ACTUALITES EN CANCEROLOGIE D. GEDOUIN

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1 ACTUALITES EN CANCEROLOGIE D. GEDOUIN septembre 2008

2 LA CANCEROLOGIE DU XXI ème siècle ou "QUAND LES POISONS ONT DU BON" Mme C Fabienne rencontre en juin 1992, à 32 ans, le cancer sous la forme d'un carcinome canalaire du sein droit (T 1 N 0 ). Elle n'aura qu'un traitement LOCAL après sa rencontre avec un chirurgien et un radiothérapeute. Sa rencontre avec l'oncologue MEDICAL remonte à MAI 1997 car des ganglions sus claviculaires apparaissent. Pendant plus de 10 ans, elle va venir (143 fois) à l'hopital de JOUR pour une injection de chimiothérapie ou d'herceptin

3 Cette fidélité est liée à la survenue de - Métastases pulmonaires et hépatiques en Métastases cérébrales en 2002 (révélées par un diabète INSIPIDE) - Métastases osseuses (sous DUROGESIC depuis au moins 5 ans!) Elle rencontrera aussi le radiothérapeute pour soigner son cerveau, certains ganglions, son rachis douloureux.

4 Pendant toute cette période, son mari ne rencontrera pas assez tôt un cardiologue et décèdera d'un Infarctus Mais la vie continue,.et Madame C. est grand-mère depuis 3 ans, vient de conduire sa fille à MARSEILLE pour son entrée à l'ecole d'infirmiere et va passer l'hiver à NICE avec son nouveau mari car le climat breton est vraiment pourri!!!!

5 LES DERNIERES DONNEES SUR L'EPIDEMIOLOGIE DES CANCERS CENTRE EUGENE MARQUIS RENNES

6 FREQUENCE DES CANCERS Le NOMBRE de DECES par CANCER AUGMENTE MAIS : LA POPULATION AUGMENTE L'ESPERANCE de VIE AUGMENTE (incidence liée à l'âge) LES METHODES, DIAGNOSTIQUES et le DEPISTAGE ont PROGRESSE (cancers méconnus avant) Mais après STANDARDISATION, la MORTALITE a DIMINUE de 13% depuis 1968.

7 FREQUENCE Homme : Prostate +++ Poumon Colorectal Tête et cou

8 FREQUENCE Femme : Sein +++ Colorectal +++ Utérus Poumon Ovaire

9 FREQUENCE Fréquence des cancers de 1975 à 2004 (USA) Variations dans le temps

10 MORTALITE Mortalité par cancer chez les américains entre 1930 et 2004

11 MORTALITE Mortalité par cancer chez les américaines entre 1930 et 2004

12 MORTALITE Mortalité par cancer chez les hommes et femmes français entre 1950 et 2000

13 LA CHIMIOTHERAPIE : depuis ~ 10 ANS QUELQUES NOUVELLES "DROGUES" : ALIMTA (mésothéliome, poumon) EXABEPILONE (sein) TOPOTECAN (ovaire) TEMODAL (tumeur cérébrale) YONDELIS (sarcomes )

14 SURTOUT APPARITION DES THERAPIES CIBLEES Nouveau CONCEPT Nouveau PRODUIT Nouvelles TOXICITES Nouvelles EVALUATIONS AVENIR?

15 BIOLOGIE CELLULAIRE EN 1975 CELLULE Noyau? Cytoplasme

16 BIOLOGIE CELLULAIRE EN 2007

17 LES 6 MECANISMES FONDAMENTAUX DE L ONCOGENESE Thérapies ciblées Autosuffisance en facteurs de croissance Néo-angiogénèse Perte de contrôle du cycle cellulaire Instabilité Génétique* Invasion et métastase Perte des capacités apoptotiques Immortalité cellulaire * + altération des capacités de réparation de l ADN

18 TRANSDUCTION DU SIGNAL GF GF Récepteur Thérapies ciblées Facteur de croissance PPP P PP PPP P P PP P Activation du récepteur 2nd messagers Cascade de kinase Transduction du signal Facteurs de transcription Transcription Inhibition ou activation de l apoptose Prolifération cellulaire Angiogenèse Adhésion cellulaire Invasion Migration

19 Thérapies ciblées Thérapeutique moléculaire ciblée sur : Une anomalie moléculaire causale, responsable de la transformation (précoce et constante: bcr-abl, kit) : Activité antitumorale majeure en monothérapie Une anomalie moléculaire fréquente, contribuant à la progression (plus tardive et inconstante : HER2) : Activité antitumorale mineure en monothérapie Synergie avec cytotoxiques/cytostatiques Une cible présente ne jouant pas un rôle direct (expression PDGFR)

20 Thérapies ciblées Anticorps monoclonaux (MAB) : caractérisés par leur capacité à bloquer les propriétés fonctionnelles d un ligand et/ou de son récepteur. DCI = -ab MAB chimériques = imab MAB humanisés = zumab MAB humains = mumab Rituximab : MABTHERA = anti-cd20 Cetuximab : ERBITUX = anti-erbb1 Trastuzumab : HERCEPTIN = anti-erbb2 Bevacizumab : AVASTIN = anti-vegfr Découverte rapide Fabrication difficile Administration IV Immunogénicité Cibles extra-membranaires

21 Thérapies ciblées Inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) : simples protéines de faible poids moléculaire, capables d inhiber une ou plusieurs enzymes, membranaires ou cytoplasmiques, intervenant au niveau des voies de signalisation. DCI = -ib Imatinib : GLIVEC = Bcr-Abl + c-kit +/- PDGFR Gefitinib : IRESSA = EGFR Erlotinib : TARCEVA =EGFR Sorafenib : NEXAVAR = TKI multicible Sunitinib : SUTENT = TKI multicible Découverte lente Fabrication simple Administration PO Compliance? Cibles intra-cellulaires

22 Thérapies ciblées Imatinib (GLIVEC ) = 1 er médicament intelligent en oncologie médicale en agissant sur l anomalie moléculaire causale (mutation c-kit) d une tumeur solide (GIST : Gastro-Intestinal Stromal Tumor) Actuellement, les autres TMC disponibles sont surtout dirigées contre l un des 2 facteurs de croissance clé de la prolifération tumorale, le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) et l EGF (Epidermal Growth Factor)

23 1. Voie de l Imatinib : GLIVEC Thérapies ciblées GIST Mutation de KIT SCF C - k i t Fonctionnement dérégulé: indépendant de la liaison du Stem Cell Factor au récepteur Transduction du signal GLIVEC Activation de la protéine de façon anarchique GIST M+ Imatinib 400 mg Imatinib 800 mg Chimiothérapie N SG à 2 ans 76% 72% 26% Prolifération cellulaire Inhibition de l apoptose

24 2. Voie des facteurs de croissance épithéliaux : ex HERCEPTIN Thérapies ciblées Autres ex : ERBITUX IRESSA TARCEVA SCF Herceptin Adjuvant NSABP B31 NCCTG 9831 N 872 H- 864 H+ 807 H- 808 H+ SG à 3 ans 74% 87% 78% 86% SG à 4 ans 66% 85% 68% 87% Surexpression Transduction de HER2 du signal BCIRG H H+ 77% 86% - - Prolifération cellulaire Inhibition de l apoptose Migration Différenciation

25 2. Voie angiogénique. Ex : AVASTIN SUTENT NEXAVAR Thérapies ciblées L angiogénèse est un mécanisme central dans le processus de croissance tumorale et de métastases La famille du VEGF et des récepteurs au VEGF (VEGFR) est un des régulateurs les plus importants de l angiogénèse

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27 TOXICITE DE LA CHIMIOTHERAPIE Les "CLASSIQUES" : 1) NAUSEES / VOMISSEMENTS : Beaucoup moins fréquents : Grâce aux SETRONS : ONDANSETRON (zophren, kytril) Grâce à l'aprepitant = EMEND : 1cp à 125mg 1 heure avant chimio) 1cp à 80mg le lendemain et le surlendemain + associé aux SETRONS et CORTICOIDES

28 TOXICITE DE LA CHIMIOTHERAPIE 2) L'ALOPECIE : Non SYSTEMATIQUE : XELODA, PLATINE, TEMODAL : Pas d'alopécie Limitée avec casque REFRIGERANT molécules administrées sur un temps court à posologie faible (chimio hebdomadaire) FEC 50, TAXOTENE, TAXOL hebdo SYSTEMATIQUE avec certains protocoles chimio Adjuvante Cancer du sein (FEC 100 TAXOTERE 100) OVAIRE (TAXOL)

29 L'ALOPECIE (suite) Pas de prévention Information +++, couper les cheveux avant? En règle générale entre 15 ème et 20 ème jour après la cure Perruque remboursée ~ 125 coût moyen 400 Repousse quasiment constante : 1 à 2 mois après dernière cure, 1 cm à 1,5 cm / mois!

30 TOXICITE DE LA CHIMIOTHERAPIE 3) HEMATOLOGIQUE : NEUTROPENIE : Fréquente Entre 7 ème et 14 ème jour Passe souvent inaperçue : fatique? Pas de NFS systématique Avec parfois INFECTION NFS ATB (Augmentin, Ciflox) Limitée par FACTEURS de croissances hématopoïétiques GRANOCITE NEUPOGEN, pendant 6 à 7 j, début à J3 NEULASTA : 1inj mais coût élevé ++ / Douleurs

31 ANEMIE : Plus rare Préexiste souvent (anémie inflammatoire des cancers évolués, métastatiques ) Si apparaît SOUS CHIMIO : ERYTHROPOIETINE si Hb < 10g EPREX, NEORECORMON, ARANESP TRANSFUSION si Hb < 8 + EPO

32 THROMBOPENIE : Beaucoup plus rare Sauf avec chimio des MELANOMES, des TUMEURS CEREBRALES (MUPHORAN, TEMODAL, BICNU, BELUSTINE) Pas encore de traitement médicamenteux TRANSFUSION si plaquettes <

33 Thérapies ciblées EFFETS SECONDAIRES PARFOIS GRAVES +++ : HTA : sensible aux anti-ht 2 maxi sinon posologie +/- ATE/Protéinurie Hémorragie : Métastases SNC et Anticoagulants = CI? Perforation, douleur abdominale : Stop! Dysphonie, fatigue : hypothyroïdie? Mucite, nausées et vomissements, toxicité cutanée Cytolyse : posologie ou stop Complications neurologiques : convulsion, vertige, ataxie Syndrome main-pied Toxicité hématologique

34 TOXICITE CUTANEE (1) SYNDROME MAIN-PIED : - XELODA - CAELYX - ANTI ANGIOGENES Grande variabilité interindividuelle Imprévisible aujourd'hui Altère la qualité de vie (SUTENT NEXAVAR) Soins locaux : XERIAL (30 à 50%) Vaseline salicylée COLD CREAM URIAGE (La Roche-Posay) Bépanthène et pansement COOMFEEL sur FISSURES Gants réfrigérants Diminution voire ARRET du traitement

35 Syndrome mains-pieds

36 TOXICITE CUTANEE (2) ERUPTION ACNEïFORME : FACTEURS AGGRAVANTS : Exposition solaire excessive Radiothérapie concomitante Hydratation cutanée insuffisante TRAITEMENTS : forme minime : soir DEXERYL crème 1 à 2 fois/jour ROSEX crème 2 applications matin et forme inflammatoire du TRONC : CUTACNYL gel 10% le soir formes plus graves : 100mg/pdt 1 mois avis dermato DEXERYL ROSEX CYCLINES per OS = TOLEXINE DIPROSONE crème

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39 Thérapies ciblées TOXICITE CUTANEE DU CETUXIMAB (ERBITUX )

40 TOXICITE UNGUEALE (1) Considérée médicalement comme MINEURE mais altère +++ la qualité de vie Fréquente avec les TAXANES en particulier le TAXOTERE (Docétaxel) (1 malade sur 2) et les anti EGF-R : ERBITUX (Cetuximab) et TARCEVA Dyschromie par Hyperpigmentation, Hémorragies sous unguéales décollement, chute parfois Hyperkératose subunguéales faux panaris Lignes de Beau-Reil (arrêt de croissance) ONYCHOLYSE partielle ou totale parfois douleurs (22%) parfois surinfection

41 TOXICITE UNGUEALE (2) Mécanisme complexe : Vasculaire? Inhibition de l'angiogenèse Toxicité directe sur le lit de l'ongle Neurologique? Gants et chaussons REFRIGERANTS Traitement PREVENTIF :

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44 1 SOUS CHIMIO : Assez fréquentes avec chimio des cancers du sein Souvent quand neutropénie + fébrile Surinfections fréquentes Prévention par : MUCITES ORALES (1) bonne hygiène bucco-dentaire bains de bouche avec BICARBONATE ( +ELUDRIL) Antalgiques Anti Mycosique : TRIFLUCAN 50 ou 100mg - 7jours LORAMYC 1fois/j (7jours)

45 MUCITES ORALES (2) 1 SOUS RADIOTHERAPIE : Très fréquentes Mesures préventives : - arrêt alcool tabac - alimentation adaptée - compléments alimentaires - sonde d'alimentation Soins locaux : bains de bouche 5 à 6/jour XYLOCAINE VISQUEUSE Soins généraux : Antalgiques palier III AVENIR : Le SOFT LASER?

46 AUTRES TOXICITES Asthénie Cardiaque ( FEV) avec HERCEPTIN HTA (précoce, irréversible, IEC) : AVASTIN Antiangiogéniques (SUTENT-NEXAVAR) Thrombose artérielle Tox. hépatique Tox. rénale (protéinurie) Perforations digestives Neurologiques : neuropathies périphériques

47 PROBLEMATIQUE DU CHOIX QUANTITÉ DE VIE QUALITÉ DE VIE "L'ONCOLOGIE FUNAMBULE" QUEL EST LE MEILLEUR INTERET POUR LE PATIENT? DECISION PARTAGEE et CONFIANCE RELATIONNELLE, lors des choix THERAPEUTIQUES en SITUATION METASTATIQUE DES RISQUES en l'absence de traitement CONSTRUIRE UN DIALOGUE AUTOUR DES CHANCES de REUSSITE DES EFFETS SECONDAIRES

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