GMSI et Myélome PHYSIOLOGIE. DIU Onco-gériatrie. Les anticorps

Transcription

1 GMSI et Myélome DIU Onco-gériatrie Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière DIU hématologie et cancérologie du sujet âgé mai 2010 PHYSIOLOGIE Les anticorps 1

2 Le plasmocyte Les anticorps 2

3 Structure variable constant Isotypes 3

4 Ig complète IgG, IgA, IgM, IgD, IgE Ig incomplète chaînes légères kappa ou lambda chaînes lourdes γ, α ou µ (δ, ε) GAMMAPATHIE MONOCLONALE DE SIGNIFICATION INDETERMINEE (GMSI) 4

5 I Electrophorèse des protides Principe de l électrophorèse 5

6 Principe de l électrophorèse Principe de l électrophorèse 6

7 Principe de l électrophorèse l électrophorèse capillaire 7

8 Orientation: électrophorèse des protides 8

9 II Immuno-fixation Orientation: Immuno-fixation 9

10 Cas particuliers Pic migrant en β Hypogammaglobulinémie Cas particulier : hypogammaglobulinémie mie T G A M κ λ 10

11 Une technique récente: r dosage des chaînes libres circulantes Identification ou dosage des chaînes légèresl anti-chaînes légères libres et liées et anti-chaînes légères libres (CLL) libres libres et liées 11

12 Sensibilité des différentes techniques pour la détection d des CLL Electrophorèse Immunofixation ou Immunoélectrophorèse Dosage de CLL Sérum (mg/l) Urine (mg/l) 10 (si concentration) (si concentration) 0,5 (si urines limpides) Urines des 24h 12

13 Glomérule Corticale Médullaire externe Filtration des CLL D après Bradwell A.R. The Binding Site Ltd Tube proximal Réabsorption g/jour Tube distal Dépôts de Chaînes légères Urine : < 5 mg/jour m.osseuse 500 mg/j sérum 5-30 mg/l rein : réabsorption g/j urine # 0 Protéinurie des 24h Glomérule Filtration glomérulaire Réabsorption g/jour Tube distal Corticale Médullaire externe Tube proximal Dépôts de chaînes légères D après Bradwell A.R. The Binding Site Ltd Urine : < 5 mg/jour 13

14 CAT devant un pic monoclonal 14

15 I Ce qui n est n pas un pic monoclonal Hypergammapathie polyclonale 15

16 Autres protéines Hémoglobine 16

17 Fibrinogène ne II Orientation rapide 17

18 Critères res en défaveur d d une d GMSI Electrophorèse Hypogammaglobulinémie associée Augmentation des pics Taux élevés médianes = IgG 15g/l IgA 10g/l IgM 7 g/l Gregersen Br J Haematol 2001 Critères res en défaveur d d une d GMSI autres Ca ++ Lésions osseuses Adénopéthies Neuropathie Signes d amylose 18

19 CAT selon le pic IgM NFS, imagerie (TDM) Si doute = BOM ou myélogramme + phénotypage Reste NFS, Ca ++, protéinurie des 24h, RX Si doute = myélogramme GMSI Prévalence 50% des pics monoclonaux 0,5% de la population 1% entre 60 et 70 ans 3% après 70 ans 5% après 80 ans = Saleun J Clin Pathol

20 GMSI présentation IgG 66% IgM 19% IgA 10% Biclonal 3%.κ ou λ : 2% (60% de κ) Gregersen Br J Haematol 2001 GMSI risque évolutif Pic IgM : risque = 1,5% par an Autres : risque = 1% par an 20

21 GMSI risque évolutif Critères : IgA ou IgM pic > 15g/l κ/λ anormal Scores 0 = 5% à 20 ans 1 = 21% 2 = 37% 3 = 58% Rajkumar Blood 2005 GMSI suivi Tous les 6 mois à 1 an IgM = NFS, LDH, EPS Autres = NFS, Ca ++, protéinurie des 24h, EPS 21

22 Myélome multiple LAM LMC LAL Cellule souche myélo loïde Cellule souche Celllule souche lymphoïde BFU-E BFU-meg CFU-GM CFU-E CFU-B CFU-E Lymphoblaste Monoblaste Myéloblaste Myéloblaste Myéloblaste Proméga ga- Proérythro rythro- caryoblaste blaste Promonocyte Promyélo lo- Promyélo lo- Promyélo lo- blaste blaste blaste CFU-T CFU-B LLC Mégacaryocyte Monocyte Myélocyte Myélocyte Myélocyte Plaquettes Erythroblaste Réticulocyte Cellule T Cellule B Myélome Macrophage Eosinophile Neutrophile Basophile MYELOPOÏESE Erythrocyte Plasmocyte LYMPHOPOÏESE 22

23 Epidémiologie Tout âge confondu Prévalence Etats Unis : ( ) 1 Incidence France : 4516 ( ) 2 1 SEER Cancer Statistics Review INVS données

24 Nouveaux cas de cancer en France, en 2000 Incidence des hémopathies (1) LNH Hodgkin Myélome 0% 2% LLC/LL 4% LPL 10% 9% 4% 36% Tricho LAL/LL 1% 0% 15% 7% Lymphoïde: autres LAM 12% LMC (1) Morton et al. Blood 2006; 107: Leucémies autres Divers 24

25 Ethnie Tous Incidence selon l ethniel (/10 5 ) 7,1 4,5 Caucasiens Noirs Asiatiques Hispaniques 6,7 14,3 4 6,3 4,1 10 2,8 4,6 EVOLUTION DANS LE TEMPS 25

26 incidence des hémopathies malignes au Danemark / /a n Myélome Hodgkin LNH Leucémies Hommes Evolution * 1.2* 0.9* * * p<0.05 SEER Cancer Statistics Review

27 Une maladie du sujet âgé? Âge médian au diagnostic: 70 ans 69 ans 71 ans 27

28 Age au diagnostic [00;04] [10;14] [20;24] [30;34] [40;44] [50;54] [60;64] [70;74] [80;84] Myélome H Cancers H [00;04] [15;19] [30;34] [45;49] [60;64] [75;79] Myélome F Cancers F Myélome Evolution de l incidence et de la mortalité par cancer en France de 1980 à 2005, Rapport de l INVS, 30/01/2008 Orientation Biologie 28

29 Orientation: rouleaux Anémie Insuffisance rénale (iatrogène ) Protéinurie Ca ++ 29

30 Clinique Clinique 30

31 Compression médullaire Imagerie: Lésions osseuses 31

32 Lésions osseuses Lésions osseuses 32

33 Lésions osseuses Lésions osseuses 33

34 Lésions osseuses Lésions osseuses 34

35 Orientation: tumeurs plasmocytaires 35

36 36

37 37

38 TEP-scanner (tomographie par émission de positron) Principes de la TEP Radioactivité α Radioactivité β Radioactivité γ 38

39 Réactif Fluorine-18 Demi-vie = 110 mn Machine D i 39

40 TEP-scanner 40

41 Apport du TEP scanner Diagnostic 41

42 Diagnostic: myélogramme Critères res pronostiques Quand traiter? 42

43 Classification (Salmon & Durie) rotéinurie de Bence Jones mmunoglobuline s alcium moglobine Classification (Salmon & Durie) Critère stade I Critère stade II Critère stade III Chaîne légère urinaire <4g/24h 4 à 12g/24h >12g/24h Taux du pic IgG < 50g/l IgA < 30g/l IgG 50 à 70 g/l IgA 30 à 50 g/l IgG > 70 g/l IgA > 50g/l Os Pas de lésion Pas de lésion Plus d une lésion Calcémie < 3mM < 3mM > 3 mm Hémoglobine > 10 g/dl 8.5 à 10 g/dl < 8.5 g/dl 43

44 Propositions de l IMWG Lyses / tassements Ca ++ 2,75 mm Hb 10 g/dl Créatininémie 173 µm Amylose Infections récurrentes Br J Haematol 2003; 121 : Autres Critères res pronostiques 44

45 β2 microglobuline Albumine International Staging System (ISS) Stade Paramètres β2 < 3,5 mg/l Albumine > 35g/l β2 < 5,5 mg/l ou Albumine < 35g/l β2 > 5,5 mg/l Survie médiane 62 mois 44 mois 29 mois Greipp et al. J Clin Oncol

46 Caryotype FISH Caryotype X Y 46

47 Sonde CEP12v,13q14r,13q34b P53 (17p13) Traitements Indications: Stades II et III 47

48 Traitement : les classiques Types de traitement: chimiothérapie orale chimiothérapie IV Chimiothérapie orale «Alexanian» Melphalan + Prednisone dexaméthasone 48

49 Etudes initiées entre 1982 et 1992 Brian GM DURIE et al. Survie globale Survie sans évènement 33 mois 18 mois 49

50 Traitement les petits nouveaux Thalidomide Per os Synergie avec la dexaméthasone II = Somnolence Constipation Neuropathie Thromboses 50

51 Velcade Dégradation des protéines 51

52 Rôle du protéasome Dégradation des protéines Ubiquitinées Cyclines, régulateurs du cycle (p53, p21 cip1, p27 kip1 ) Inhibiteurs : I-κB (inhibe NF-κB, facteur de transcription) Velcade VELCADE 52

53 Velcade IV (j1, 4, 8, 11) toutes les 3 semaines Synergie avec la dexaméthasone II = asthénie thrombopénie neuropathie Bortézomib en pratique 1,3 mg/m² RC + 2 cycles ou 8 cycles 1 fois par semaine chez le sujet fragile? (Mateos ASH 2009) 53

54 Dérivé du thalidomide Lénalidomid Revlimid Per os 25mg/j 21j/mois Effets secondaires: pancytopénie thromboses (avec dex) 54

55 Etudes de phase III en seconde ligne New England Journal Medicine 2007 ; 357 : Weber D et al. New England Journal Medicine 2007 ; 357 : Dimopoulos M et al. Revlimid + dexaméthasone faible dose S. Vincent Rajkumar et al Lancet Oncol 2010; 11: Bras RD = Rev 25mg/j 21j/28j + dex 40mg j1-4/9-12/17-20 n = 223 Bras Rd = Rev 25mg/j 21j/28j + dex 40mg /7j 28j n = 222 Survie à 12 mois RD = 87% Rd = 96% p = 0,

56 Recommandations 1 ligne > 65 ans Melphalan + prednisone + thalidomide (MPThal) Melphalan + prednisone + velcade (VMP) /6 semaines 9 à 12 cures 56

57 Rechute Évolution lente : surveillance Revlimid / thalidomide / velcade En cas d insuffisance d rénale r sévères Eviter le thalidomide Revlimid : 5m/j 21j/28j Velcade : doses inchangées 57

58 Tendances actuelles Thalidomide/Revlimid/Velcade en première ligne Quelle association? Quelles doses Entretien? Traitement symptomatique 58

59 Cimentoplastie Diphosphonates 59

60 La diapo qui tue Pour 1 cycle de traitement 2m² Alkéran : 7,88 Cortancyl : 3,92 Thalidomide: 100mg/j 28 Revlimid: 25mg/j 21j 199,61 5 mg/j 21j 164,08 Velcade:2x/semaine 3269,13 Survie Survie à 5 ans ( ) 1: 38,2% ( 39,3% 36,9%).. 1 SEER Cancer Statistics Review 2007: 60

61 n = Survie observée Pronostic JCO 2010, 22/02 en ligne Survie attendue Sans autogreffe < 50 ans = 6,4 ans 80 ans = 2,5 ans Avec autogreffe < 40 ans = perte de 36,1 ans 80 ans = perte de 4,6 ans Conclusion SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) 61