Traitements adjuvants des cancers du sein. Caroline Cuvier Centre des maladies du sein Hôpital Saint Louis

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1 Traitements adjuvants des cancers du sein Caroline Cuvier Centre des maladies du sein Hôpital Saint Louis

2 Traitements adjuvants des cancers du sein Depuis 40 ans, les traitements adjuvants: chimiothérapie, hormonothérapie puis Trastuzumab ont fait la preuve de leur efficacité en termes de survie sans récidive et survie globale.

3 Traitements adjuvants des cancers du sein 70% des malades N- et 40% des malades N+ sont traitées pour «rien» en adjuvant tant par chimiothérapie que par hormonothérapie (faute de facteurs prédictifs performants): index thérapeutique faible

4 Chimiothérapie adjuvante

5 Chimiothérapie adjuvante: historique Années 1970 : CMF, CMFVP Années 1980 : Anthracyclines En association: AC, FAC, AVCMF, FEC Études sur les séquences et les alternances Études de dose: intensifications, dose-denses Années 1990: Taxanes (Paclitaxel, Docétaxel) Administration séquentielle: A T C ou AC T Associations concomitantes: TA, TAC Années 2000: thérapeutiques ciblées

6 Chimiothérapie adjuvante méta-analyse patientes / 19 essais : chimio versus contrôle ptes / 11 essais : chimio courte versus longue ptes / 11 essais : Anthracyclines vs CMF EBCTCG, Cochrane Database Syst Rev, 2002)

7 Chimiothérapie adjuvante méta-analyse Peto Bénéfice relatif < 50 ans ans rechute 35% (2p< ) 20% (2p< ) décès 27% (2p< ) 11% (2p= ) Quels que soient. âge. ménopause. RE. tamoxifène

8 Chimiothérapie adjuvante méta-analyse 2002 Bénéfice absolu en survie à 10 ans N- : 7% N+ : 11% Pas de différence «long» vs «court» Anthracyclines vs CMF (bénéfice relatif) rechute (- 12 %) 2p = décès ( - 11 %) 2p = 0.02

9 : «arrivée» des Taxanes Paclitaxel et Docétaxel Efficacité démontrée en situation métastatique Molécules différentes: Rapport toxicité/efficacité, maniabilité Modalités d administration

10 Taxanes en adjuvant TAXANES EN ADJUVANT

11 Nombreuses études présentées ou publiées avec les taxanes en adjuvant (indications, schémas variés) - CALGB PACS 01 - NSABP B28 - MDACC PACS 04 - BCIRG US Oncol INTERGROUP E GEICAM 9805

12 2. CALGB ADJUVANT STUDY JCO 2003 Henderson et al N = 3710 N + Pré et Postménopause R A N D O M I S A T I O N A 60 C x 4 P 175/3h x 4 A 75 C x 4 A 90+G-CSF C x 4 Rien, + Tam 5 ans si RE + ou RP+ A = Doxorubicine C = Cyclophosphamide P = Paclitaxel

13 CALGB résultats : Suivi médian = 69 mois Survie sans récidive : HR = 0,83 (0,73-0,94 ) p = 0,023 bénéfice = 17% (absolu = 5 %) Survie globale : HR = 0,82 ( 0,71-0,95 ) p = 0,001 bénéfice = 18% (absolu = 3%)

14 Pas d effet dose mis en évidence pour la doxorubicine. SSR à 5 ans: 69, 66 et 67% en fonction des doses de doxorubicine L ajout du Paclitaxel a réduit de 17% (p = 0,023) le risque de rechute et de 18% (p = 0,0098) le risque de décès (respectivement 5% et 3% en valeur absolue) Le bénéfice semble limité aux patientes avec une tumeur RE - Henderson, JCO 2003:

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16 Pourcentage SSR CALGB 9344 : Survie sans rechute par sous-groupes 1.00 AC T AC Récepteurs 0.75 positifs AC T AC Récepteurs négatifs ou 0.75 inconnus Années Adapted from the 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer

17 3. BCIRG : (étude avec Docétaxel ) Martin NEJM FAC versus 6 TAC; 1491 patientes N+ FAC : 500, 50, 500 /21 jours TAC : 75, 50, 500 /21 jours + TAM si RH+ après la chimio

18 BCIRG 001: Survie sans rechute à 10 ans TAC: 76% FAC: 69% TAC: 62% FAC: 55% HR = % CI: Log- rank P= Martin M et al. SABCS Abs S4,3

19 BCIRG 001: Survie globale à 10 ans TAC: 87% FAC: 81% TAC: 76% FAC: 69% HR = % CI: Log- rank P= décès: 188 TAC; 241 FAC Martin M et al. SABCS Abs S4,3

20 Survie sans rechute TAC supérieur FAC supérieur SSR ITT (n=1491) Gg : 1-3 (n=926) Gg : 4+ (n=565) *HR+ (n=1132) *HR- (n=359) *Her2 + (n=319) *Her2 (n=943) Martin NEJM 2005; 352: *centrally confirmed

21 Toxicité hématologique TAC % FAC % Neutropénie 3/4 65,5% 49,3% Neutropénie fébrile 24,7%* 2,5% Infection 3/4 3,9 2,2 Décès/septicémie 0 0 Anémie 3/4 4,3* 1,6 Thrombopénie 3/4 2,0 1,2 Transfusions plaquettes 0,1 0,4 Martin NEJM 2005; 352:

22 Toxicités extra-hématologiques TAC % FAC % Nausées 3/4 5,1 9,5* Vomissements 3/4 4,4 7,3* Diarrhée 3,8* 1,8 Stomatite 7,1* 2 Asthénie 11,2* 5,6* Ins. cardiaque 0,1 0,1 aménorrhée 61,7* 52 Martin NEJM 2005; 352:

23 6. US Oncology 1016 patientes stades I à III (N- : 48 %) + TAM si RH+ suivi médian = 7 ans 4 AC versus 4 TC

24 TC AC p Surv sans réc 81 % 75 % 0,003 Surv globale 87 % 82 % 0,032 Réduction du risque de rechute observée quels que soient l âge (< 65 et 65 ans ) et le statut Her

25 US Oncol TC versus AC

26 9 Taxanes en adjuvant N- Geicam 2003/02 R F A C F A C 500 mg/m 2 50 mg/m mg/m mg/m 2 50 mg/m mg/m 2 Toutes les 3 semaines Paclitaxel 100 mg/m 2 / sem. Durée du traitement : 18 semaines (A) versus 20 semaines (B) patientes à risque N- ASCO D après Martin M et al., abstr actualisé

27 Étude GEICAM 2003/02 Survie sans rechute % Survie sans rechute (%) FAC + P FAC p = 0, % Mois ASCO D après Martin M et al., abstr actualisé

28 Taxanes en adjuvant: bilan L addition du taxane ou sa substitution à un autre cytotoxique diminue le nombre de récidives et souvent les décès. Ce bénéfice est significatif dans études limitées aux patientes N+,dans une étude incluant des N+ et N- et en survie sans récidive dans une étude N- seuls.

29 MÉTA-ANALYSES TAXANES De Laurentis Cochrane en faveur taxanes Laporte 2009 (docétaxel):

30 12 études Métanalyse des études randomisées évaluant le docétaxel en phase adjuvante - 7 études avec des tumeurs pn+ - 1 étude avec tumeurs pn0 (Geicam: TAC vs FAC) - 4 études avec tumeurs pn+ et pn patientes Augmentation significative de la SSM et SG. - SSM HR=0,82 [0,75-0,89] p<0,001 - SG HR=0,82 [0,74-0,91] p<0,001 Résultats indépendants du statut RH et HER2. Roché H et al., SABCS 2009, Abs 602

31 Métanalyse des études randomisées évaluant le docétaxel en phase adjuvante Roché H et al., SABCS 2009, Abs 602

32 Métanalyse des études randomisées évaluant le docétaxel en phase adjuvante DFS by sub-groups of patients Roché H et al., SABCS 2009, Abs 602

33 Associations de référence NCCN Sans trastuzumab: protocoles de référence AC dose dense puis paclitaxel / 14 jours AC puis paclitaxel hebdo TC AC TAC

34 NCCN (2) Choix du protocole de chimiothérapie (2) autres associations possibles: FAC/FEC CMF AC puis docétaxel EC A puis paclitaxel puis cyclophosphamide/14 j + G FEC puis docétaxel FEC puis paclitaxel hebdo

35 Thérapeutiques ciblées: = Trastuzumab =Herceptin* = ac monoclonal anti-her2

36 Herceptine essais adjuvants: NCCTG (3406 patientes) AC! Paclitaxel AC! Paclitaxel! Herceptine (52 semaines) AC! Paclitaxel + Herceptine NSABP (2085 patientes) AC! Paclitaxel AC! Paclitaxel! Herceptine (52 semaines) Hera (5090 patientes N+ ou N- à risque) Chimio! surveillance! herceptine 1 an (1703 patientes)! herceptine 2 ans

37 FinHer ( 1010 patientes / 232 Her +++) - Taxotère FEC - Navelbine FEC - * HER +++ :+ herceptin hebdo x 9 ou rien BCIRG 06 ( 3222 patientes HER 2 +++) - AC T - AC TH - TCH PHARE

38 Herceptine en adjuvant: 1. Analyse regroupée des essais américains: SSP à trois ans : 87% versus 75% SSP à quatre ans 85% versus 67% SG à quatre ans 91% versus 87% Approche concomitante supérieure à l approche séquentielle (36% de réduction du risque de récidive) Globalement le risque de récidive réduit de 52% NSABP B31 NCCTG 9831, JCO 2011

39 1. Analyse regroupée des essais américains:

40 N9831/B Survie sans rechute (%) n Evts ACÚ P H ,4 % 69,5 % 76,8 % 64,9 % HR = 0,60 ; IC 95 : 0,53-0,68 p < 0, ,7 % 62,2 % Années depuis randomisation Survie sans rechute D Romond E et al., abstr. S5-5

41 N9831/B-31 Survie globale Survie globale (%) n 93,2 % 90,3 % Evts 89,8 % 84,3 % 87,0 % 79,4 % Δ= 2,9 % Δ= 5,5 % Δ= 7,6 % Δ= 8,8 % 84,0 % 75,2 % 8,8 % 20 ACÚ P H HR = 0,63 ; IC 95 : 0,54-0,73 p < 0, Années depuis randomisation D après Romond E et al., abstr. S5-5 actualisé

42 Herceptine en adjuvant 2.Essai Hera bras 1 an Herceptin (1703 pts vs 1698 T-) Suivi médian = 2 ans 59 décès / Herceptin 90 décès / T- HR = 0,66 (0,47-0,91) p = 0, récidives / Herceptin 321 récidives / T- HR = 0,64 (0,54-0,76) p < Lancet 2007

43 HERA / survie sans récidive Patients (%) year Herceptin 80 Observation 6.3% Events 3 year DFS HR 95% CI p value , 0.76 < No. at risk Months from randomisation Smith et al 2007

44 HERA trial: OS (ITT population; median 2 year follow-up) Patients (%) Observation 1 year Herceptin 2.7% Deaths 3 year OS HR 95% CI p value , No. at risk OS, overall survival Months from randomisation Smith et al 2007

45 1 an versus 2 ans: DFS 8 ans (%) ,1 % 80 86,7 % 81,0 % 81,6 % 75,8 % 76,0 % Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC 95 p Trastuzumab 2 ans ,99 0,85-1,14 0,86 Trastuzumab 1 an Nb de patients à risque Années D après Goldhirsch A et al., abstr. S5-2 actualisé

46 HERA Survie globale à 8 ans: 1 an 2 ans 87,6% 86,4% HR =1,05 p = 0,63

47 3. FinHer 1010 patientes N+ ou N- à risque 3 TXT puis 3 FEC60 versus 9 NVB puis 3 FEC patientes Her 2 +++: + Herceptin hebdo x 9 versus pas d Herceptin Suivi médian = 36 mois

48 3. FinHer 1010 patientes N+ ou N- à risque 3 TXT puis 3 FEC60 versus 9 NVB puis 3 FEC patientes Her 2 +++: + Herceptin hebdo x 9 versus pas d Herceptin Suivi médian = 36 mois

49 DFS 3 ans: TXT = 91 % NVB = 86 % HR = 0,58 (0,40-0,85) p = 0,005 * Her : Herceptin = 89 % pas d Herc = 78% HR = 0,42 (0,21-0,83) p = 0,01 Survie à 3 ans: pas de différence ( tendance non significative pour herceptin )

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51 4. BCIRG patientes Her N+ ou N- à risque 4 AC puis 4 Taxotère 4 AC puis 4 T avec Herceptin hebdo puis Herceptin / 3 sem ( 1 an) 6 TCH = Taxotère - Carboplatine Herceptin hebdo puis Herceptin / 3 sem ( 1 an)

52 Survie sans récidive à 4 ans: AC TH : 83 % AC T : 77 % TCH : 82 % ACTH > ACT HR = 0,61 (0,48 0,76) p < 0,001 TCH > ACT HR = 0,67 (0,54 0,83) p = 0,0003 Slamon SABCS 2007

53 5. PACS patientes N+ 6 FEC100 versus 6 Taxotère- Epirubicine + si HER : Herceptin versus observation (après la chimio) : 528 patientes Suivi médian = 48 mois

54 234 patientes traitées par Herceptin (18 % : moins de 30 semaines de traitement) Survie sans rechute à 48 mois: Herceptin : 72,7 % observation : 73,2 % HR = 0,86 (0,61 1,22) p = 0,41 Survie globale : Herceptin : 93 % observation : 91,5 % HR = 1,27 (0,68 2,38) p = NS

55 PACS 04 : survie sans rechute

56 PACS 04: survie globale

57 PHARE Trastuzumab 12 mois Trastuzumab 6 mois Stratification 1. ER positif/négatif 2. Chimio: conco/seq R Arrêt du trastuzumab Examen clinique LVEF mois Mammographie Pendant 60 mois Suivi médian = 42 mois Pivot X et al., abstr. S5-3 actualisé

58 PHARE 6 mois 12 mois N événements 219 (13%) 176 (10,4) DFS 84,9% 87,8% HR = 1,28 (1,05-1,56) p = 0,29

59 PHARE Survie sans progression ,8 90,7 87,8 0,75 95,5 91,2 87,8 84,9 Probabilité 0,5 0,25 T-12 mois T-6 mois 0 Trastuzumab T-12 mois T-6 mois Mois * Cox model stratified by ER status and concomitant chemotherapy D après Pivot X et al., abstr. S5-3 actualisé

60 Le trastuzumab est actuellement indiqué pour toutes les patientes Her 2 + avec une tumeur 1 cm voire 0,5 cm. Durée traitement = 1 an. Séquence? Protocole chimio optimal?

61 Trastuzumab sans anthracyclines? Étude multicentrique non randomisée: 406 patientes HER2+, N-, T < 3 cm (T 1 cm: 50% des patientes) Paclitaxel + Trastu hebdo 12 semaines puis trastu seul. DFS 3 ans = 98,7 % Tolaney SM, Barry W NEJM 2015

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63 TRASTUZUMAB: Nice-Saint-Paul 2007 prescrit après les anthracyclines durée = 12 mois

64 NCCN Choix du protocole de chimiothérapie Avec trastuzumab: protocoles de référence AC puis paclitaxel trastuzumab conco TCH autres: Docétaxel-trastuzumab suivi par FEC AC puis TH Chimio puis trastuzumab

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66 Hormonothérapie du cancer du sein: principes Bloquer la synthèse des estrogènes: Ovariectomie, irradiation ovarienne Analogues LH-RH Inhibiteurs de l aromatase Empêcher l action des estrogènes: Anti-oestrogènes: se fixent au niveau des tissus sur les récepteurs des estrogènes (tamoxifène, inhibiteurs purs )

67 RE = cible du traitement hormonal Analogues du LHRH Progestatifs Hypothalamus Hypophyse Inhibiteurs d aromatase Antiœstrogènes Ovaires Œstrogènes circulants RE Surrénales Androgènes surrénaliens Œstrogènes Aromatase Cellule épithéliale tumorale mammaire

68 Effets secondaires tamoxifène Phlébites Embolies pulmonaires Cancers de l endomètre Bouffées vaso-motrices Cataractes Hépatites

69 Tamoxifène adjuvant méta-analyse patientes / 55 essais randomisés ptes ER- : aucun effet patientes ER+ ou? EBCTCG, Cochrane Database Syst Rev, 2001

70 Bénéfice relatif Tamoxifène adjuvant méta-analyse an 2 ans 5 ans Rechute 21% 29% 47% Survie 12% 17% 26% (2p< pour la durée) (2p=0.003 pour la durée)

71 Tamoxifène adjuvant méta-analyse 2001 Bénéfice absolu en survie à 10 ans (5 ans de tam) N- 5.6% 2p < N+ 11% 2p < Quels que soient âge Statut/ménopause dose de tamoxifène chimiothérapie associée

72 Tamoxifène adjuvant méta-analyse 2001 Cancer controlatéral : réduction du risque 1 an 2 ans 5 ans 13% 26% 47% effets secondaires: K de l endomètre : 1-2 ans = x 2; 5 ans = x 4 aucune sur-mortalité (RR=0.99)

73 ATLAS Critères d inclusion: RE+ en rémission complète après 5 ans Tamoxifène : 6848 patientes randomisées entre prolongation 5 ans et «rien» 54% N-

74 ATLAS Suivi = 8 ans 5 ans 10 ans Récidives: S Décès (KS) S Décès: S

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76 Cancers de l endomètre 5 ans 10 ans Cancers 1,6% 3,1% p=0,002 Décès/K endo 0,2% 0,4% Patientes non ménopausées au diagnostic: pas de différence en incidence K endomètre + d embolies pulmonaires RR = 1,87 p=0,01

77 Étude attom : tamoxifène 10 versus 5 ans, 6953 ptes non RH-, entre Rechutes en fonction du groupe de traitement Rechutes (%) versus 672 rechutes RR = 0,85 ; IC 95 : 0,76-0,95 p = 0,003 Depuis 2008 : 143 versus 216 rechutes supplémentaires 5 ans 10 ans 2p = 0, % 28 % 10 PaFentes (n) 10 ans 5 ans Années à parfr de la randomisafon ASCO D'après Gray R et al., abstr. 5 actualisé

78 Étude attom Tamoxifène adjuvant 10 ans versus 5 ans Décès (%) Décès par cancer du sein en fonction du groupe de traitement 404 versus 452 décès par cancer du sein RR = 0,88 ; IC 95 : 0,77-1,01 ; p = 0,05 p = 0,06 5 ans 10 ans 2p = 0,06 24 % 21 % Années à partir de la randomisation Patientes à risque ASCO D'après Gray R et al., abstr. 5 actualisé

79 Étude attom 17 Tamoxifène adjuvant 10 ans versus 5 ans Mortalité à 10 ans versus 5 ans dans les cancers du sein RH+ RR* par période de suivi dans les études attom et ATLAS attom (n = RH+/UK) ATLAS* (n = RE+/UK) attom et ATLAS combinés (n = RE+/UK) 5-9 ans 1,08 (0,85-1,38) 0,92 (0,77-1,00) 0,97 (0,84-1,15) Plus de 10 ans 0,75 * (0,63-0,90) 0,75 * (0,63-0,90) 0,75 * (0,65-0,86) Toutes périodes 0,88 ** (0,74-1,03) 0,83 ** (0,73-0,94) 0,85 ** (0,77-0,94) * p = 0,007 ** p = 0,1 * p = 0,002 ** p = 0,004 * p = 0,00004 ** p = 0,001 * Estimation pondérée de l inverse de la variance de l effet chez les RH+ (ATLAS, Lancet 2013) ASCO D'après Gray R et al., abstr. 5 actualisé

80 Pré-ménopause supprimer les oestrogènes ovariectomie, irradiation ovarienne Analogues LHRH Rôle mal défini

81 Castration physique Chirurgicale (coelioscopie) Rapide, irréversible Réduction du risque de cancer de l ovaire (BRCA) Radiothérapie, 10 à 20 Gys (4 à 6 fractions) Réduction lente de l estradiolémie (Peut-être incomplète )

82 Analogues LH-RH Se lient aux récepteurs LHRH pituitaires avec une grande affinité Rompent le caractère pulsatile de la sécrétion de LHRH provoquant un effondrement de la sécrétion d estrogènes Goséreline, Leuprolide, (Triptoreline) +++ = utilisation ambulatoire, réversibilité

83 Analogues LH-RH Effets secondaires: ostéoporose, hypercholestérolémie, troubles climatériques, diminution de la libido, sécheresse vaginale, asthénie, dépression

84 Ablation ou suppression adjuvantes Méta-analyse essais randomisés 8000 patientes < 50 ans RE+ ou? À 15 ans de suivi: Taux de rechute: 47,3% versus 51,6% bénéfice absolu = 4,3% (p= 0,00001) Taux de mortalité: 40,3% versus 43,5% bénéfice absolu = 3,2% (p = 0,004) EBCTCG, Lancet 2005, 365:

85 Castration versus pas de castration

86 Suppression ovarienne par analogues Résultats à 5 ans Trois essais incluant patientes, < 50 ans Rechute Décès par KS Décès toute cause Réduction du risque annuel (%) 15,3 2p = 0,004 15,6 2p = 0,03 15,1 2p = 0,03 Bénéfice absolu (%) 4,4 2,1 2 Saint-Gall 2001 d après R. Peto et le Trialists Collaborative Group

87 Castration adjuvante Suppression ovarienne = ablation ovarienne = Tamoxifène = CMF pour patientes pré-méno RH+ < CMF si RH- Bénéfice supp/ablation supérieur pour patientes les plus jeunes? Hackshaw A (Zipp 2009)Ejlertsen B JCO 2006, Cuzick J (méta-analyse Lancet 2005,2007, Thomson Breast 2002von Minckwitz G, Eur J Cancer 2006

88 Suppression ovarienne définitive Bénéfice absolu à 15 ans chez les femmes < 50 ans Quinze essais incluant patientes Nb cas Survie sans récidive % Survie spécif. % Survie globale (%) Castration vs contrôle vs 45,6 59,4 vs 49,1 56,7 vs 46,3 Castration + CTP vs CTP ,5 vs 55,8 (nég) 47,1 vs 52,4 (nég) 46,6 vs 52,1 (nég) Total ,1 vs 55,7 55,4 vs 53,6 53,9 vs 51,8 d après R. Peto et le Trialists Collaborative Group

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90 Actualisation essai ZIPP 2706 patientes pré ménopausées randomisées entre: Goséreline 3,6 mg/28j pendant 2 ans (469 patientes) Tamoxifène 20 à 40 mg pendant 2 ans (879 patientes) Les deux pendant 2 ans (882 patientes) Pas d hormonothérapie (476 patientes) 12 ans de médiane de suivi Hackshaw A, JNCI 2009; 101:

91 Actualisation essai ZIPP Efficacité démontrée de la goséréline par rapport à l absence de traitement Pas de bénéfice par rapport au tamoxifène, efficacité superposable Pas de bénéfice de l association des deux par rapport au tamoxifène seul Hackshaw A, JNCI 2009; 101:

92 Essai ZIPP: Survie sans rechute et survie globale à 12 ans

93 Résultats Étude SOFT Survie sans maladie SSM (%) Patientes (n) Événements (n) Taux à 5 ans (%) HR IC 95 Tamoxifène ,7 Tamoxifène + suppression ovarienne Exémestane + suppression ovarienne Tamoxifène Tamoxifène + suppression ovarienne Exémestane + suppression ovarienne ,6 0,83 0,66-1, ,0 0,68 0,53-0, Années Tamoxifène + suppression ovarienne versus tamoxifène = 19 % de réduction (p = 0,09) Exémestane + suppression ovarienne versus tamoxifène = 34 % de réduction D après Francis PA et al., N Engl J Med 2014; 372:436-46, actualisé 6

94 Étude SOFT Survie sans rechute des patientes avec chimiothérapie 100 Patientes sans cancer du sein (%) Patientes (n) Événements Taux à 5 ans (%) HR IC 95 Tamoxifène ,0 Tamoxifène + suppression ovarienne ,5 0,78 0,60-1,02 Exémestane + suppression ovarienne Tamoxifène Tamoxifène + suppression ovarienne Exémestane + suppression ovarienne ,7 0,65 0,49-0, Années D après Francis PA et al., N Engl J Med 2014; 372:436-46, actualisé

95 Résultats Étude SOFT Survie sans rechute des patientes âgées de moins de 35 ans SSM (%) Patientes (n) Événements (n) Taux à 5 ans (%) IC 95 Tamoxifène ,7 57,3-76,0 Tamoxifène + suppression ovarienne ,9 69,8-85,5 Exémestane + suppression ovarienne Tamoxifène Tamoxifène + suppression ovarienne Exémestane + suppression ovarienne ,4 74,9-89, Années 350 patientes (11,5 % de la population totale), dont 94 % avec une CT adjuvante 5 6 D après Francis PA et al., N Engl J Med 2014; 372:436-46, actualisé

96 Soft + Text (NEJM 2014) 4690 patientes non ménopausées RH + Âge médian = 43 ans Chimio: 57% des patientes

97 Soft + Text Suivi médian = 68 mois DFS 5 ans: SO + Exe: 91,1% SO + TAM: 87,3% HR = 0,72 (0,60-0,85) p < 0,001 Pas de différence en SG

98 Supp/ablation ovarienne en association Supp/ ablation ovarienne + Tamoxifène = chimio seule Puhalla S, Breast 2009, Cuzick J, (méta- analyse), Lancet 2007 Tam + LHRH = Tam : Zipp 2009*, Int 0142, méta-analyse 1013 patientes, Cochrane Supp/ ablation ovarienne + chimio = chimio Int ,* EBCTCG 2005* JNCI 2007; 99:

99 Conclusion: avant la ménopause Tamoxifène le plus souvent pas d association Tamoxifène-castration Meilleure tolérance tamoxifène Tamoxifène +++ Castration (Analogue LHRH) si contre-indication

100 Mais: Patientes < 35 ans à risque élevé: Chimio + SO + tam ou exémestane Suppression ovarienne + exémestane = option si contre-indication au tamoxifène. Mais: toxicité plus importante.

101 Anti-aromatases

102 Inhibiteurs de l aromatase: empêchent la conversion périphérique des androgènes en estrogènes chez les femmes ménopausées Anastrozole, Létrozole, Exemestane Administration orale Effets indésirables: myalgies, athralgies, BVM, fatigue, ostéoporose

103 ATAC = anastrozole versus Tamoxifène Hormonothérapie adjuvante chez des patientes ménopausées (tumeurs majoritairement RE + ) N+ : 34 % 9366 patientes randomisées entre tamoxifène, anastrozole, anastrozole + tamoxifène de 1996 à 2000 Médiane de suivi 68 mois et 100 mois Lancet, 2002; 359: Baum, Cancer 2003; 98: Lancet 2005; 365: 60-2

104 ATAC Anastrozole N = 3125 Tamoxifène N = 3116 Évènements p = 0,01 Métastases p = 0,04 C. controlatéral p = 0, décès dont 500 par cancer du sein, pas de différence HR = 0,97 (0,85-1,12) Howell A Lancet 2005; 365: 60-2

105 100 Proportion event free (%) Anastrozole Tamoxifen Combination HR 95.2% CI p-value AN vs TAM Comb vs TAM Time to event (months) Curves truncated at 42 months

106 Time to recurrence HR+ patients Time to distance recurrence HR+ patients HR+ patients HR 95% CI P-value HR+ patients HR 95% CI P-value HR (0.67, 0.87) HR (0.72, 0.97) Patients (%) At Risk A % 9.7% Absolute Difference 2.8% Tamoxifen (T) Follow-up time (years) Anastrozole (A) 21.8% 17% Absolute Difference 4.8% Patients (%) At Risk A Tamoxifen (T) 9.1% 7.8% 1.3% Follow-up time (years) 15.6% 13.2% Anastrozole (A) 2.4% T T

107 Patientes RE+ (ATAC 100 mois) Favours Anastrozole (A) Favours tamoxifen (T) Hazard ratio (95% CI) P-value Disease-free survival 0.85 ( ) Time to recurrence 0.76 ( ) Contralateral breast cancer 0.60 ( ) Time to distant recurrence 0.84 ( ) Death after recurrence 0.90 ( ) 0.2 Death: all causes 0.97 ( ) Hazard ratio (A/T) and 95% CI

108 ATAC: effets indésirables E.I. Anastrozole Tamoxifène p BVM 35,7% 40,9% < 0,0001 Arthralgies 35,6% 29,4% < 0,0001 Métrorragies 5,4% 10,2% < 0,0001 Leucorrhées 3,5% 13,2% < 0,0001 Howell A Lancet 2005; 365: 60-2

109 ATAC: effets indésirables E. I. Anastrozole Tamoxifène p Cancer endomètre 0,2% 0,8% 0,02 Fractures 11% 7,7% < 0,0001 AVC 2,0% 2,8% < 0,03 Embolies 1,6% 2,4% 0,02 Accidents thromboemboliques 2,8% 4,5% < 0,0004 Howell Lancet 2005; 365: 60-2

110 Incidence des fractures ( ATAC 100 mois) (sabcs 2007) 4 Anastrozole (A) Annual fracture episode rates (%) At Risk A T Tamoxifen (T) RR=1.55 P < RR=1.03 P = Time since randomization (years)

111 BIG: Létrozole versus Tam d emblée ou concomitant 8028 patientes RH + (100 %) 41 % N+ ( 25 % : + chimio) Tam 5 ans Létrozole 5 ans Tam puis létrozole Létrozole puis Tam Thürlimann 2005

112 BIG : résultats à 76 mois bras 5 ans / 5 ans Survie sans récidive: HR = 0,81 (0,74-0,95) p = 0,03 (- 2,6 % à 5ans ) en faveur létrozole Survie globale HR = 0,81 (0,69-0,94) p = 0,08

113 BIG 1-98 Sequential Therapy Comparaison 2 à 2 3 bras en aveugle Sequen/el vs. letrozole monotherapie Evalué depuis la randomisa/on Letrozole N=3,094 Tamoxifen Letrozole Années Suivi médian de 71 mois. 99% intervalle de confiance (comparaisons mul/ples) Letrozole Letrozole Tamoxifen Années N=3,086

114 Comparaison des traitements séquentiels Suivi médian 71 mois Tam " Letro vs Letro Letro " Tam vs Letro Hazard Ratio (95% CI) Hazard Ratio (95% CI) DFS 1.05 ( ) DFS 0.96 ( ) OS 1.13 ( ) OS 0.90 ( ) TDR* 1.22 ( ) TDR* 1.05 ( ) Faveur Tam " Letro Faveur Letrozole Faveur Letro " Tam Faveur Letrozole *Time to distant recurrence

115 Létrozole après Tamoxifène = MA patientes ménopausées traitées pendant 5 ans par tamoxifène puis randomisées entre létrozole et placebo (46 % N+). Durée prévue du traitement: 5 ans Arrêt de l étude après une analyse intérimaire à 2,4 ans de médiane de suivi Bénéfice en survie sans événement: 132 évènements sous placebo contre 75 sous létrozole (p 0,001) Goss PE, JNCI 2005

116 Létrozole après Tamoxifène Pas de différence de mortalité: p = 0,25 Survie sans événement à 4 ans létrozole : 93% placébo : 87 % p < 0,001 Au moment de l analyse, en valeur absolue on observait 4,1% de rechutes sous placebo contre 2,4% sous létrozole soit une différence de 1,7% Goss PE, NEJM 2003; 349:

117 Létrozole après Tamoxifène Effets indésirables Létrozole Placebo p BVM 47,2% 40,5% < 0,001 Métrorragie 4,3% 6% 0,01 Arthrite 5,6% 3,5% < 0,001 Arthralgies 21,3% 16,6% < 0,001

118 Létrozole après Tamoxifène Effets indésirables Létrozole Placebo p Myalgies 11,8% 9,5% 0,02 Ostéoporose 5,8% 4,5% 0,07 Fractures 3,6% 2,9% ns Évènements cardiovasculaires 4,1% 3,6% ns

119 Exémestane: séquentiel = IES 4742 femmes ménopausées randomisées après deux ou trois ans de tamoxifène: poursuite du tamoxifène ou traitement par exemestane 50 % N+ Suivi médian = 91 mois 930 évènements: 507 sous tamoxifène et 423 sous exemestane HR= ( ) p = Bliss JM JCO 2012

120 IES Décès: TAM: 352 Exém.: 405 HR = 0,86 (0,75-0,99) (en excluant RH-) Bliss JM JCO 2012

121 Anastrozole séquentiel: ARNO 95 TAM 2 ans puis Anastrozole 3 ans versus TAM 979 patientes Suivi médian = 58 mois Augmentation DFS et SG avec anastrozole DFS: HR = 0,66 (p = 0,049) SG: HR = 0,53 (p = 0,045) Bliss M JCO 2012

122 Séquentiel Tam puis Exémestane versus TAM Méta-analyse ABCSG 8, ARNO, ITA: augmentation survie globale HR = 0,71 p = 0,04

123 Extension ABCSG Patientes dans bras TAM 5 ans 2 ème randomisation: stop hormonothérapie + 3 ans anastrozole À 62 mois: HR = 0,62 (0,40-0,96) en faveur anastrozole

124 Séquentiel Exémestane puis TAM = TEAM Exémestane 5 ans versus TAM 2,5 ans puis Exémestane (total 5 ans) à 5 ans: pas de différence en DFS

125 En pratique: hormonothérapie pour toutes les patientes RH + avec indication de traitement adjuvant après la chimiothérapie si indication Avant la ménopause: Tamoxifène 5 ans Tamoxifène 10 ans Tamoxifèe 5 ans puis Létrozole 5 ans si ménopause confirmée)

126 Après la ménopause: Anastrozole ou létrozole 5 ans TAM puis AA 5 ans au total TAM 2-3 ans puis 5 ans AA (NCCN, ASCO) Tam 5 ans puis AA 5 ans? (NCCN; ASCO) Tam 10 ans (ASCO)

127 31 ans. T1N0MO sein droit Le bilan d extension est négatif. Une tumorectomie et un ganglion sentinelle sont réalisés le 26/11/2011. L ana-path confirme le CCI, SBR3, RH-, Her2-, de 9 mm de grand axe. Les 2 ganglions sont négatifs. Les marges sont saines.

128 Proposez- vous un traitement adjuvant?

129 Quelle chimiothérapie? 1. CMF 2. FEC50 3. FEC EC-Taxotère 5.EC-taxotère-herceptin

130 P.P.S

131 Un EC-T est débuté le 23/12/2009 après avoir: 1. Contrôlé la fonction rénale 2. Contrôlé la fonction hépatique 3. Contrôlé la fonction cardiaque 4. Posé une voie d abord centrale 5. Remis à la patiente un PPS 6. Adressé Mme S. à l infirmière coordinatrice.

132 1. Nausées-vomissements 2. Oedèmes 4. Syndrôme mains-pieds 5. Leuco-neutropénie 6. Thrombopénie 7. Toxicité cardiaque 8. Aménorrhée 9. Asthénie 10. Toxicité unguéale 11. Paresthésies 12. Réactions allergiques Effets secondaires EC

133 Effets secondaires Taxotère 1. Nausées-vomissements 2. Oedèmes 4. Syndrôme mains-pieds 5. Leuco-neutropénie 6. Thrombopénie 7. Toxicité cardiaque 8. Aménorrhée 9. Asthénie 10. Toxicité unguéale 11. Paresthésies 12. Réactions allergiques

134 Port-à-cath

135 Prévention nausées

136 Prévention alopécie

137 Prévention toxicité unguéale

138