Hépatite E : Etat de l art et recommandations

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1 Hépatite E : Etat de l art et recommandations Pr AM Roque-Afonso Virologie CNR Hépatites A&E - INSERM U1193 Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, Villejuif anne-marie.roque@aphp.fr

2 Le virus de l hépatite E Microscopie électronique sur des selles Virus nu nm (1) Capside icosaédrique T = 3, 180 monomères (3) Virus «enveloppé» dans le sang circulant (4) Clonage du Génome: ARN+ de 7.2 kb ; 3 cadres de lecture (2) 1-Balayan, Intervirology 1983; 2-Reyes, Science 1989; 3-Xing, J Biol Chem 2010; 4-Takahashi, J Clin Microbiol 2010

3 Un cycle viral encore mal connu Revue Debing J hepatol 2016

4 Une grande diversité génétique: Classification des hepeviridae Susceptibles d infecter l homme Identification de nouveaux HEV like chez de nombreux animaux Nouvelle classification en Les orthohepevirus A : <60% d identité avec les autres orthohepevirus 1-Smith J Gen Virol 2014

5 Orthohepevirus A classés en génotypes Génotypes 1 et 2 strictement humains Smith J Gen Virol 2014; Revue Doceul Viruses 2016

6 Orthohepevirus A classés en génotypes Génotypes 3-7 : zoonotiques Porc : Réservoir majeur des génotypes 3&4 Séroprévalence 46% 100% Sanglier, cerf Lapins (variant de g3) Souches divergentes chez sanglier et dromadaire Vache: excrétion ARN infectieux chez 37% (Yunnan, Chine) Smith J Gen Virol 2014; Revue Doceul Viruses 2016; Huang, Hepatology 2016

7 L hépatite E est une infection ubiquitaire Deux zones d endémie correspondant à des génotypes, des modes de transmissions et des formes cliniques différents HEV-4 HEV-3 HEV-1&2 Kamar, Lancet 2012

8 L hépatite E dans les pays en développement Grandes épidémies et cas sporadiques Cause de 20 à 50% des hépatites aigues Clinique 20 M d infections/an 20% symptomatiques (15-30 ans) /2% mortalité morts/an Grossesse: 20% mortalité Pathologie hépatique sous-jacente: jusqu à 70% de mortalité) 4-5 Transmission par ingestion d eau contaminée Réservoir humain Péril Fécal! 25% 2 4 % Genotypes 1&2 Rein, Hepatology 2012; The Global Prevalence of HEV. A Systematic Review

9 L hépatite E dans les pays en développement Grandes épidémies et cas sporadiques Cause de 20 à 50% des hépatites aigues Clinique 20 M d infections/an 20% symptomatiques (15-30 ans) /2% mortalité morts/an Grossesse: 20% mortalité Pathologie hépatique sous-jacente: jusqu à 70% de mortalité) 4-5 Transmission par ingestion d eau contaminée Réservoir humain Péril Fécal! 25% 2 4 % Genotypes 1&2 Vaccin sous-unitaire recombinant homologué en Chine Rein, Hepatology 2012; The Global Prevalence of HEV. A Systematic Review

10 La transmission dans les pays riches Transmission zoonotique Consommation de viande infectée Démonstration directe ARN infectieux dans les aliments Contact avec les animaux Séroprévalences plus élevées chez les personnels exposés Exposition environnementale ARN infectieux dans le lisier Pavio Curr Opin Virol 2015

11 Prévention du risque zoonotique Information et précautions d hygiène Pavio Curr Opin Virol 2015

12 Risque transfusionnel Tous les produits sanguins labiles ont été incriminés Risque élevé de don virémique en Europe : Pays % dons virémiques Ref. England 1: 7,040 Ijaz Vox Sang 2012 Germany 1: 4,415 Baylis Vox Sang 2012 Sweden 1: 8,278 Baylis Vox Sang 2012 USA <1: 50,456 Baylis Vox Sang 2012 Netherlands 1: 2,671 Slot EuroSurveill 2013 France 1: 2218 Gallian Emerg Infect Dis 2014 England 1:2848 Hewitt Lancet 2014 Courrier de Janvier 2015

13 Données de séroprévalence Etudes réalisées avec le test IgG Wantai chez les donneurs de sang Ecosse Angleterre/Galles USA France Hollande Chine South West France 73/ % 58/595 10% 364/ ,8 % 2410/ % 1401/ ,7% 14608/ ,6% 268/ % Cleland et al; Vox Sang, 2013 Beale et al; Vox Sang, 2011 Xu et al; Transfusion, 2013 Mansuy EFS (Gallian Hepatology ) et CNR 2016 ( Izopet ) Slot et al; Eurosurv, 2013 Guo et al; JCM, 2010 Mansuy et al, EID, 2011 Grande hétérogénéité de performance des tests IgG: données de prévalence comparables si le même test est utilisé Petrik, Vox sanguinis 2015; Mansuy et al. Hepatology 2016; Bendall, J Med Virol 2010

14 VHE zoonotique: Une infection le plus souvent asymptomatique expliquant le risque transfusionnel et la forte séroprévalence Asymptomatique Hépatite symptomatique 1800 cas diagnostiqués /an (données CNR) Patient type: ans, comorbidités, 20% immunodépression Rapidement résolutive chez l immunocompétent Parfois méconnue: Pseudotoxicité médicamenteuse Formes cliniques sévères Infection chronique (1) ACLF (2, 3) Manifestations extra-hépatiques, notamment neurologiques (4) Ne concernent pas la femme enceinte Kamar Lancet 2012; 1-Kamar NEJM 2008;2-Péron J Viral Hepat 2007; 3-Dalton Eur J Gastro Hepato 2008; 4-Dalton, Nat Rev Neurol. 2016

15 Manifestations extra-hépatiques Neurologiques: 5-10 % Rénales Glomérulonéphrites Hématologiques Thrombopénie, anémie Immunomédiées ou action directe?

16 Décompensation hépatique Patients Setting Acute HEV (IgM or HEV RNA) Mortality HEV+/HEV- France % CAL/HAA 3.6% 33%/29% at M1 France/UK % CAL 3.2% (7.9 /1.2%) 27%/26% France % CAL/HAA 6.5% 50%/52% at M6 Haim-Boukobza et al. Liver Int 2015 Blasco-Perrin et al. Alim Pharm. Ther.2015 Rudler et al.eur J Gastroenterol Hepatol France 181 CAL/62% HAA 1.7% (ARN-) 22% at M6 Renou at al. Hepatology 2016 Des infections VHE sont diagnostiquées dans ce contexte et peuvent avoir joué un rôle dans la décompensation Pas de différence de Mortalité entre HEV+ et HEV- mais faibles effectifs

17 Rôle des co-morbidités dans l insuffisance hépatique ou la décompensation Sévérité: Age, Pathologie hépatite sous jacente (OR 8.78), Pathologie chronique respiratoire et rénale, Cancers Mortalité: Age, sexe, nombre de co-morbidités Zhang, Alim Pharm Ther 2016

18 Infection chronique Situations à risque (1) Transplantés d organes solides Maladies hématologiques et greffe de moelle Patients infectés par le VIH avec CD4 < /mm3 Infections virémiques chez 0%-6.5% des transplantés (1) Cytolyse hépatique présente Risque de passage à la chronicité : 65.9% (2) Lymphocytes et de plaquettes plus faibles, usage de Tacrolimus, délai/greffe (2) Réponse cellulaire spécifique faible ou absente (3); hétérogénéité de la quasiespèce VHE (4); Expression plus forte de certains ISG (5) Infection rapidement fibrosante (6, 7) 1-Kamar CMR 2014; 2-Kamar Gastroenterology 2011; 3- Suneetha Hepatology 2011; 4- Lhomme J Infect Dis 2014 ; 5-Moal J Infect Dis 2013; 6-Gerolami NEJM 2008; 7-Haagsma, Liver Transplant 2008

19 Hépatite E: Diagnostic Pour le diagnostic d une hépatite aiguë Permet le diagnostic dans >90% des cas chez l Immunocompétent Peut être retardée : à répéter à la consultation suivante si une hépatite reste inexpliquée 2-6 semaines d incubation

20 Hépatite E: Diagnostic Pour le diagnostic chez l immunodéprimé Pourquoi la recherche d ARN viral? Infections séronégatives possibles La baisse des transaminases ne signifie pas élimination virale dans ce contexte Les ALAT peuvent être peu élevées en cas d infection chronique = ARN + >3-6 mois 2-6 semaines d incubation

21 Hépatite E: Diagnostic Pour le diagnostic chez l immunodéprimé Les IgG ne protègent pas d une réinfection 2-6 semaines d incubation

22 Molécules actives sur le VHE Molécule Action sur la réplication In vitro Action In vivo Ribavirine Inhibition Clearance Mécanisme d action Depletion du pool GTP/error catastrophe PegINF Inhibition Clearance Immuno-modulation Sofosbuvir inhibition Partielle? Cible RdRp Mycophenolate mofetil inhibition? Depletion pool GTP ; IS anti mtor Stimulation CV Inhibition signalisation mtor Anti-Calcineurines Stimulation chronicité (Tacrolimus) Anti-cyclophilines Debing J Hepatol 2016

23 Traitement de l infection chronique Réduction de l immunosuppression guérison 25%-35% (1) Interféron peu de cas traités, risque de rejet (1) Ribavirine faible dose 3 mois guérison 80% (2) Facteur prédictif de réponse 0.5 log c/ml à J7 ou ARN- à M1 (3) Facteur prédictif de non réponse ARN+ dans les selles en fin de TT (4) Effet secondaire : anémie Surveillance du Traitement 1-Wedemeyer, Gastroenterology 2012; 2-Kamar NEJM 2014; 3-Kamar Transplantation 2015; 4-Abravanel CID 2014

24 Echecs du traitement par Ribavirine La RBV est mutagène (1) G1634R ne prédit pas l échec ni la cinétique de décroissance de la charge virale (4) Présente à baseline chez 31% des SVR 47% des Rechuteurs La mutation G1634R n altère pas la sensibilité à la RBV mais augmente le fitness (2, 3) Malgré un effet additif in vitro, la bi-thérapie sofosbuvir/rbv peut être insuffisante (5) 1-Todt et al. Gut 2016; 2-Debing Gastroenterology 2014; 3-Debing J Hepatol 2016; 4-Lhomme et al. AAC 2016; 5-van der Valk et al. J Hepatol 2016

25 Il y a deux hépatites E A retenir Une maladie du péril Fécal dans les pays pauvres Une maladie zoonotique dans les pays riches L hépatite E est une infection fréquente souvent asymptomatique Diagnostic = IgM VHE chez l immunocompétent + ARN viral chez l immunodéprimé. Une infection très symptomatique ou sévère doit faire rechercher des co-morbidités

26 A retenir L infection VHE peut devenir chronique chez l immuno-déprimé Exposition zoonotique et transfusionnelle Le bilan d une cytolyse hépatique comporte l ARN VHE Allègement de l IS et Ribavirine permettent l éradication virale: Arrêter le traitement après négativation de l ARN dans les selles Pas d alternatives thérapeutiques efficaces Prévention Mesures d hygiène : alimentaires et contact Plasmas VHE négatifs pour les ID