Myélome multiple des os (166) A-M. Stoppa, M. Laffage, D. Blaise Septembre 2009 (Mise à jour )

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1 Myélome multiple des os (166) A-M. Stoppa, M. Laffage, D. Blaise Septembre 2009 (Mise à jour ) Bibliographie Kyle:Multiple myeloma -Blood (6) Huff et al:multiple myeloma cancer stem cell -Journal of clinical oncology (17) Brenner et al:recent major improvement in survival in younger patients with multiple myeloma Blood (5) Avet-loiseau et al:genetic abnormalities and survival in Multiple myeloma:experience of the Intergroupe Francophone du Myelome-Blood (_) Objectif : Diagnostiquer un myélome multiple Résumé des points importants pour comprendre Il s'agit d'une lymphoprolifération B maligne, clonale, plasmocytaire. Les plasmocytes tumoraux secrètent un excès d immunoglobuline monoclonale ou un fragment de cette imunoglobuline ; ils stimulent la résorption osseuse. L évolution de la maladie est dominée par (i) les complications métaboliques (insuffisance rénale, hypercalcémie, hyperviscosité ) ; (ii) une atteinte osseuse (douleurs, fractures pathologiques ) ; (iii) le déficit immunitaire notamment humoral (infections ). Maladie du sujet de plus de 60 ans le plus souvent. Importance de l évaluation des facteurs pronostics au diagnostic (albumine, B2- microglobuline, cytogénétique) Il n existe actuellement pas de possibilités curatrices. La survie moyenne est de 4 à 5 ans. Le traitement repose sur la chimiothérapie par Melphalan à doses standard ou intensives associées aux ImIds et/ou antiprotéasomes. Les traitements associés (chirurgie, radiothérapie, biphophonates) sont utiles pour limiter les complications osseuses invalidantes. L obtention d une réponse complète hématologique conditionne la durée de vie et doit être l objectif thérapeutique. 1. Epidémiologie Incidence actuelle = 2 à 3 cas pour habitants en France (augmentation avec l âge). Responsable d'environ 1% des causes de mortalité liées au cancer dans les pays occidentaux. Il s'agit d'une affection du sujet âgé avec une médiane de survenue à l âge de 65 ans, légèrement plus fréquente chez les hommes. Les sujets de race noire sont 4 à 5 fois plus souvent atteints. Facteurs de risque : representé par une gammapathie monoclonale de signification indéterminée, préexistante, et un antécédent familial. Les facteurs d exposition professionnelle sont peu étudiés. Cependant la maladie est en augmentation régulière de fréquence depuis les années

2 2. Physiopathologie La physiopathologie du myélome multiple est inconnue actuellement. A la différence des plasmocytes normaux, les plasmocytes myélomateux sont souvent immatures et peuvent avoir l'apparence de plasmoblastes. La prolifération (Labelling Index) est lente : moins de 1 % des cellules se divisent à un temps donné et elles ne se différencient pas totalement. Chez presque tous les patients les plasmocytes sont aneuploïdes (plus souvent hyperdiploïdes que hypodiploïdes) et leurs chromosomes présentent de nombreuses anomalies numériques et de structure, notamment sur les chromosomes 13 (13q-), 14 (14q+). L étude du DNA identifie de nombreuses anomalies d expression génique et caractérise 7 profils d expression plus ou moins péjoratifs. Ces techniques ne sont pas encore réalisées en routine mais devraient permettre à moyens termes des choix thérapeutiques «à la carte». Les causes de l'échec de différentiation sont inconnues, mais pourraient être liées à ces anomalies génétiques (notamment les translocations entre 14q32 et ses partenaires : t(11 ;14) = Cyclin D1, t(14 ;16) = C-maf, t(6 ;14) = Cyclin D3, t(4 ;14) = FGF3. Elles pourraient aussi prévenir l'apoptose des cellules myélomateuses, qui continuent à proliférer et à s'accumuler dans la moelle osseuse. Ces anomalies sont associées avec la résistance au traitement et une survie courte. Lors des rechutes, la fraction des cellules en prolifération est élevée et des mutations ponctuelles des oncogènes N-ras, K-ras et C-myc ont été documentées. L'interleukine 6 (IL-6) est essentielle pour la survie et la prolifération de cellules myélomateuses qui expriment des récepteurs spécifiques pour cette cytokine. Il a été démontré que l'il-6 était un facteur de croissance des plasmocytes myélomateux. Elle favorise aussi la résistance à l'apoptose induite par la déxaméthasone. Enfin, il semble maintenant acquis que l'il-6 soit essentiellement produite par le microenvironnement médullaire. La prolifération plasmocytaire s'accompagne : D'une inhibition de la lymphopoïèse B normale avec pour conséquence une diminution du taux des immunoglobulines polyclonales et une sensibilité accrue vis à vis des infections bactériennes. D'une suppression de l'hématopoïèse normale (notamment aux stades tardifs de la maladie) D'une augmentation de la résorption ostéoclastique, de la diminution de l ostéoformation responsable des manifestations osseuses. Ces phénomènes sont liés à la secrétion d Il6, Il1, TNF activatrices des ostéoclastes et de la dérégulation de la balance RANK ligand/ostéoprotégérine. Le plasmocyte tumoral produit et libère dans la circulation une immunoglobuline complète ou simplement une chaîne légère. Le taux de cette immunoglobuline est la base de la classification de Salmon et Durie. Il permet d'apprécier la masse tumorale. Lorsque le taux d'immunoglobuline est important, l'hyperprotidémie peut être responsable d'un syndrome d'hyperviscosité. La tubulopathie myélomateuse représente l obstruction tubulaire par des cylindres associant chaines légères et proteïne de Tamm-Horsfall. L'immunoglobuline est monoclonale, et peut avoir une activité anticorps propre responsable de manifestations biologiques (anticoagulant circulant, facteur rhumatoïde, hémolyse, cryoprécipitation, activité anti MAG avec neuropathie périphérique ). 2

3 3. Diagnostic 3.1. Signes Cliniques Signes osseux Il s'agit des manifestations de découvertes les plus fréquentes Douleur Fréquente (90 % des cas au cours de l'évolution). Elles sont d'intensité et d'horaires variables, localisées ou diffuses touchant souvent le rachis, le bassin, les côtes. Il peut aussi s'agir d'algies radiculaires, bilatérales ou symétriques Fractures Spontanées ou provoquées par un effort ou un traumatisme minime, elles peuvent toucher n'importe quel os mais intéressent particulièrement le rachis dorso-lombaire où elles sont responsables de tassements vertébraux et de déformations à long terme (gibbosité, scoliose). Elles peuvent aussi être responsables de compression médullaire par protusion du mur postérieur dans le canal rachidien Signes généraux Ils sont modérés (asthénie, anorexie, amaigrissement) initialement, mais conduisent progressivement à une altération profonde de l'état général avec l'évolution de la maladie. L'existence d'une fièvre spécifique est exceptionnelle en comparaison avec les autres syndromes lymphoprolifératifs (Lymphomes, LLC) Signes radiologiques Les radiographies du squelette sont indispensables. L'aspect le plus caractéristique est celui de géode : zone lytique arrondie, à l'emporte pièce, sans ostéocondensation de taille variable, très évocatrice au niveau de la voûte du crâne mais pouvant siéger sur tous les autres os. Dans d'autres cas, une déminéralisation diffuse- ou ostéopénie- en particulier au niveau du rachis, peut exister, simulant une ostéoporose. Les fractures les plus fréquentes sont au niveau du rachis sous la forme de tassements vertébraux. Les tumeurs osseuses présentent une corticale soufflée et envahissent les parties molles. La résonance magnétique nucléaire (IRM) avec injection de Gadolinium du rachis en totalité et du bassin est indispensable dans la grande majorité des cas, les radiographies standard n étant perturbées que si la perte osseuses est > 30% : dans les formes initiales peu symptomatiques pour décider de la mise en route du traitement spécifique et par diphosphonates. dans les formes algiques pour différencier d autres atteintes non myélomateuses (arthose,hernie,ostéoporose) ou décider d intervention locale pour réduire une fracture- tassement, évaluer un risque de compression médullaire. L IRM révèle des images d hyposignal en T1 prenant le contraste au gadolinium (hypersignal en T2),mais aussi de véritables tumeurs avec extension extraosseuses. 3

4 3.3. Examens biologiques Le composant monoclonal La vitesse de sédimentation Elle est très augmentée souvent supérieure à 100 à la première heure. Elle peut représenter un élément d'alerte fortuit sur un bilan non ciblé. La VS est peu ou pas élevée dans le myélome à chaîne légère ou peu ou non secrétant Electrophorèse des protides Augmentation de la protidémie souvent supérieure à 100 g/l Pic monoclonal (élevé à base étroite) le plus souvent dans la zone des gamma globulines-pour IgG- (voir alpha-2 ou bêta plutot pour IgA) parfois tres modeste ou inexistant Le caractère fréquemment polymérisé des IgA peut donner l impression d un double clone. Evaluation de l albumine péjorative si < 35 g/l Immunofixation des protides sanguins (qui a remplacé l'immunoélectrophorèse) permet de caractériser la prolifération : Chaînes lourdes : IgG = 55%; IgA = 25%; IgD rare Chaînes légères kappa (2/3), lambda (1/3) Dosage pondéral des immunoglobulines Ce dosage évalue l'immunoglobuline monoclonale en cause, et le retentissement sur les autres immunoglobulines (diminution) Dosage pondéral des chaines légères libres sériques kappa et lambda Le dosage pondéral des chaines légères libres sériques kappa et lambda (Normales : 3 à 25mg) ; est souvent le seul marqueur des formes peu sécrétantes, il est très fréquemment anormal dans les formes classiques. Il reste indispensable pour tous les myélomes pour la qualification de la réponse complète qui exige l absence d excés de synthèse de chaines légères et la normalitéde du ratio K/L(0,2 à 1,65) La protéinurie des 24 h est indispensable En électrophorèse on peut retrouver et quantifier l immunoglobuline entière, la chaine légère libre, mais aussi une albuminurie qui peut déjà traduire une atteinte glomérulaire. L immunofixation retrouve le composant monoclonal ou seulement la chaine légère ; la proteïne de Bence Jones est identifiée par le caractère thermosoluble de la chaine légère. Le dépistage par bandelette urinaire n a pas de valeur car il ne détecte que l albumine Hémogramme Une anémie normochrome, arégénérative est présente dans 50 à 60 % des cas. Essentiellement liée à une insuffisance médullaire, elle peut être aggravée par l'hypervolémie plasmatique. Leucopénie et thrombopénie plus rares pouvant apparaître lors de l'évolution. 4

5 Etude de la moelle osseuse Le myélogramme montre un envahissement par une population plasmocytaire classiquement supérieur à 10 % de la population totale, et / ou la présence de plasmocytes atypiques et dystrophiques. Dans la plupart des cas de myélomes (55%), l'envahissement médullaire est constitué par des plasmocytes bien différenciés, parfois des plasmocytes dystrophiques, plus volumineux que des plasmocytes normaux, et montrant des atypies nucléaires ou des nucléoles. Les myélomes comportant des atypies plasmocytaires très importantes sont dits "plasmoblastiques" et sont péjoratifs. La biopsie ostéo-médullaire(bom) qui n est pas obligatoire, voire dangereuse, retrouve l envahissement plasmocytaire d'architecture focale, touchant seulement certains espaces médullaires et qui ne peut ne pas être détecté au myélogramme ou même sur des biopsies ostéomédullaires de taille insuffisante. Le plus souvent, la prolifération est diffuse et massive avec destruction de l'activité médullaire normale Le reste du bilan initial a pour but : De rechercher une complication Fonction rénale : ionogramme sanguin avec créatinémie Dosage de la calcémie (à corriger en fonction du chiffre de l albuminémie) D apprécier le pronostic Dosage de la béta-2-microglobuline Cytogénétique des plasmocytes La FISH (fluorescence in situ) identifie - en routine-au moyen de sondes marquées : délétion du chromosome 13 (60% des cas- moderement pejorative ) délétion chro 17(15%-péjorative) translocations( 4 ;14) (14 ;16)20 %-pejorative La cytogénétique classique et maintenant l étude de l ADN identifient de très nombreuses anomalies des chromosomes 1,12,14,15; une hyperdiploïdie des chromosomes impairs (55% des cas, favorable) et hypodiploïdie (30% des cas, péjorative). 4. Complications Elles peuvent être révélatrices ou surviennent dans le cours de l'évolution d'un myélome déjà connu Complications osseuses : Fractures hyperalgiques notamment en rapport avec des tassements vertébraux pouvant conduire à un alitement prolongé Insuffisance rénale : Néphropathie tubulo-interstitielle. Elle s'installe en général à bas bruit se traduisant par une insuffisance rénale progressive à diurèse conservée. Elle est due à la précipitation des chaines légéres mais elle peut se révéler, ou évoluer rapidement vers une forme aiguë oligo-anurique nécessitant une épuration extra-rénale. Des facteurs externes, (déshydratation, infection, hypercalcémie, injection d iode,antriinflamatoires non stéroïdiens Inhibiteurs Enzyme de Conversion ) peuvent la déclencher ou l'aggraver. 5

6 4.3. Complications neurologiques : La compression médullaire Soit par protusion du mur postérieur vertébral au cours d'une fracture, soit par localisation plasmocytaire épidurale avec prolifération intracanalaire Les troubles de la conscience (somnolence, confusion) Ils sont retrouvés lors de certaines complications métaboliques : hypercalcémie, hyperviscosité, insuffisance rénale Les atteintes neurologiques périphériques Elles sont rares et leur pathogénie non totalement expliquée : amylose, activité anti-myéline des immunoglobulines. Atteinte radiculaire isolée Poly neuropathie distale Syndrome d'hyperviscosité Relativement peu fréquent initialement, il est lié à l'importance du pic monoclonal et à son retentissement sur la circulation capillaire : troubles oculaires et neuropsychiques. Un traitement par plasmaphérèse en urgence peut être nécessaire Troubles métaboliques En dehors des anomalies liées à l'insuffisance rénale, l'hypercalcémie se révèle en général de façon aiguë avec soif, déshydratation, manifestations digestives (douleurs abdominales, nausées, vomissements), neurologiques (somnolence,confusion) et cardiovasculaires (troubles du rythme). Elle est liée à l'importance de la résorption osseuse Infections Elles sont favorisées par la suppression de la synthèse des immunoglobulines normales et l immunosuppression induite par les traitements cytotoxiques Amylose Il s agit d une amylose primitive de type Al. Elle se voit dans 10 à 15 % des cas, et est relativement plus fréquente dans les rares cas de myélome à IgD ou à chaînes légères. Elle est liée au dépôt des chaînes légères (lambda le plus fréquemment). Elle se traduit par des atteintes rénales (syndrome néphrotique), cardiaques, neurologiques (neuropathie périohérique, dysautonomie neurovégétative), hépatiques, digestives, linguales et cutanées. Son diagnostic repose sur l histologie (biopsie des glandes salivaires, rectales, graisse souscutanée ou cardiaque) avec coloration spécifique au rouge Congo, qui permet de mettre en évidence les dépôts amyloïdes. Le pronostic est très péjoratif. Malgré la possiblité d une remission hématologique ; l atteinte d organe en particulier cardiaque et hépatique n est que tardivement et incomplètement corrigée. 6

7 5. Pronostic et évolution Le myélome est une maladie actuellement incurable. Malgré l amélioration du taux de réponse de bonne qualité, voire des rémission complètes, la rechute est inéluctable. L obtention d une réponse complète (myélogramme, imunofixation, chaines légères) ou presque complète (composant monoclonal diminué de 90 % ) conditionne cependant la durée de vie. Ces bonnes réponse sont maintenant obtenues chez 2/3 des patients contre 1/3 dans les années Les progrès réalisés Avec l administration de Melphalan à hautes doses suivie de la réinjection de cellules souches hématopoïetiques autologues (autogreffes), Avec l utilisation de nouvelles drogues : Imunomodulateur ou ImIds (Thalidomide, Lenalidomide), antiprotéasome (Bortezomib) ont permis d augmenter la survie sans progression (SSP) et la survie globale. En effet, l utilisation systématique de ces attitudes depuis 1995 permet une médiane de survie de 4 ans (> 65 ans) à 7 ans (< 65 ans) contre 3 à 5 ans avant Les recherches actuelles reposent sur le développement de nouvelles thérapeutiques (anticorps monoclonaux, inhibiteurs histones deacetylase, inhibiteurs de tyrosine, kinase) et l allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Dans l allogreffe le greffon -issu d un membre de la famille ou d un fichier de donneur volontaire - exerce une activité antimyélomateuse -que l on espère définitive - médiée par les lymphocytes T (effet GVM graft versus myeloma). Cette technique reste expérimentale en partie de part sa toxicité constante. Plusieurs facteurs pronostics existent actuellement et sont nécessaires à évaluer pour préciser la gravité de la maladie et guider les options thérapeutiques Stade et masse tumorale : classification de Salmon et Durie Elle n est actuellement plus que descriptive et ne détermine ni le traitement ni le pronostic. Elle reste très fréquemment utilisée pour décrire la présentation des patients (par exemple IgG stade III osseux ou chaine légère stade II anémique). La masse tumorale est corrélée avec les paramètres suivants : Le taux d'hémoglobine (Hb), Calcémie, nombre de lésions osseuses (radio standard), taux du composant monoclonal sanguin, importance de la protéïnurie. 7

8 Stade et masse tumorale (10 12 cellules à 1 kg de tumeur) Stade I Faible masse tumorale (< 0.6 x cellules/m²) Stade II Masse tumorale intermédiaire (entre 0.6 et 1.2 x cellules/m²) Stade III Forte masse tumorale (>1.2 x cellules/m²) Paramètre Hb > 10g/dl Calcémie normale pas de géode ou 1 lésion unique IgG < 50 g/l IgA < 30 g/l Protéinurie < 4 g/24h Ni I ni II Hb < 8 g/dl Calcémie > 3 mmol/l Géodes > 3 IgG > 70 g/l IgA > 50 g/l Protéinurie > 12g/24 H Cette classification est complétée par le statut de la fonction rénale : A = créatininémie < 180 µmol/l ; B = créatininémie > 180 µmol/l Beta2 microglobuline sérique 5.4. Albumine sérique Ces deux marqueurs simples permettent la stratification de l ISS(Internationnal Staging System2005). Stade 1(favorable pour la survie globale) :beta 2>3,5,albumine > 35g Stade 2 :ni stade1 ni stade 3 Stade 3(défavorable) :beta 2>5, Cytogénétique Certainement le plus puissant des facteurs. Anomalies péjoratives : del 13 fréquente mais peu d impact avec l utilsation des drogues modernes ; mais surtout del 17,t (4 ;14), t(14 ;16) anomalies du 1, Anomalies favorables : Hyperdiploïdie (chromosomes impairs) Autres Age Maladie souvent plus agressive chez le sujet jeune mais ce sont également les plus jeunes, (< de 50 ans) qui ont le plus bénéficié des améliorations thérapeutiques avec un gain de survie de plus de 50% par rapport aux années Taux de CRP Il reflète la sécrétion d'il-6 et donc corrélé avec l'activité proliférative. 8

9 Type immunochimique Les myélomes IgA, IgD, à chaînes légères et non-sécrétants, sont de plus mauvais pronostics que les myélomes à IgG. 6. Formes cliniques 6.1. Myélome à chaîne légère : 15% VS normale Pas d'hyperprotidémie : simple diminution des 3 classes d'ig normales Electrophorèse parfois normale si moins de 2 ou 3 grammes de chaines légères libres sériques Chaînes légères libres Kappa ou lambda(cll) en immunofixation sérique ou urinaire Insuffisance rénale fréquente Mauvais pronostic Plasmocytome solitaire Il s'agit d'une lésion plasmocytaire unique de localisation osseuse (vertébral, cranofacial, ) ou extra-osseuse (ganglion, partie molle, sein, digestif, ). Il peut exister un petit composant monoclonal sanguin. Le diagnostic est histologique sur la tumeur mais le myélogramme est normal. Le diagnostic différentiel est celui de plasmocytomes multiples peu ou non sécrétants qui doivent recevoir de la chimiothérapie. Le bilan d extension doit donc comporter scanner IRM idéalement Tomographie à Emission de Positron (TEP) pour s assurer du caractère unique. Le traitement local, chirurgie+ radiothérapie peut éradiquer la maladie de façon définitive dans 30% des cas. Les autres évoluent plus ou moins vite vers le myélome Leucémie à plasmocytes Il s'agit d'un tableau clinique grave avec passage sanguin de plasmocytes tumoraux (> 20%) mimant un tableau de leucémie aiguë avec anémie et thombopénie. Le pronostic est très sévère et justifie le recours aux thérapeutiques les plus agressives notamment chez le sujet jeune Myélome bi clonal Rare, souvent associe un clone minoritaire ( par exemple 15 g d IgG monoclonale) et un clone majoritaire (par exemple chaines légères sériques 5 g peu détectable à l électrophorèse) Myélome IgD Rare et grave La chaîne légère est lambda le plus souvent Insuffisance rénale et amylose fréquentes. Rare Myélome non sécrétant 9

10 La plupart du temps associé à une anomalie du ratio des chaines légères libres sériques Ig monoclonale dans le cytoplasme des plasmocytes médullaires Pas d'anomalie protidique périphérique en dehors de la diminution des 3 classes d'ig normales Diagnostic sur l'étude la moelle osseuse pour retrouver l'infiltration plasmocytaire et dans les cas difficiles, recherche de l'immunoglobuline monoclonale dans le cytoplasme des plasmocytes par phénotypage, associée éventuellement à un phénotypage plasmocytaire POEMS syndrome Il associe dans sa forme complète : Polyneuropathie (P) Organomégalie (O) Endocrinopathie (E) Proliférations plasmocytaires (Myélome ou plasmocytome solitaire) (M) Anomalies cutanées (S pour Skin) L'atteinte osseuse est condensante et la chaîne légère est lambda le plus souvent. 7. Diagnostic différentiel 7.1. Lésions osseuses Tumeurs osseuses primitives ou lésions métastatiques secondaires d'un autre cancer. Les anomalies protidiques et l'étude de la moelle osseuse permettent de trancher Ostéoporose devant une déminéralisation diffuse Dysglobulinémies monoclonales Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) Fréquence 10 fois plus importante que le myélome, avec incidence augmentée avec l'âge(5 à 10 % de la population après 70 ans) Fréquence plus grande chez les patients immunodéprimés (transplantation d'organe) ou atteints de maladies auto-immunes Critères de diagnostic :. Faible taux d'ig (< 20 g/l) et stable dans le temps. Pas de signes cliniques. Pas d'insuffisance rénale. Pas d'insuffisance médullaire. Plasmocytose médullaire modérée < 10%(mais le myélogramme n est pas indispensable si le patient n a pas de facteurs péjoratifs). Taux des Ig polyclonales normal le plus souvent. Absence de protéinurie de Bence-Jones le plus souvent. ß2μ globuline sérique normale. L évolution est possible vers un myélome ou plus rarement un lymphome. Le risque dépend des facteurs pronostics péjoratifs : composant monoclonal non Ig G composant monoclonal > 15g 10

11 ratio des chaines légères libres(cll) sérique anormal. Selon l existence de 0 à 3 facteurs, le risque de développer un myélome ou en lymphome dans les 20 ans est de 5 à 50% Gammapathie monoclonale associée à une lymphoprolifération Lymphome Leucémie lymphoïde chronique Maladie de Waldenström Prolifération lympho-plasmocytaire médullaire Gammapathie monoclonale à IgM Signes plus fréquents que dans le myélome : Hépatosplénomégalie Hyperviscosité Insuffisance médullaire Activité anticorps de l'ig monoclonale (IgM ; neuropathie, cryoglobuline, syndrome hémorragique) Maladie des chaînes lourdes alpha Syndrome lymphoprolifératif Population du pourtour méditerranéen Infiltration plasmocytaire massive de la muqueuse digestive (malabsorption, douleurs abdominales) Immunoglobuline en cause = fragment de la chaîne lourde alpha (fragment Fc) Hypergammaglobulinémies polyclonales 8. Principes Thérapeutiques (pour information) 8.1. Symptomatique Doit prendre en charge les différentes complications de la maladie avec les moyens appropriés. Hypercalcémie : biphosphonates Insuffisance rénale aiguë : dialyse Anémie : transfusions, érythropoiétine compression médullaire : neurochirurgie; radiothérapie douleurs osseuses : antalgiques, radiothérapie, biphosphonates cimentoplastie vertébrale Hyperviscosité : plasmaphérèse 8.2. Traitement de la maladie Médicaments de référence = déxaméthasone / melphalan. 11

12 Le traitement s'est modifié profondément au cours des 5 dernières années avec la prescription d antiprotéson, immunomodulateurs (ImIds ) et de greffe autologue de cellules sanguines après hautes doses de melphalan. Classiquement les myélomes de stade I n étaient pas traités. Actuellement, la mise en route d un traitement de chimiothérapie se décide sur la présence de l association de 3 facteurs (National compréhensive cancer Network-2006). 1/ Plasmocytes medullaires > 10% ou tumeur plasmocytaire Et 2/Composant monoclonal detectable sang et/ou urines(y compris CLL) Et 3/Un des critères «CRAB» Calcium > 2,8 Insufisance Rénale : creat > 177 (ou Clearance < 40ml/mn) Anémie : Hémoglobine < 10g(ou < 2g de la valeur normale pour l âge et le sexe) Bone Disease = lésions osseuses. sujet > ans : Melphalan dose standard - Dexamethazone combiné à Bortezomib ou Thalidomide 12 à 18 mois sujet < ans : chimiothérapie intensive : Bortezomib Dexaméthazone( combiné éventuellement à Thalidomide ou Lenalidomide) 2 à 3 mois puis autogreffe conditionnée par melphalan haute dose puis entretien si le patient n est pas en rémission complète. 12