Co-infection VHB. Lionel PIROTH CHU Dijon. Journée e SFLS Infirmières. res-infirmiers 22 octobre 2008

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1 Co-infection VIH-VHB VHB Lionel PIROTH CHU Dijon Journée e SFLS Infirmières res-infirmiers 22 octobre 2008

2 CO-INFECTION VIH-VHB Qu est ce que le VHB?

3 LE VIRUS DE L HEPATITE B Virus ADN double brin Cible principale: hépatocytes Retrouvé dans le sang et les liquides biologiques plus «infectant» que le VIH (100 fois +?) Transmission Horizontale = sang, sexe Verticale = mère-enfant

4 STRUCTURE DU VHB environ 41 nm (plus petit virus à ADN connu) 8 génotypes (A-H) définis par une divergence 8% de la séquence génomique)

5 CYCLE CELLULAIRE Virus mature Ag HBe Ag HBs

6 Antigène HBs: TERMINOLOGIE Antigène de surface (enveloppe) du VHB Indique une infection active Antigène HBc Antigène du core du VHB Détecté seulement dans le foie Antigène HBe Si positif, témoigne d une infection VHB active Absent ou plus rare chez les patients ayant des mutations précore et du core

7 TERMINOLOGIE Les VHB et leurs mutants De survenue «naturelle» Virus «sauvages» AgHBe positif Mutants «précore» Abolit la production d Ag HBe Mutants «du promoteur du core» «éteint» la production d AgHBe Induit par les traitements: YMDD N236T, A181V

8 LES MARQUEURS SEROLOGIQUES Ag HBs IgM anti- HBc IgG anti- HBc ADN VHB Ag HBe IgG anti- HBe IgG anti- HBs Hépatite aiguë /- +/- - - HC active (virus sauvage) HC active (virus mutant) Porteur inactif Hépatite guérie Vaccination Exemple :

9 LE VIRUS DE L HEPATITE B Génotype A B et C D E F et H G Distribution Europe du Nord, Afrique, USA Asie, USA Europe du Sud, Moyen Orient, USA Afrique Amérique centrale et du Sud Afrique

10 CO-INFECTION VIH-VHB Quelles conséquences?

11 HISTOIRE NATURELLE DE L INFECTION PAR LE VHB Incubation = 10 semaines en moyenne Contamination Hépatite B aiguë 90% asymptomatique 10% symptomatique (1/1000=fulminante) Ag HBs + > 6 mois Infection chronique VHB 10% 90% Guérison Porteur Ag HBs chronique 3% 7% Hépatite B chronique 3-5%/an +/- active Cirrhose CHC

12 LE TOUT EN MUSIQUE Ag HBs IgM anti- HBc IgG anti- HBc ADN VHB Ag HBe IgG anti- HBe IgG anti- HBs Hépatite aiguë /- +/- - - HC active (virus sauvage) HC active (virus mutant) Porteur inactif Hépatite guérie Vaccination

13 LE TOUT EN MUSIQUE Ag HBs IgM anti- HBc IgG anti- HBc ADN VHB Ag HBe IgG anti- HBe IgG anti- HBs Hépatite aiguë /- +/- - - HC active (virus sauvage) HC active (virus mutant) Porteur inactif Hépatite guérie Vaccination

14 LE TOUT EN MUSIQUE Ag HBs IgM anti- HBc IgG anti- HBc ADN VHB Ag HBe IgG anti- HBe IgG anti- HBs Hépatite aiguë /- +/- - - HC active (virus sauvage) HC active (virus mutant) Porteur inactif Hépatite guérie Vaccination

15 HISTOIRE NATURELLE DE L INFECTION PAR LE VHB IMMUNO-TOLERANCE IMMUNO- ACTIVATION NON REPLICATION

16 Adapté de Lok N Engl J Med 2002, 346: HISTOIRE NATURELLE virologique et biochimique

17 HISTOIRE NATURELLE Influencée par: très variable Le degré de réplication virale La présence de mutations L âge de l hôte Le sexe La réponse immunitaire Les comorbidités (alcool, coinfections virales) Fattovitch Sem Liv Dis 2003; 23: 47-58

18 FACTEURS DE GRAVITE Corrélation réplication virale et cirrhose Iloeje U, Gastroenterology 2006: Corrélation réplication virale et cancer Ne pas oublier la co/sur infection delta

19 CO-INFECTION VIH-VHB Et le VIH dans tout ça?

20 FACTEURS DE GRAVITE VHB si VIH Plus fréquent 50% = patients français infectés par le VIH ayant eu un contact avec le VHB 7% = prévalence de l infection chronique par le VHB (Ag HBs+ ou ADN VHB+). Plus grave Guérissant spontanément moins souvent Plus difficile à traiter

21 HISTOIRE NATURELLE HEPATITE B chez les patients VIH positifs Contamination Hépatite B aiguë 90% asymptomatique + 10% symptomatique (1/1000=fulminante) Infection chronique VHB >20% 10% + 90% Guérison Hépatite B chronique 3-5%/an +/- active +/- fibrosante Cirrhose CHC + - +

22 Hépatite B chronique chez les sujets VIH+: facteurs prédictifs de sévérité Facteurs généraux / liés au VHB Age avancé (Di Martino. Gastroenterol Thio. Lancet. 2002; Puoti Antiviral Ther 2006) ADN VHB et AgHBe+ (Di Martino. Gastroenterol Piroth AIDS 2007) Génotype VHB G (Lacombe AIDS 2006.) Cofacteurs liés au VIH CD4 bas, durée de l infection par le VIH (Di Martino. Gastroenterol Thio. Lancet Lacombe AIDS 2006; Puoti Antiviral Ther 2006) Exposition à l efavirenz ( Lacombe AIDS 2006) Cofacteurs non liés au VIH VHC et/ou alcool>40g/jour (Puoti. J AIDS Bonacini. AIDS Arribas. AIDS Puoti Antiviral Ther 2006) Hépatite delta (Pol. J Viral Hep Buti. J Med Virol Arribas. AIDS ) Hépatotoxicité médicamenteuse: Anti TB (O Brien. AIDS ) Revue Cas témoin rétrospectif. Cas témoin prospectif. Cohorte prospective

23 IMPACT VIH SUR CIRRHOSE VHB 100 % de cirrhoses VIH négatif VIH positif, CD4 > 200/mm 3 VIH positif, CD4 < 200/mm 3 Age > 33 ans, RRx4,6 CD4 < 200/mm3, RRx4,6 Forte AH, RRx1,27 Pas de Trt IFN, RRx2,63 p= Suivi (années) Di Martino V et al. Gastroenterology 2002; 123:

24 MORTALITE DES PATIENTS INFECTES PAR LE VIH Enquête mortalité 2000 : 822 patients infectés par le VIH décédés en 2000 dont le statut pour le VHB et le VHC étaient connus Causes de décès Maladie hépatique Sida Autres VHC et VHB (n = 35) VHC seul (n = 235) VHB seul (n = 64) ni VHB ni VHC (n = 437) % 40 % 80 % 100 % Proportion des décès Salmon D, CROI 2004

25 MORTALITE D ORIGINE HEPATIQUE DES PATIENTS INFECTES PAR LE VIH Étude MORTAVIC 10% 8% 1,5% Décès autres Décès foie Décès SIDA Patients VHC+ ou VHB+VHC+ 6% 4% 2% 0% 8,8% 14,3% ,6%

26 MORTALITE D ORIGINE HEPATIQUE DES PATIENTS INFECTES PAR LE VIH Mortalité hépatique, cohorte 5293 MSM, 1984 /1987 à 2000 Nombre Statut Mortalité Mortalité p VIH Ag HBs hépatique (n) hép /1000 p /année , ,8 0, ,7 <0, ,2 <0, ,1 Thio CL et al. Lancet 2002; 360: Mortalité hépatique VIH/VHB X 8 VIH (RR 8,3, 4,8-14,3, p<0;001) X 19 VHB (RR18,7,3,1-766,1, p<0,001)

27 MORTALITÉ DES HÉPATITES B ET C EN FRANCE : RÔLE DE L INFECTION VIH Analyse de certificats de décès en 2001 en France décès avec VHB,VHC, hépatite, maladie du foie, complication de la cirrhose, infection bactérienne VIH, ou transplantation tirés au sort Estimation du nombre de décès attribués au VHC ou au VHB en Hépatite C Hépatite B Total Cirrhose Cirrhose + CHC VIH 15 % des décès par hépatite virale sont associés à une infection VIH Les malades VIH+ sont plus jeunes au moment du décès (41 ans contre 70 ans en moyenne) La majorité de ces malades n était pas traitée AASLD 2006 D après T. Asselah, Clichy, A268 actualisé

28 CO-INFECTION VIH-VHB Traiter: pour quoi faire?

29 Traiter: pour quoi faire? VIH VHB Infection chronique +/- asymptomatique évoluant vers une maladie Prévenir les complications de la maladie Prévenir la survenue de la maladie!mais parfois voies rapides!

30 Corrélation réponse virologiquehistologique entécavir lamivudine 3TC Pourcentage de patients Traitement efficace AgHBe + AgHBe - naïfs naïfs p = 0, p = 0,65 Traitement inefficace AgHBe + 3TC-R p < 0, Amélioration de la fibrose Pas de modification Dégradation de la fibrose Chang et al et Lai et al NEJM 2006; Sherman et al 2006

31 Corrélation réponse virologiqueclinique Réduction charge virale (ADN VHB) et efficacité clinique Copies/mL corrélation clinique < moins d inflammation hépatique < Réponse durable (perte AgHBe) <1 000 Moindre risque de résistance <seuil Clairance du VHB possible 1 Gauthier J et al. J Infect Dis. 1999;180: ; Yuen MF et al. Hepatology. 2001;34: ; Chu CJ et al. Hepatology. 2002;36:

32 Corrélation réponse immunoclinique No HBe seroconversion on IFN p= EASL 2006 S.M. Lin, abstract 48

33 Objectifs du traitement anti-vhb chez les patients infectés par le VIH Objectif principal Diminuer la mortalité hépatique par la prévention de la survenue de cirrhose décompensd compensée e et de CHC - ambition + Critères res intermédiaires (virologiques, immunologiques, biochimiques, histologiques) ADN VHB détectable d sans résistance génotypique, g phénotypique ou croisée Suppression de la réplication r VHB Séroconversion anti-hbe (préalable à la s sauf pour les mutants pré-core) la séroconversion anti-hbs Normalisation AST/ALT et/ou diminution de l activitl activité nécrotico-inflammatoireinflammatoire Amélioration de la fibrose ou ralentissement de sa progression Séroconversion HBs

34 CO-INFECTION VIH-VHB Traiter: avec quoi?

35 Traitements anti-vhb Traitements antiviraux Traitements immunomodulateurs Lamivudine (Zeffix, Epivir ) Emtricitabine (Emtriva ) Tenofovir (Viread ) Adefovir (Hepsera ) Entecavir (Baraclude ) Telbivudine (Sebivo ) Clevudine Valtorcitabine Elvucitabine Famciclovir Pradefovir LB80380 Interféron-α PEG-interféron-α Vaccinothérapie Transfert passif d'immunité Immunostimulation Thymosine GM-CSF Interleukine-12

36 VIH-VHB = traitement globalisé Traitement anti-vhb HAART Chute ADN VHB Suppression de la réplication VIH Normalisation Enzymes hépatiques (Séroconversion HBe) Amélioration histologique Meilleur devenir clinique Amélioration immunologique

37 VIH-VHB = traitement globalisé Traitement anti-vhb Double activité HAART Chute ADN VHB Suppression de la réplication VIH Normalisation Enzymes hépatiques (Séroconversion HBe) Amélioration histologique Meilleur devenir clinique Amélioration immunologique

38 VIH-VHB = traitement globalisé Traitement anti-vhb Double activité HAART Chute ADN VHB Normalisation Enzymes hépatiques (Séroconversion HBe) Mauvaise observance Effets indésirables Amélioration histologique Meilleur devenir clinique Suppression de la réplication VIH Amélioration immunologique

39 VIH-VHB = traitement globalisé Traitement anti-vhb Chute ADN VHB Normalisation Enzymes hépatiques (Séroconversion HBe) Double activité Resistance Mauvaise observance Effets indésirables Amélioration histologique Meilleur devenir clinique HAART Suppression de la réplication VIH Amélioration immunologique

40 VIH-VHB = résistances? Mutations virologiques associées à des échappements thérapeutiques V84M/S85A L180M A181V/T T184G/S S202I M204/I N236T V214A/Q215S M250V LAM ADV ETV LdT FTC Locarnini, et al. (2004) Antiviral Therapy. 9:679.

41 Puissance, barrière génétique Puissance FTC LAM Clevudine Telbivudine ADF ETV chez 3TC-R ETV chez naifs IFN TDF Double activité VIH VHB Barrière génétique Possibilité d utilisation séquentielle D après M. Puoti

42 CO-INFECTION VIH-VHB Traiter: comment faire?

43 Puissance, barrière génétique Pourcentage de patients avec: normalisation ALT ADN VHB indétectable et stratégie: taper vite et fort Exemple: Telbivudine: corrélation résultats à S24 et à 2 ans AgHBe positif AgHBe négatif sous SD SD à 3 log 3 à 4 log 12 > 4 log sous SD SD à 3 log ADN VHB sérique à S24 3 à 4 log 10 > 4 log Di Bisceglie et al., AASLD 2006

44 Puissance, barrière génétique et stratégie: taper vite et fort Exemple: Telbivudine: résistance virale à 2 ans selon l efficacité virologique à S24 Résistance (%) Ag HBe positif Telbivudine Lamivudine 45 Ag HBe négatif n = ADN VHB sérique à S < LD LD to 4 > 4 < LD LD to 4 > Di Bisceglie et al., AASLD 2006

45 Puissance, barrière génétique et stratégie: mieux cibler? Besoin ou non d un traitement antirétroviral? HAART = une épée à double tranchant Double activité anti-vih et VHB Suppression réplication VHB Prévention de nouvelles infections Amélioration histologique Prévention de la progression de la maladie hépatique Mais réactivations parfois sévères Rebond virologique Arrêt du traitement anti-vhb Séroconversions anti HBs et/ou anti HBe avec ou sans flambée hépatitique Flambées hépatitiques sans séroconversion

46 Recommandations rapport experts 2008 Patients sans indication de traitement anti-vih Pas de traitement anti-vih ADN VHB ADN VHB < 2000 UI/ml ADN VHB > 2000 UI/ml* ALAT ALAT normales ALAT élevées Pas de traitement Surveillance ALAT tous les 6 à 12 mois Surveillance ALAT tous les 3 mois Evaluation histologique Traitement si lésions ** Peg-IFN (si facteurs favorables de réponse)*** Adéfovir + Telbivudine ( si ADN VHB + S24) Adéfovir + Telbivudine d emblée****

47 Recommandations rapport experts 2008 Patients ayant une double indication VIH VHB Patient déjà sous traitement anti-vih Patient initiant un traitement anti-vih ADN VHB > 2000 UI/ml ADN VHB < 2000 UI/ml Cirrhose Pas de Résistance à la lamivudine Résistance à la lamivudine Multithérapie incluant ténofovir + lamivudine / emtricitabine Substituer un INTI par ténofovir* ou ajouter ténofovir Multithérapie Au choix** Multithérapie incluant ténofovir + lamivudine / emtricitabine Multithérapie incluant ténofovir + lamivudine / emtricitabine

48 CO-INFECTION VIH-VHB Et la prévention?

49 VACCINATION ANTI-VHB et VIH Prévention des infections à VHB par vaccination efficacité > 90% chez l immunocompétent vaccination VHB indiquée chez patients infectés VIH car: - fréquence VHB au cours infection VIH - risque acquisition VHB chez patient VIH = 0.66/100 patient-années - histoire naturelle VHB modifiée par le VIH toute personne infectée par le VIH, sans aucun marqueur du VHB doit être vaccinée contre le VHB

50 VACCINATION ANTI-VHB et VIH Efficacité diminuée adultes: protection dans 24-58% des cas (61-94% en l absence VIH) non réponse corrélée à des CD4 bas ou progression plus rapide de l infection VIH Donc Choisir le «timing» de vaccination (mais plus on attend = plus le risque existe) nécessité de définir d autres stratégies vaccinales de 2ème ligne = schémas vaccinaux renforcés (essais ANRS en cours)

51 VACCINATION ANTI-VHB (et VIH) Et le risque? Risque suspecté en France = association avec survenue de SEP Notifications spontanées en études entre 1997 et 2004 Méthodologies différentes Majorité en France

52 VACCINATION ANTI-VHB (et VIH) Touze 1997 Auteurs Etude N Résultats Cas-témoins 121 cas 121 témoins OR 1.7 ( ) à < 2 mois Fourrier 1998 Observés/attendus BNPV 111 observés/ 102 attendus NS Costagliola 1998 Capture/recapture BNPV, labo, revahb Sous notification Zipp 1998 Cohorte sujets RR 1.0 ( ) à 1 an Touze 1998 Abenhaïm 1998 Ascherio 2000 Cas-témoins Cas-témoins Cas-témoins 402 cas 722 témoins 520 cas 2505 témoins 192 cas 645 témoins Confavreux 2000 Cas cross over 643 patients Sadovnick 2000 Cohorte enfants De Stefano 2003 Hernan et al Cas-témoins Cas-témoins 440 cas 950 témoins 163 cas 1604 témoins OR 1.8 ( ) à 2 mois OR 0.9 ( ) à 1 an OR 1.4 ( ) à 2 mois OR 1.6 ( ) à 1 an OR 0.9 ( ) RR 0.71 ( ) vaccins RR 0.67 ( ) V HB 9 cas avant vaccin 5 cas après vaccin OR 0.9 ( ) jusqu à 5 ans OR 1.8 ( ) à 1 an OR 3.1 ( ) à 3 ans

53 CO-INFECTION VIH-VHB Où en est on?

54 VIH et VHB en chiffres 50% = patients français infectés par le VIH ayant eu un contact avec le VHB 6,3% = patients VIH+ avec statut sérologique VHB inconnu 7% = prévalence de l infection chronique par le VHB (Ag HBs+ ou ADN VHB+). = patients coinfectés VIH-VHB 33% et 24% = pas de PCR ADN VHB et/ou de détermination du statut sérologique HBe en début ou au cours du suivi 2/3 = virus sauvage Ag HBe+ 1/3 = virus mutant préc génotypage VHB exceptionnellement réalisé 70% = génotype A 6% = prévalence hépatite delta 20% = patients avec statut delta inconnu 15% = prévalence sérologie VHC positive 16-35% = proportion de patients ayant eu une évaluation histologique hépatique intérêt épidémiologique, pronostique, thérapeutique 71-87% = proportion de patients sous traitement actif contre le VHB Larsen C, BEH Lacombe K, AIDS Piroth L, AIDS 2007

55 VIH et VHB en chiffres Traitement antivhb chez les patients co-infectés par le VIH 261 patients co-infectés VIH-VHB 82% traités (vs 32% pour les patients mono-infectés VHB) Lamivudine 76%, tenofovir 64% adefovir 10%, interferon 1.4% Efficacité Piroth, AIDS 2007 Contrôle virologique mais rebonds consécutifs à l arrêt des traitements ayant une double activité anti-vih et anti-vhb Séro-conversions anti-hbe et anti-hbs observées chez une minorité de patients co-infectés Benhamou, CID, 2004 Prévention 22% de patients vaccinés dans la cohorte Aquitaine Winnock, 2006

56 Comment mieux faire? Prise en charge multidisciplinaire rôle d un(e) infirmièr(e) spécialisé(e) Établissement des protocoles de soins Éducation thérapeutique = contribuer à l acquisition de Compétences cognitives Compétences pratiques Compétences préventives Accompagnement du patient soins (injections) observance référent / recours / relais lien (fragilité sociale-psychique) (réévaluations) (prises de décision retraitement) Consultation infirmière intégrée

57 CONCLUSIONS Complexité de l infection par le VHB Caractéristiques propres du virus (cccdna, mutants, ) Importance du rôle de la réponse immunitaire de l hôte Caractère inconstant et variable de l évolution Difficulté majorée par l infection par le VIH Facteur de gravité Solutions thérapeutiques parfois duales Répercussions croisées

58 CONCLUSIONS Intrication étroite des prises en charge Devant être par action et non par omission Possibilités thérapeutiques croissantes++ Stratégies à mieux définir car infection souvent à vie ou à long terme Rôle de l infirmier(e) Correspondant à l investissement fait pour le VIH Education thérapeutique Observance