maligne caractérisée par la prolifération d un clone plasmocytaire envahissant la moelle hématopoïétique et produisant le plus souvent une immunoglobuline monoclonale détectable dans le sang et les urines Historique o Premier cas décrit en 1844 o Concept de protéinurie de Bence Jones en 1847 o Terme de myélome multiple introduit en 1873 par Von Rustizky o Individualisation des plasmocytes entre 1875 et 1895 par Waldeyer et Marschalko o Description d un cas par Otto Kahler en 1889 o Diagnostic par myélogramme à la fin des années 1920 o Caractérisation protéique par immunoélectrophorèse dans les années 1950 et concept de gammapathie monoclonale par Waldenström dans les années 1960 Solly S. Med Chir Trans London 1844; 27: Bence-Jones H. Lancet 1847; II: Waldenstro m J. Harvey Lectures 1961; 56:

3 Généralités (2) Avancées pronostiques et thérapeutiques o Activité anti-tumorale du Melphalan rapportée en 1962 par Bergsasel o Protocole Alexanian (MP) décrit en 1969 o Classification de Salmon & Durie en 1975 o Intérêt de l intensification avec autogreffe (1996) o Score ISS (2005) anomalies cytogénétiques (2007) Bergsagel DE, Sprague CC, Austin C, Grif th KM. Cancer Chemother Rep 1962; 21: Alexanian R, Haut A, Khan AU, et al. JAMA 1969; 208: Durie BG, Salmon SE. Cancer 1975; 3: Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. N Engl J Med 1996; 335: Greipp PR, San Miguel J, Durie BG. J Clin Oncol 2005; 23: Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, et al. Blood 2007; 109: R Wester et P Sonneveld, Haematologica 2016;101:

4 Epidémiologie 1 % des cancers 12 % des hémopathies malignes Deuxième hémopathie la plus fréquente après les LNH nouveaux cas diagnostiqués chaque année en France Age médian au diagnostic : 70 ans Répartition par tranche d âge au moment du diagnostic < 65 ans ans 75 ans 37 % 26 % 37 % Arnulf B. Rev Prat 2013;63:101-8 Palumbo A. Blood 2011;118:

5 Epidémiologie HOMMES FEMMES 54% nouveaux cas 46% 4, ,3 +1,5 Taux d'incidence Taux d'incidence annuel évolution Nombre de décès Taux de mortalité +1,1 1,6 2, ,5 Taux de mortalité annuel Évolution Données ,5

6 Origine des manifestations cliniques Manifestations liées à la prolifération tumorale et/ou au composant monoclonal

7 Circonstances diagnostiques Découverte fortuite chez des patients asymptomatiques (30 %) o Pic sur une électrophorèse des protéines sériques Surveillance d une MGUS Symptômes o Douleurs osseuses (58 %) importantes et siégeant au niveau des sites d hématopoïèse active (rachis, côtes, bassin, sternum, crâne, fémurs, humérus) o Fatigue (32 %), en partie liée à une anémie o Infections récidivantes (10 %), ORL, sinusiennes ou broncho-pulmonaires (pneumocoque, H. influenzae) Complications évolutives o Fractures, compressions médullaires o Hypercalcémie o Insuffisance rénale Roussel M, Gastinne T, Leleu X. Rev Prat 2009;59: Kyle RA, et al. Mayo Clin Proc 2003;78:21-33

8 Enjeux de la démarche diagnostique Distinguer MGUS / SMM / MM pour proposer une prise en charge adaptée MGUS Présence d un composant monoclonal sans clone malin formellement prouvé DIAGNOSTIC D EXCLUSION AFFECTION BÉNIGNE, mais Risque (faible) de survenue d une complication liée au composant monoclonal**, en raison d un clone dangereux Risque de 0,5 à 1 % / an de progression vers un myélome Pas d indication de traitement, sauf pour éliminer un clone à l origine d une complication mais nécessité d une surveillance adaptée au risque de progression Myélome indolent NOUVEAUX CRITÈRES DIAGNOSTIQUES DEPUIS 2014 MALADIE INDOLENTE, mais Risque de progression vers un myélome actif, pouvant atteindre 50 % chez certains patients Pas d indication de traitement mais nécessité d une surveillance adaptée au risque de progression Myélome actif, +/- atteinte d organes NOUVEAUX CRITÈRES DIAGNOSTIQUES DEPUIS 2014 MALADIE ACTIVE EN CAS D ATTEINTE D ORGANES, COMPLICATIONS PARFOIS IRRÉVERSIBLES OU URGENCES (hypercalcémie, insuffisance rénale aiguë, compression médullaire.) Indication de traitement spécifique ± prise en charge des complications Rajkumar SV et al. Lancet Oncol 2014;15:e Van de Donk,et al. Haematologica 2014;99: Mateos MV, San Miguel J. Hematol Oncol 2015;33:33-7

9 Nouveaux critères diagnostiques Rationnel Hétérogénéité des MM dits indolents concernant le risque évolutif Facteurs de risque : - MM de type IgA, pic 40 g/l - disparition des plasmocytes normaux (CMF), immunoparésie - ratio CLS entre 8 et cytogénétique défavorable (t(4;14), del(17p), amplification 1q) - plasmocytes circulants Rajkumar SJ, IMW 2015

10 Nouveaux critères diagnostiques Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538 48

11 Nouveaux critères diagnostiques (IMWG 2014) MGUS non IgM o Protéine monoclonale < 30 g/l o Plasmocytose médullaire < 10 % o Pas d atteinte d organe en lien avec la dyscrasie plasmocytaire (CRAB, amylose) Risque de progression : 1 % par an Doit-on réaliser un myélogramme devant tout pic monoclonal? Le myélogramme peut être différé si MGUS de faible risque Isotype IgG Composant monoclonal < 15 g/l Ratio de CLS (Freelite ) normal Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538 48

12 Nouveaux critères diagnostiques (IMWG 2014) MGUS IgM o Protéine monoclonale < 30 g/l o Lymphoplasmocytose médullaire < 10 % o Pas d atteinte d organe en lien avec la dyscrasie plasmocytaire (anémie, hyperviscosité, adénopathie, hépatosplénomégalie) Risque de progression : 1 à 5 % par an Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538 48

13 Nouveaux critères diagnostiques (IMWG 2014) MGUS à chaines légères o Ratio CLS anormal (< 0,26 ou > 1,65) o CLS impliquée élevée (Ƙ élevée et ratio > 1,65 / L élevée et ratio < 0,26) o Pas d Ig entière en immunofixation o Protéine monoclonale urinaire < 500 mg/24h o Plasmocytose médullaire < 10 % o Pas d atteinte d organe en lien avec la dyscrasie plasmocytaire (CRAB, amylose) Risque de progression : 0 à 3 % par an Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538 48

14 Nouveaux critères diagnostiques (IMWG 2014) Myélome «indolent», asymptomatique (SMM) o Protéine monoclonale IgG ou IgA 30 g/l ou protéine monoclonale urinaire 500 mg/24 h et/ou o 10 % plasmocytes médullaires < 60 % et o Absence d événement définissant le myélome (CRAB, marqueur d évolutivité, amylose) Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538 48

15 Nouveaux critères diagnostiques (IMWG 2014) Myélome (symptomatique) Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538 48

16 Nouveaux critères diagnostiques (IMWG 2014) Myélome (symptomatique) Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538 48

17 Nouveaux critères diagnostiques (IMWG 2014) Myélome (symptomatique) o plasmocytes médullaires 10 % ou plasmocytome médullaire ou extramédullaire ET o Au moins un événement définissant le myélome Au moins un signe CRAB hypercalcémie > 2,75 mmol/l ou 110 mg/l (ou plus de 0,25 mmol/l de la valeur seuil) insuffisance Rénale Anémie < 10 g/dl (ou plus de 2 g/dl en dessous de la valeur seuil) atteinte osseuse ( Bone) et/ou Au moins un marqueur de malignité Plus d une lésion focale à l IRM Plasmocytose médullaire 60 % Ratio de CLS (CLL impliquée/cll non impliquée) 100 (pas de composant monoclonal si myélome non secrétant) Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538 48

18 Nouveaux critères : ce qui change Nouveau critère d insuffisance rénale Avant Maintenant Rationnel Créatininémie > 173 μmol/l (20 mg/l) Débit de filtration glomérulaire DFG < 40 ml/mn (estimé d après la formule MDRD ou CKD-EPI**) ou créatininémie > 177 mmol/l Évaluation plus précise de la fonction rénale par le DFG estimé Précocité du diagnostic de la néphropathie à cylindres myélomateux NCM (urgence) Clarification du critère CRAB d atteinte rénale en rapport avec un myélome, excluant désormais les formes d atteinte rénale autres que la NCM Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538 48

19 Nouveaux critères : ce qui change Nouveau critère CRAB de lésions osseuses Avant Maintenant Rationnel Présence d au moins une lésion lytique, d une ostéopénie sévère ou d une fracture pathologique sur les radiographies du squelette standard Présence d au moins 1 lésion lytique ( 5 mm) sur les radiographies du squelette standard, au scanner, notamment scanner corps entier low dose, ou au TEP-scan Suppression des critères d atteinte osseuse concernant la présence isolée d une ostéopénie sévère ou d une fracture pathologique Meilleure sensibilité du scanner, notamment corps entier low dose, versus les radiographies du squelette standard pour la détection des lésions lytiques osseuses : identification de lésions non vues sur les clichés standard et estimation plus précise du nombre de lésions Scanner corps entier low dose = nouvelle référence pour l évaluation des lésions lytiques osseuses du myélome Identification plus précoce des myélomes actifs Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538 48

20 Nouveaux critères : ce qui change Nouveau critère non CRAB fondé sur la recherche IRM d une atteinte médullaire IRM : examen de référence pour la détection d une atteinte médullaire (avant les lésions de la structure osseuse environnante) Au moins 2 lésions médullaires focales 5 mm à l IRM en présence d une prolifération plasmocytaire médullaire 10 % Risque de progression vers un MM de 70 % à 2 ans Autres intérêts de l IRM : évaluer les zones douloureuses faire le bilan d une compression médullaire Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e Caers J, Oncologist 2016;21:333-42

21 Nouveaux critères : ce qui change Nouveau critère non CRAB fondé sur la plasmocytose médullaire Quantification de la plasmocytose par biopsie ou myélogramme Plasmocytose médullaire clonale 60 % Risque de progression vers un MM de 95 % à 2 ans Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e Caers J, Oncologist 2016;21:333-42

22 Nouveaux critères : ce qui change Nouveau critère non CRAB fondé sur le ratio k/l des chaines légères Dosage quantitatif dans le sérum des CL kappa ou lambda non liées à des chaines lourdes d Ig complètes (test de référence Freelite ) Ratio kappa/lambda ou lambda/kappa 100 Risque de progression vers un MM de 72 % à 2 ans Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e Caers J, Oncologist 2016;21:333-42

23 Nouveaux critères : ce qui change Suppression du critère diagnostique de mise en évidence du composant monoclonal mais examens à réaliser pour évaluation ultérieure de la réponse Examens à réaliser EPS + IFS EPU + IFU (de préférence sur les urines de 24 h) Dosage des chaînes légères libres sériques Objectifs EPS : mise en évidence d un pic d allure monoclonale IFS : caractérisation de l isotype de l Ig (identification de sa chaîne lourde et de sa chaîne légère) = preuve du caractère monoclonal EPU/IFU : détection de chaînes légères dans les urines (protéinurie de Bence Jones) et caractérisation de l isotype Détermination du ratio κ/λ Taux de la chaîne légère libre clonale et de la chaîne légère libre non clonale Commentaires Avec l EPS, détection parfois difficile de la protéine monoclonale, du fait d une concentration trop faible ou d une migration dans la zone des β ou des α-globulines (MM IgA) IFS/IFU obligatoires Documentation de la RCs, immunophénotypique ou moléculaire Documentation des réponses en cas de composant monoclonal non mesurable dans le sang ou dans les urines Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538 48

24 Facteurs pronostiques Liés au patient o Age o Facteurs de vulnérabilité : comorbidités, autonomie dans la vie quotidienne, altération des fonctions cognitives.. Liés à la tumeur o Score ISS : albumine, bêta2-microglobuline o Caractéristiques cytogénétiques analysées par FISH o LDH Score ISS révisé

25 Pronostic cytogénétique Répartition des anomalies cytogénétiques

26 Cytogénétique défavorable t(4;14)(p16.3;q32) o 15 à 20 % des patients o Détection par FISH interphasique ou RT-PCR (IgH-MMSET) del(17p)(p13) o Del 17p13 : 7 à 10 % des patients, mutation p53 : 5 % au diagnostic o p53 inactivée par délétion ou mutation o Importance du seuil de positivité : 60 % Avet-Loiseau H, Blood 2007 Lode L, Haematologica 2010

27 Cytogénétique défavorable t(4;16)(q32;q23) o 2 à 10 % des patients o IGH-C-MAF autres o Del 1p22 et 1p32 o Gain 1q o t(11;14) Avet-Loiseau H, Blood 2011 Avet-Loiseau H, J Clin Oncol 2012

28 Pronostic : score R-ISS Analyse de 4445 patients avec myélome nouvellement diagnostiqué, inclus dans 11 essais internationaux Palumbo A, J Clin Oncol 2015;33:

29 Pronostic : score R-ISS Palumbo A, J Clin Oncol 2015;33:

30 Pronostic : score R-ISS Traitement non intensif Traitement intensif Imids Inhibiteurs du protéasome Palumbo A, J Clin Oncol 2015;33:

31 Evaluation initiale Palumbo A, J Clin Oncol 2015;33:

32 Evaluation initiale Gouquet G, Leleu X, EMC 2017

33 Imagerie au diagnostic Radiographies standards (sensibilité 80 %) TDM corps entier low dose Nouvelle référence Sensibilité supérieure

34 Imagerie au diagnostic IRM corps entier Bonne sensibilité PET-scanner (18 FDG) Détection de lésions focales Lésions diffuses SUV??

35 Etude IMAGEM IRM ou PET-scanner au diagnostic?

36 Take home messages Nouveaux critères diagnostiques o MGUS o SMM o MM o Critères CRAB modifiés o Evénements définissant le myélome Evaluation pronostique : R-ISS o o o o Albumine Bêta2-microglobuline Cytogénétique LDH Bilan au diagnostic o o Biologie Imagerie : TDM low-dose, body IRM ou PET-scanner