Les anticorps anti-pd-1 et anti-pd-l1 dans le mélanome et le cancer bronchique

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1 Les anticorps anti-pd-1 et anti-pd-l1 dans le mélanome et le cancer bronchique Anti-PD-1 and anti-pd-l1 antibodies in melanoma and bronchial cancer Fabrice Barlesi 1 Caroline Robert 2 1 Oncologie multidisciplinaire et innovations thérapeutiques Hôpital Nord Pavillon Mistral, 6e étage A Chemin des Bourrely Marseille cedex 2 France <fabrice.barlesi@ap-hm.fr> 2 Institut Gustave Roussy Chef du Département de Médecine oncologique / Dermatologie 114, rue Edouard Vaillant 9485 Villejuif France <caroline.robert@igr.fr> RÉSUMÉ Les anticorps anti-pd-1 et anti-pd-l1 ont été très rapidement testés et développés jusqu à leur utilisation en routine chez les patients atteints de mélanome métastatique et dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Leur mécanisme d action repose sur l inhibition de l interaction entre PD-1 et PD-L1, inhibition qui restaure une réponse lymphocytaire anti-cancéreuse. Cet article décrit le développement clinique de ces anticorps dans les deux localisations cancéreuses où ils sont maintenant prescrits. * Mots clés : mélanome ; cancer du poumon ; inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ; nivolumab ; pembrolizumab ; atézolizumab ; ipilimumab. ABSTRACT Anti-PD-1 and anti-pd-l1 antibodies were very rapidly tested and developed before being routinely used in patients with metastatic melanoma or nonsmall cell bronchial cancers. Their mechanism of action is based on the inhibition of interaction between PD-1 and PD-L1. This inhibition restores an anti-cancer lymphocytic response. This article describes the clinical development of these antibodies which are presently prescribed to treat two sites affected by cancer. Remerciements et autres mentions : Liens d intérêts : Astra-Zeneca, Bristol- Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Clovis Oncology, Eli Lilly Oncology, F. Hoffmann La Roche Ltd, Novartis, Merck, MSD, Pierre Fabre et Pfizer. * Key words: melanoma; lung cancer; immune check points inhibitors; nivolumab; pembrolizumab; atezolizumab; ipilimumab. Abréviations CTLA-4 : cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 ; PD-1 : programmed-cell death-1 ; BRAF : V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 ; MEK : MAPK/ERK kinase. Tirés à part : F. Barlesi A près le succès du premier inhibiteur d un point de contrôle immunitaire l ipilimumab, bloquant le récepteur CTLA-4 chez les patients atteints de mélanome métastatique, c est sur cette population de patients, mais aussi dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC), que les anticorps anti-pd-1 furent testés et développés à une vitesse remarquable. Le mécanisme d action de ces anticorps repose sur le blocage de l interaction de PD-1 avec un de ses ligands, PD- L1. PD-L1 est exprimé à la surface des cellules tumorales sous l effet de l interféron, ou parfois de façon intrinsèque, ainsi que sur quelques cellules immunocompétentes, alors que PD-1 est essentiellement exprimé par les lymphocytes activés. L interaction entre ces deux molécules conduit à une régulation négative du lymphocyte, qui cesse de Pour citer cet article : Barlesi F, Robert C. Les anticorps anti-pd-1 et anti-pd-l1 dans le mélanome et le cancer bronchique. Innov Ther Oncol 217 ; 3 : doi : /ito Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 3 n8 3-4, mai-août doi: /ito

2 F. Barlesi, C. Robert proliférer et de sécréter des cytokines. Ainsi, l interaction entre PD-1 et PD-L1 est-elle considérée comme un mécanisme d échappement tumoral vis-à-vis du système immunitaire. En bloquant cette interaction par les anticorps anti-pd-1 ou anti-pd-l1, on cherche à réactiver les lymphocytes présents sur le site tumoral et à induire une réponse immunitaire contre le cancer. Le risque évidemment, quand on stimule ainsi le système immunitaire de façon aspécifique, est d induire des réactions immunologiques de type auto-immun, et nous verrons que la plupart des effets secondaires associés à l utilisation de ces médicaments évoquent effectivement un mécanisme immunologique et ressemblent parfois à des maladies auto-immunes déjà connues. Les deux premiers anticorps ciblant PD-1 ont été développés extrêmement rapidement chez les patients atteints de mélanome métastatique : le pembrolizumab, anticorps monoclonal humanisé, développé par MSD sur la base des résultats spectaculaires d une phase I de grande envergure, et le nivolumab, anticorps humain, par BMS [1, 2]. Rapidement après le succès obtenu chez les patients atteints de mélanome métastatique, ces médicaments ont également été testés dans d autres indications thérapeutiques et plusieurs autorisations de mise sur le marché (AMM) ont été obtenues, notamment chez les patients atteints de CBNPC métastatiques, d autres sont en cours d obtention et nous n avons pas fini de voir les succès de cette stratégie thérapeutique. Actuellement, les meilleurs taux de réponse sont obtenus en combinant le blocage de CTLA-4 avec celui de PD-1 pour les patients atteints de mélanome, cependant cette combinaison est aussi développée dans d autres cancers, notamment les CBNPC. Ces combinaisons sont plus efficaces mais également plus toxiques et les objectifs sont aujourd hui d optimiser le rapport bénéfice/risque de ces traitements ainsi que de les combiner à d autres stratégies thérapeutiques comme des thérapies ciblées, des chimiothérapies cytotoxiques, la radiothérapie ou d autres méthodes comme, par exemple, des injections intratumorales de virus oncolytiques ou d autres immunothérapies. Médicaments disponibles Plusieurs molécules à activité anti-pd-1 ou anti-pd-l1 sont actuellement en développement et certaines bénéficient déjà d un enregistrement dans certains types de tumeurs solides (tableau 1). Développement des anticorps anti-pd-1 dans le mélanome Avant l arrivée des anticorps anti-pd-1, l ipilimumab était le premier médicament capable de susciter une augmentation significative de la survie globale des patients atteints de mélanome métastatique, quel que soit le statut mutationnel de BRAF, avec cependant des taux de réponse assez faibles (autour de 1 %) et un bénéfice chez à peine plus de 2 % des patients traités, sans possibilité de prévoir à l avance quels patients vont répondre favorablement [3, 4]. L ipilimumab a obtenu son AMM en 211 alors que les anticorps anti-pd-1 étaient déjà en cours de développement accéléré. Deux études de phase I de très large effectif (655 patients pour le pembrolizumab et 117 pour le nivolumab) ont été conduites en parallèle et ont obtenu des taux de réponse de 3 à 4 %, une survie sans progression médiane d environ 6 mois et une survie médiane d environ 2 ans [1, 2, 5]. Ces résultats spectaculaires ont rapidement été confirmés par deux études de phase III, toutes les deux publiées en 215 dans le New England journal of Medicine [6, 7]. Une des études, appelée checkpoint 66, comparait le nivolumab à la dacarbazine en première ligne de traitement chez les patients non porteurs de mutation de Tableau 1. Principales molécules en cours de développement dans le cadre d essais de phase III hors hématologie. Table 1. The main molecules under development as part of the Phase III trial, excluding haemotology. DCI Firme Enregistrement en Europe Type de tumeurs Anti-PD-1 Nivolumab BMS Oui Mélanome Cancers bronchiques Cancer du rein Pembrolizumab MSD Oui Mélanome Cancer bronchique Cancer ORL Anti-PD-L1 Atézolizumab Roche Oui Cancers urothéliaux Durvalumab Astra-Zeneca Non Avélumab Merck Non 14 Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 3 n8 3-4, mai-août 217

3 BRAF. Il s agissait de mettre en évidence une augmentation de la survie globale et l étude a été très largement positive avec un risque diminué de 58 % chez les patients traités par nivolumab par rapport à ceux qui recevaient la dacarbazine, et 73 % de patients vivants dans le nivolumab contre 42 % avec la dacarbazine après un an (figure 1). Un autre essai comparait le pembrolizumab administré toutes les 2 ou 3 semaines, à l ipilimumab chez les patients porteurs ou non d une mutation de BRAF et qui pouvaient avoir reçu un anti-braf en première ligne de traitement. Là encore, l anticorps anti-pd-1 a montré un bénéfice en termes de survie avec une diminution significative du risque de décès de 31 à 37 % et une survie à un an de 68 à 74 % avec le pembrolizumab par rapport à 58 % avec l ipilimumab (figure 2). Les deux anticorps monoclonaux ont été rapidement autorisés sur la base de ces résultats en 214 et 215 et sont donc devenus des standards de traitement chez cette population de patients ; ils ont par ailleurs fourni des résultats très intéressants dans d autres cancers. À ce jour, ils sont tous les deux également disponibles sur le marché pour le traitement du cancer du poumon et des cancers des voies aérodigestives supérieures ; le nivolumab est en outre autorisé pour le traitement des lymphomes de Hodgkin et des cancers du rein en deuxième ligne de traitement. Les anticorps anti-pd-1 et anti-pd-l1 dans le mélanome et le cancer bronchique Cependant, l utilisation de ces médicaments n est pas dénuée d effets secondaires, dont les plus fréquents sont un état de fatigue, des nausées, un prurit et des éruptions cutanées, observés chez 2 à 3 % des patients [8, 9]. Ces effets secondaires sont toutefois très rarement sévères (moins de 5 % de grade 3 ou plus). En ce qui concerne les effets secondaires plus spécifiquement d ordre immunologique, on observe des troubles de la fonction thyroïdienne chez presque 1 % des patients avec une hypothyroïdie définitive souvent précédée d une phase d hyperthyroïdie transitoire. Rarement, les patients présentent des pneumopathies immuno-allergiques pouvant être sévères. Les atteintes coliques et les hépatites sont beaucoup moins fréquentes qu avec l ipilimumab. Sur le plan dermatologique, on rapporte des vitiligos chez 7 à 1 % des patients atteints de mélanome, mais beaucoup moins souvent pour d autres cancers. En réalité, l incidence des vitiligos chez les patients traités par anticorps anti-pd-1 pour mélanome est certainement sous-évaluée au cours des essais thérapeutiques, car si on regarde les patients en détail sur le plan cutané, comme cela a été réalisé au cours d une étude prospective récente, cette incidence atteint 25 %. Par ailleurs, il semble que l apparition d un vitiligo au cours du traitement était associée significativement à un bénéfice clinique [1]. Patients survivants (%) Nombre de patients à risque : Nivolumab Dacarbazine NR : non renseigné. Nivolumab Dacarbazine Patients décédés 5/21 96/28 Médiane de survie globale NR 1,8 (9,3-12,1) Survie globale à 1 an : 73 % Survie globale à 1 an : 42 % Suivi depuis la randomisation : 5,2-16,7 mois Nivolumab N = 21 Dacarbazine N = Mois HR,42 (IC 99,79 % [,25-,73] ; p <,1) Limite de significativité statistique, Figure 1. Résultats de l essai de phase III comparant le nivolumab à la chimiothérapie dans le traitement de patients atteints de mélanome malin (d après [6]). Figure 1. Results of the Phase III trial comparing nivolumab to chemotherapy for the treatment of patients with malignant melanoma [6]. Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 3 n8 3-4, mai-août

4 F. Barlesi, C. Robert 1 9 Pembrolizumab Q3W 8 Pembrolizumab Q2W 7 Survie globale (%) Bras de traitment Médiane (mois) [IC 95%] Taux à 12 mois HR [IC 95%] Ipilimumab p 3 2 Pembrolizumab Q2W NR [NR-NR] 74,1 %,63 [,47-,83] <,1 Nombre de patients à risque : 1 Pembrolizumab Q3W NR [NR-NR] 68,4 %,69 <,1 [,52-,9] Ipilimumab NR [12,7-NR] 58,2 % Mois Pembrolizumab Pembrolizumab Ipilimumab Figure 2. Résultats de l essai de phase III comparant le pembrolizumab (selon deux schémas d administration) à l ipilimumab dans le traitement de patients atteints de mélanome malin (d après [7]). Figure 2. Results of the Phase III trial comparing pembrolizumab (based on two regimes) to ipilimumab for the treatment of patients with malignant melanoma [7]. En combinant un anticorps anti-ctla-4 avec un anticorps anti-pd-1 (ipilimumab + nivolumab), les taux de réponse sont significativement plus élevés (d environ 55 %) et la survie sans progression est allongée : elle est proche d un an alors qu elle est de 6 mois avec un anticorps anti-pd-1 en monothérapie (figure 3A). En ce qui concerne la survie globale, les résultats récents montrent un faible bénéfice à 2 ans, néanmoins l écart sera peut-être plus important après 3 ou 4 ans de suivi car les réponses semblent plus longues avec la combinaison, il faudra encore attendre quelques années pour pouvoir apprécier le réel bénéfice de cette combinaison thérapeutique (figure 3B) [11, 12]. Malheureusement, la combinaison de ces deux anticorps est beaucoup plus toxique que les monothérapies, avec des effets secondaires de grade supérieur à 3 chez environ 6 % des patients et la nécessité d interrompre le traitement pour toxicité chez 4 % des patients. On est cependant encouragé par le fait que l interruption du traitement pour toxicité ne semble pas retentir sur la réponse clinique, puisque nous observons des taux de réponse identiques chez les patients qui ont dû arrêter le traitement par rapport à ceux chez qui le traitement a été poursuivi. Développement des anticorps anti-pd-1 dans le cancer bronchique En 2 e ligne thérapeutique En deuxième ligne thérapeutique des CBNPC métastatiques, quatre essais randomisés de phase III ont été publiés à ce jour. 142 Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 3 n8 3-4, mai-août 217

5 A Survie sans progression SSP (SSP) (%) 1 N Médiane de SSP (mois) [IC 95%] HR [IC 95%] vs HR [IC 95%] vs + (N = 314) 11,7 [8,9 21,9],42 [,34,51]*,76 [,62,94] (N = 316) 6,9 [4,3 9,5],54 [,45,66]* 2,9 [2,8 3,2] *p <, Mois Les anticorps anti-pd-1 et anti-pd-l1 dans le mélanome et le cancer bronchique % 43% 18% % 37% 12% (N = 315) B % Survie globale (SG) (%) % 67 % 64 % 59 % 45 % 2 1 N Mois N : nombre de patients à risque. Figure 3. Résultats de l essai de phase III comparant le nivolumab et l ipilimumab seuls ou en combinaison dans le traitement de patients atteints de mélanome malin (d après [29]). (A) Survie sans progression. (B) Survie globale. Figure 3. Results of the Phase III trial comparing nivolumab and ipilimumab, alone or in combination, for the treatment of patients with malignant melanoma [29]. (A) Survival without progression. (B) Overall survival. Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 3 n8 3-4, mai-août

6 F. Barlesi, C. Robert Les deux premiers essais, «jumeaux», l un dans les CBNPC de type épidermoïde (Checkmate 17, n = 272) [13], l autre dans les CBNPC de type non épidermoïde (Checkmate 57, n = 582) [14], comparaient, quel que soit le niveau d expression tumoral de PD-L1, le nivolumab tous les 15 jours au docétaxel à la dose standard, jusqu à toxicité inacceptable ou progression. Ces deux essais ont atteint leurs objectifs principaux et montré la supériorité du nivolumab par rapport à la chimiothérapie (médianes de survie globale : 9,2 contre 6, mois, HR =,62 [,47,8], et 12,2 contre 9,5, HR =,75 [,63,91], respectivement) (figure 4). Le troisième essai (Keynote 1, n = 1 33) [15] comparait deux doses différentes de pembrolizumab (2 et 1 mg/kg) au docétaxel chez des patients atteints de CBNPC métastatiques présentant une expression tumorale de PD-L1 d au moins 1 %. Cet essai a également atteint son objectif principal avec une médiane de survie globale de 1,4 et 12,7 mois, pour les doses de 2 et 1 mg/kg, respectivement, contre 8,5 mois pour la chimiothérapie (HR =,71 [,58,88] et,61 [,49,75], respectivement). Le quatrième essai (OAK, n = avec une première analyse sur 85 patients) [16] comparait l atézolizumab (un anticorps anti-pd-l1) au docétaxel dans des CBNPC métastatiques, quel que soit le niveau d expression tumoral de PD-L1. Cet essai a aussi atteint son objectif principal avec une médiane de survie globale de 13,8 mois pour l atézolizumab contre 9,6 mois pour la chimiothérapie (HR =,73 [,62,87]). À retenir Pour ces 4 essais, le profil de tolérance s est révélé plus favorable pour les anti-pd-1 ou anti-pd-l1 par rapport à la chimiothérapie, avec un taux d événements indésirables de tous grades, liés au traitement, de 61 à 71 % contre 81 à 88 % pour la chimiothérapie. Comme pour les patients atteints de mélanome, les événements indésirables auto-immuns, atteintes pulmonaires interstitielles, coliques, hépatiques ou thyroïdiennes, mêmes rares (moins de 1 % d effets indésirables de grade 3-4), font partie des effets secondaires à connaître. En 1 re ligne thérapeutique En 1 re ligne thérapeutique des CBNPC métastatiques, deux essais randomisés de phase III ont été rapportés à ce jour, ainsi qu une cohorte spécifique d un essai de phase I. Le premier essai (Keynote 24, n = 35) [17] comparait le pembrolizumab à la dose de 2 mg à un doublet de chimiothérapie basée sur un sel de platine (suivi d une maintenance optionnelle) chez des patients, non prétraités, atteints de CBNPC métastatiques présentant une expression tumorale de PD-L1 d au moins 5 %. Le pembrolizumab s est montré supérieur à la chimiothérapie en termes de médiane de survie sans progression (1,3 vs 6, mois, HR =,5 [,37,68]) et de survie globale (médiane non atteinte, HR =,6 [,41,89]). Le deuxième essai (Checkmate 26, n = 541) comparait le nivolumab à la dose de 3 mg/kg à un doublet de chimiothérapie basée sur un sel de platine (au choix des investigateurs) chez des patients, non prétraités, atteints de CBNPC métastatiques présentant une expression tumorale de PD-L1 d au moins 1 %. Contrairement à l essai précédent, le nivolumab n a pas montré de supériorité à la chimiothérapie, ni en médiane de survie sans progression, quel que soit le seuil d expression de PD- L1, 1 ou 5 % (4,2 contre 5,9 mois, HR = 1,15 [,91 1,45]), ni en médiane de survie globale (14,4 contre 13,2 mois, HR = 1,2 [,8 1,3]). Pour compléter les données en 1 re ligne, un dernier essai (cohorte G de l essai Keynote 21, n = 38) [18] comparait le pembrolizumab à la dose de 2 mg associé à une chimiothérapie par carboplatine + pémétrexed (à la dose standard) à la chimiothérapie seule. L objectif principal, le taux de réponse objective, était significativement en faveur de la combinaison (55 contre 29 %), de même que la médiane de survie sans progression (13, vs 8,9 mois, HR =,53 [,31,91]). Recherche de biomarqueurs d efficacité L un des objectifs principaux de plusieurs équipes de recherche aujourd hui est de mettre en évidence des biomarqueurs prédictifs de l efficacité du traitement qui pourraient nous permettre d identifier à l avance les patients pouvant bénéficier d une immunothérapie par anticorps anti-pd-1 en monothérapie ou ceux chez qui les combinaisons (immunothérapies, immunothérapie + chimiothérapie, etc.) sont nécessaires pour obtenir un bénéfice [1]. Cela permettrait de mettre à l abri certains patients de la toxicité de la combinaison d immunothérapies si elle n est pas nécessaire. L un des biomarqueurs les plus étudiés est le ligand PD-L1 pouvant être exprimé par les cellules cancéreuses et les cellules du système immunitaire du micro-environnement tumoral. Il existe une corrélation entre le niveau d expression de PD-L1 et le bénéfice du traitement. Cependant l expression de PD-L1 n est pas suffisamment homogène ni stable, et ce test n est pas encore assez standardisé. Différents anticorps sont utilisés, dont les performances et les seuils de performance sont variables, ce qui induit des valeurs prédictives (positives ou négatives) médiocres et faitobstacleàl utilisation de ce seul test pour orienter le traitement d un patient atteint de mélanome métastatique. La situation, bien que globalement similaire, est un peu différente dans les CBNPC. En effet, il semble exister, 144 Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 3 n8 3-4, mai-août 217

7 1 Les anticorps anti-pd-1 et anti-pd-l1 dans le mélanome et le cancer bronchique Survie globale (SG) (%) SG à 1 an = 42 % SG à 1 an = 42 % SG à 1 an = 42 % Ensemble [N = 129] SG à 1 an = 42 % Médiane de SG [IC 95 %] mois 9,9 [7,8-12,4] Années Nombre de patients à risque : Figure 4. Estimation de la survie globale des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules lors de l essai de phase I du nivolumab (d après [3]). Figure 4. Estimate of the overall survival of patients with non-small cell bronchial cancer during the Phase I trial of nivolumab [3]. notamment dans les CBNPC non épidermoïdes, un lien, non parfaitement linéaire, entre l efficacité du traitement et l expression tumorale de PD-L1. Néanmoins, l hétérogénéité des anticorps utilisés (tableau 2) et l existence d un bénéfice significatif dans des populations de patients dont la tumeur n exprime pas PD-L1 sont également un obstacle à l utilisation de ce biomarqueur en routine [2]. Des efforts de standardisation sont en cours au niveau international et national [21]. Pourtant, si, comme pour le mélanome, le nivolumab peut être utilisé sans la restriction liée au niveau d expression de PD-L1 c est aussi le cas pour l atézolizumab aux États-Unis,l enregistrement du pembrolizumab est, lui, limité en 2 e ligne thérapeutique aux patients atteints d un CBNPC exprimant PD-L1 dans plus de 1 % des cellules. À noter La présence de lymphocytes CD8 + au sein de la tumeur et à sa périphérie est un marqueur prédictif de la réponse au traitement, quoique pas suffisamment standardisé ni prédictif pour être utilisable en routine [22]. Tableau 2. Différents anticorps utilisés pour l évaluation de l expression de PD-L1 dans le cadre des essais de phase III rapportés à ce jour. Table 2. The different antibodies used to assess the expression of PD-L1 as part of the Phase III trials reported to date. Anticorps C3 SP142 SP263 Molécule Nivolumab Pembrolizumab Atézolizumab Durvalumab Plate-forme Dako Ventana Seuil + (CBNPC) 5 % 1 % (prétraités) 1 % 25 % 5 % (naïfs) Prévalence PD-L1+ 46 % 77 % (seuil 1 %) 55 % 46 % 3 % (seuil 5 %) Seuil (mélanome) 5% 1% - - Prévalence PD-L1+ 28 % 76 % Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 3 n8 3-4, mai-août

8 F. Barlesi, C. Robert Un des concepts nouveaux et ouvrant des perspectives thérapeutiques passionnantes repose sur le fait que la réaction immunologique déclenchée ou amplifiée par les immunothérapies anti-ctla-4 et/ou anti-pd-1 s exerce à l encontre de néo-antigènes synthétisés à la faveur de l instabilité génétique des cellules tumorales et présentés au système immunitaire dans le contexte du complexe majeur d histocompatibilité. Ce concept, déjà bien documenté chez la souris par les travaux de Bob Schreiber [23, 24], a également été validé chez les patients traités par immunothérapie par ipilimumab et anticorps anti-pd- 1, pour un mélanome ou un cancer bronchique, puis étendu ensuite à d autres types de cancers [25-27]. Ainsi, les tumeurs présentant des taux élevés de mutations somatiques (tels les mélanomes en raison des rayons ultraviolets ou les cancers du poumon à cause des effets mutagènes du tabac), qui étaient considérées très agressives et les plus difficiles à traiter du fait, justement, de cette instabilité génétique, sont-elles aujourd hui les plus potentiellement répondeuses aux immunothérapies, pour cette même raison. Le lien entre l expression de néoantigènes et la réponse antitumorale a été retrouvé dans d autres tumeurs également. L exemple le plus frappant concerne les cancers du côlon qui répondent peu à l immunothérapie, sauf ceux qui présentent une instabilité génétique du fait d une anomalie du système de réparation des mésappariements des bases de l ADN (mismatch repair) [28]. pourra confirmer cet espoir, mais la guérison semble aujourd hui un objectif accessible, alors que cela paraissait totalement inenvisageable il y a quelques années. Cela nous conduit tout naturellement à nous poser la question de la durée nécessaire du traitement. Aujourd hui, les anticorps anti-pd-1 sont prescrits pendant au moins 2 ans et le plus souvent jusqu à progression ou arrêt pour toxicité. Il paraît urgent de mettre en place des essais pour évaluer la durée optimale du traitement par des essais randomisés : arrêt ou poursuite du traitement après quelques mois chez les patients répondeurs. Une des questions majeures concerne le bénéfice de la combinaison de ces immunothérapies avec d autres traitements, notamment avec des thérapies ciblées. Plusieurs essais explorent des combinaisons séquentielles ou simultanées de thérapies ciblées anti-braf et anti-mek et d immunothérapie. Les recherches sur les biomarqueurs prédictifs d efficacité sont actives et il est probable que, dans quelques années, nous pourrons nous appuyer sur des critères propres à la tumeur, à son micro-environnement, peut-être également au microbiome des patients ainsi qu à leur terrain génétique pour choisir le meilleur traitement pendant la durée la plus adaptée. Cependant, tous les néo-antigènes ne sont pas à l origine de l apparition de clones cytolytiques CD8 + efficaces. À ce jour, ni la charge mutationnelle, ni l identification de néo-antigènes présentés par une tumeur donnée ne permettent d orienter l attitude thérapeutique pour un patient donné en routine. Il est probable que, dans un futur proche, ces techniques seront facilitées et permettront de proposer des immunothérapies plus ciblées et personnalisées [19, 25]. Conclusions et perspectives Dans ce champ de recherche en pleine évolution, plus de 39 essais reposant sur des anticorps anti-pd-1 ou anti-pd- L1 sont en cours pour des patients atteints de mélanome ou de cancer bronchique, incluant 6 essais de phase III. La majorité de ces études sont conduites aux États-Unis (n = 274) et en Europe (n = 125) (source : clinicaltrials.gov, accès le 23 janvier 217). Nous vivons une révolution thérapeutique, et les avancées de ces dernières années nous conduisent à aborder de multiples nouvelles questions : Les patients qui présentent des réponses complètes et chez qui on a pu parfois arrêter le traitement sans observer de récidive après plusieurs années sont-ils vraiment guéris? Évidemment, c est le temps qui RÉFÉRENCES 1. Beaver JA, Theoret MR, Mushti S, et al. FDA Approval of nivolumab for the firstline treatment of patients with BRAFV6 wild-type unresectable or metastatic melanoma. Clin Cancer Res 217 ; 23 : Ribas A, Hamid O, Daud A, et al. Association of pembrolizumab with tumor response and survival among patients with advanced melanoma. JAMA 216 ; 315 : Hodi FS, O Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 21 ; 363 : Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 211 ; 364 : Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-pd-1) in melanoma. N Engl J Med 213 ; 369 : Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 215 ; 372 : Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 215 ; 372 : Boutros C, Tarhini A, Routier E, et al. Safety profiles of anti-ctla-4 and anti-pd-1 antibodies alone and in combination. Nat Rev Clin Oncol 216 ; 13 : Michot JM, Bigenwald C, Champiat S, et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. Eur J Cancer 216 ; 54 : Hua C, Boussemart L, Mateus C, et al. Association of vitiligo with tumor response in patients with metastatic melanoma treated with pembrolizumab. JAMA Dermatol 216 ; 152 : Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 215 ; 373 : Hodi FS, Chesney J, Pavlick AC, et al. Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 216 ; 17 : Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 3 n8 3-4, mai-août 217

9 13. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 215 ; 373 : Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 215 ; 373 : Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEY- NOTE-1): a randomised controlled trial. Lancet 216 ; 387 : Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 216 ; 389 : Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 216 ; 375 : Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-21 study. Lancet Oncol 216 ; 17 : Khagi Y, Kurzrock R, Patel SP. Next generation predictive biomarkers for immune checkpoint inhibition. Cancer Metastasis Rev 217 ; 36 : Kerr KM, Hirsch FR. Programmed Death Ligand-1 immunohistochemistry: friend or foe? Arch Pathol Lab Med 216 ; 14 : Hirsch FR, McElhinny A, Stanforth D, et al. PD-L1 Immunohistochemistry assays for lung cancer: results from phase 1 of the «Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project». J Thorac Oncol 216 ; 12 : Les anticorps anti-pd-1 et anti-pd-l1 dans le mélanome et le cancer bronchique 22. Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature 214 ; 515 : Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science 215 ; 348 : Blankenstein T, Leisegang M, Uckert W, Schreiber H. Targeting cancerspecific mutations by T cell receptor gene therapy. Curr Opin Immunol 215 ; 33 : McGranahan N, Furness AJS, Rosenthal R, et al. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science 216 ; 351 : Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 215 ; 348 : Snyder A, Makarov V, Merghoub T, et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma. N Engl J Med 214 ; 371 : Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 Blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 215 ; 372 : Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Overall survival results from a phase III trial of nivolumab combined with ipilimumab in treatment-naïve patients with advanced melanoma (CheckMate 67). AACR Annual Meeting 217. (abstract CT75). 3. Brahmer JR, Horn L, Jackman D, et al. Five-year follow-up from the CA29-3 study of nivolumab in previously treated advanced non-small cell lung cancer: clinical characteristics of long-term survivors. Presented at: 217 AACR Annual Meeting; April 1-5, 217; Washington, DC. Abstract CT77. Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 3 n8 3-4, mai-août