Les traitements anti-inflammatoires : les AINS

Transcription

1 Les traitements anti-inflammatoires : les AINS (Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens) Norbert Gualde Immunologie UMR CNRS 5164 Université Victor Segalen Bordeaux 2

2 Les AINS possèdent en général les propriété suivantes : Anti-inflammatoires Analgésiques Antipyrétiques Pour comprendre leur(s) mécanisme(s) d action :voir l inflammation (les eicosanoïdes). Les AINS bloquent les voies cyclooxygénasiques, ou lipoxygénasiques ou les deux

3 Les AINS comprennent six groupes chimiques apparentés : Les acides acétiques Les acides carboxyliques Les acides propioniques Les acides énoliques Les acides fénamiques Les composés non acidiques

4 Les acides acétiques : Diclofenac sodé (Voltarène) Etodolac (Lodine) Indométhacine (Indocid) Sulindac (Arthrocine)

5 Les acides carboxyliques Acétylés Aspirine (ASA) Diflunisal (Dolobis) Non acétylés Salsalate (Disalcid) Salicylate de sodium

6 Les acides propioniques : Fenoprofen (Nalgesic) Flurbiprofen (Antadys, Cebutid) Ibuprofen (Brufen) Ketoprofen (Kétoprofène) Ketorolac (Acular) Naproxen (Naprosyne)

7 Agents énoliques : Phénylbutazone (Butazolidine) Piroxicam (Feldène) Acides fénamiques : Acide méclofénamique (Meclomen) Acide méfénamique (Ponstyl) Composés non acidiques : Nabumétone (Nabucox)

8 Autres AINS : Inhibiteurs de la COX-2 Celecoxib (Celebrex) Rofecoxib (Viox) Meloxicam (Mobic)

9 Revoyons plus particulièrement les inhibiteurs des cyclooxygénases (COX)

10 Les cyclooxygénases (COX) COX-1 (découverte à la fin des années 80). Expression constitutive étendue (estomac, utérus, glandes séminales, macrophages, etc). Mais on avait constaté que la synthèse de PGs ne coincidait pas toujours avec l expression de la COX-1. D où la découverte de la COX-2 (début des années 90). Surexprimée en réponse à inflammatoires divers stress cellulaires et stimuli (LPS, IL-1, TNFα, bradykinine, etc.) et inhibée par les glucocorticoïdes. Le promoteur contient plusieurs sites consensus pour des facteurs de transcription (NF-kB mais aussi CEBP, NF-IL-6, AP-1, ). COX-2 : exprimée dans les cellules inflammatoires et autres cellules aux sites inflammatoires.

11 COX-1 Chromosome 9 Exprimée constitutivement dans la plupart des tissus Rôle physiologique: - activité des plaquettes - protection du tractus gastrointestinal - fonctions rénales COX-2 Chromosome 1 Inductible : - cytokines (IL-1, TNF) - endotoxines - particules opsonisées Rôle physiologique: - fonctions rénales - reproduction - système nerveux central Rôle pathophysiologique: - cancer - inflammation - douleur

12 Les inhibiteurs des cyclooxygénases (COX) (1) Les inhibiteurs de COX-1 /2 : À part l aspirine qui est un inhibiteur irréversible, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (Naproxen, Ibuprofen et Piroxican) sont des inhibiteurs compétitifs et réversibles. Ils sont utilisés pour leurs effets anti-inflammatoires analgésiques et antipyrétiques et n ont aucune selectivité pour l une ou l autre des 2 COX. Effets secondaires : Douleurs gastro-intestinale Ulcères (saignements) Insuffisance rénale Hypertension

13 Les inhibiteurs des cyclooxygénases (COX) (2) Développement d inhibiteurs spécifiques En se basant sur la structure du site catalytique (site de liaison du substrat), de nouveaux inhibiteurs spécifiques de COX-2 ont été développés. Celebrex et Vioxx sont de 100 à 1000 fois plus spécifiques pour COX-2 que COX-1. Ils ont un peu moins d effets secondaires (moins de douleurs d estomac mais toujours autant de perforation du système digestif). L acide aminé à la position 523 est crucial pour la sélectivité des NSAIDs pour COX-1 ou COX-2 (isoleucine pour COX-1 et valine pour COX-2).

14 Les inhibiteurs des cyclooxygénases (COX) (3) COX-1 sélectif Flurbiprofen Ketoprofen COX-1 relativement sélectif Fenoprofen Piroxicam Sulindac non sélectif Aspirin Ibuprofen Indomethacin Ketorolac Naprosen Oxaprosin Tenoxicam Tolmetin H 3 C CH 3 CH CH 2 CH H 3 C COOH Ibuprofen PGS and Other Lipid Mediators 1998;56:

15 Les inhibiteurs des cyclooxygénases (COX) (4) COX-2 relativement sélectif Diclofenac Etodolac Meloxicam Nimesulide COOH O O C CH 3 Aspirin + Enz-Ser CH 2 OH PGH 2 Synthase (active) COX-2 très sélectif Celecoxib Rofecoxib L-743, 337 NS-398 SC COOH OH Salicylic acid + O Enz-Ser CH 2 O C CH 3 Acetylated PGH 2 Synthase (inactive) PGS and Other Lipid Mediators 1998;56:341-61

16 Autres effets des AINS : Analsésiques Antigoutte Antipyrétiques Migraines vasculaires (légers effets bénéfiques) Inhibition de l agrégation plaquettaire

17 Contre-indications : Enfants Grossesse Insuffisance rénale ou hépatique Ulcère gastro-duodénal

18 Effets secondaires des AINS : Gastro-intestinaux Dyspepsie Hémorragies Lésions muqueuses Effets bénéfiques du Misoprostol (Cytotec) Rénaux Diminution de la clairance à la créatinine Nécrose tubulaire aiguë Cardiovasculaires Œdème pulmonaire non cardiogénique

19 Stéroïdes (per os ou injectés) Puissants anti-inflammatoires Glycocorticoïdes Cortisone, hydrocortisone, prednisone Traitement de maladies chroniques Inflammation et allergie Médicaments puissants Beaucoup d effets secondaires Utiles pour les situations aiguës et les traitements brefs

20 Stéroïdes en applications locales Bien absorbés Transport sanguin Pas d accumulation sur tissu cicatriciel Peuvent provoquer un épaississement cutané et un retard à la cicatrisation

21 Les biothérapies anti-inflammatoires : les anti-tnfα et la polyarthrite rhumatoïde Les cytokines de l articulation atteinte d arthrite rhumatoïde (voir cours cytokines) Veinule B one O steoblasts O steo clasts Synoviale Capsule IL-8 PGE 2 IL- 6 Synovial space C artilage TN F-α IL-1β N eutroph ils Pannus C hondrocytes Osteoblasts Osteoclasts B one

22 Les cytokines de l articulation atteinte d arthrite rhumatoïde : leurs effets indirects

23 Principes de l inhibition des cytokines Interaction normale Neutralisation des cytokines Cytokine inflammatoire Récepteur de cytokine Anticorps monoclonal Récepteur soluble Signal inflammatoire Pas de signal Blocage des récepteurs Activation des voies anti-inflammatoires Anticorps monoclonal Récepteur antagoniste Pas de signal Cytokine anti-inflammatoire Signal antiinflammatoire (Suppression des cytokines pro-inflammatoires) D après Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001 ; 344 :

24 Les différents types d anticorps monoclonaux momab ximab zumab mumab Anticorps monoclonal 100 % murin Anticorps monoclonal chimérique 30 % murin 70 % humain Anticorps monoclonal humanisé 5 % murin 95 % humain Anticorps monoclonal humain recombinant Structure similaire à une IgG1 humaine Murin Humain

25 Les biothérapies anti-inflammatoires : les anti-tnfα et la polyarthrite rhumatoïde Rémicade (Infliximab) : anticorps monoclonal chimérique Administration en perfusion IV de 2 heures. 3 mg/kg : S0-S2-S6, puis toutes les 8 semaines. Enbrel (Etanercept) : récepteurs solubles Administration SC, 25 mg 2 fois/semaine ou 50 mg 1 fois par semaine. Humira (Adalimumab) : anticorps monoclonal humain Administration SC, 40 mg tous les 15 jours.

26 Anticorps monoclonal chimérique anti-tnf alpha (3,6) Fragments solubles de récepteurs au TNF (4,6) Anticorps monoclonal anti-tnf alpha humain recombinant (1,2,6) REMICADE Infliximab ENBREL Etanercept HUMIRA (adalimumab) Fraction variable d un anticorps monoclonal anti- TNF de souris (dirigé contre TNF alpha) couplée à une fraction constante d une IgG1 humaine (capable de fixer le complément) Protéine de fusion composée : - du domaine de liaison extracellulaire du récepteur TNF R2/p75 au TNF (2 récepteurs de type 2) - associé au fragment Fc d une IgG1 humaine Séquences peptidiques et structure 100 % humaines IgG1 humaine recombinante

27 Indications Adalimumab Humira Infliximab Remicade Etanercept Enbrel Anakinra Kineret Polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate est inadéquate. PR naïves Pour assurer une efficacité maximum, ce produit est administré en association au méthotrexate Ce produit peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée Rhumatisme psoriasique Polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate est inadéquate. PR naïves Pour assurer une efficacité maximum, ce produit est administré en association au méthotrexate Spondylarthrite ankylosante Rhumatisme psoriasique Polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate est inadéquate. PR naïves Pour assurer une efficacité maximum, ce produit est administré en association au méthotrexate Ce produit peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée Rhumatisme psoriasique Traitement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde en association avec le méthotrexate, chez les patients dont la réponse au méthotrexate seul n'est pas satisfaisante Solution injectable en seringue préremplie dosée à 100mg Antagoniste du récepteur de l interleukine-1 humaine 100 mg une fois par jour en injection sous-cutanée. Administration chaque jour, approximativement à la même heure

28 Utilisé exceptionnellement (voir les syndromes auto-inflammatoires) Kineret _anakinra : antagoniste du récepteur de l IL1 Administration en SC, 100 mg par jour Adalimumab Humira Infliximab Remicade Etanercept Enbrel Anakinra Kineret Polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate est inadéquate. PR naïves Pour assurer une efficacité maximum, ce produit est administré en association au méthotrexate Ce produit peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée Rhumatisme psoriasique Polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate est inadéquate. PR naïves Pour assurer une efficacité maximum, ce produit est administré en association au méthotrexate Spondylarthrite ankylosante Rhumatisme psoriasique Polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate est inadéquate. PR naïves Pour assurer une efficacité maximum, ce produit est administré en association au méthotrexate Ce produit peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée Rhumatisme psoriasique Traitement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde en association avec le méthotrexate, chez les patients dont la réponse au méthotrexate seul n'est pas satisfaisante Solution injectable en seringue préremplie dosée à 100mg Antagoniste du récepteur de l interleukine-1 humaine 100 mg une fois par jour en injection sous-cutanée. Administration chaque jour, approximativement à la même heure