Transduction du signal extracellulaire Dr. S. Bartolami, Novembre 2006

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1 Transduction du signal extracellulaire Dr. S. Bartolami, Novembre 2006 I - Introduction Les milliards de cellules, qui constituent un individu, communiquent entre elles grâce à des molécules diffusibles qui circulent dans les liquides corporels (milieu extracellulaire ou interstitiel, sang, liquide céphalo-rachidien). Ainsi les signaux de la communication intercellulaire parcourent des distances soit relativement restreintes (transmission synaptique, communications paracrines et autocrines) soit gigantesques à l échelle cellulaire (sécrétion endocrine). Il existe des milliers de messagers moléculaires regroupés en plusieurs groupes dont les principaux sont les hormones, les neurotransmetteurs et les facteurs trophiques. Toutes ces molécules sont diversement impliquées dans la survie, la division, la différenciation et la mort cellulaire (apoptose), le métabolisme énergétique de l organisme, l élimination des déchets, l homéostasie du milieu intérieur, le développement et le fonctionnement du cerveau, la croissance de l individu, le fonctionnement coordonné des organes, l adaptation au monde extérieur et le vieillissement. Afin d assurer ces grandes fonctions physiologiques, les messagers moléculaires doivent être détectés par les cellules sur lesquelles ils agissent (cellules cibles). Cette détection est assurée par la présence de protéines transmembranaires sensibles aux molécules présentes dans le milieu extracellulaire (exception faite des hormones stéroïdes et thyroïdiennes qui agissent via des récepteurs intracellulaires). Ces protéines transmembranaires sont appelées récepteurs, on estime qu une cellule porte plusieurs milliers de récepteurs à sa surface. L interaction spécifique entre une molécule de communication intercellulaire et un de ses récepteurs entraîne des réactions moléculaires en cascade à partir de la face intracellulaire de la membrane plasmique : c est le processus de transduction du signal qui initie la réponse de la cellule à la stimulation extracellulaire portée par le messager intercellulaire.

2 II - Récepteurs ionotropiques et métabotropiques Au niveau de la membrane cellulaire il existe 2 grandes catégories de récepteurs : ionotropique et métabotropique. Les récepteurs ionotropiques sont essentiellement présents dans le système nerveux, on les appelle aussi récepteurs ligand dépendants ou récepteur canaux, ce sont des récepteurs pour les neurotransmetteurs. Ils ont une structure biochimique complexe composée de plusieurs sous-unités protéiques (polymères de plusieurs chaînes d acides aminés) qui délimitent un canal au travers de la membrane plasmique. La fixation du messager extracellulaire (le ligand) entraîne l ouverture du canal transmembranaire perméable plus ou moins sélectivement aux ions. En vertu des forces physicochimiques (gradients électrochimiques) qui s exerce sur les ions, ceux-ci sortent ou entrent dans la cellule, au travers du canal, et modifie très rapidement (en quelques millièmes de seconde) les caractéristiques électriques de la membrane plasmique. Ces modifications quasi-immédiates de l état de charge électrique de la membrane plasmique joue sur l excitabilité de la cellule cible. Les récepteurs métabotropiques sont plus largement distribués dans l organisme et concernent la réception des signaux véhiculés par la plupart des ligands (neurotransmetteurs, hormones, facteurs trophiques ). Ce sont des protéines transmembranaires (généralement monomériques : une seule chaîne d acides aminés) dont la structure ne délimite pas de canal ionique mais qui, au niveau de leurs faces intracellulaires, s associent avec d autres protéines qui constitue un système de réaction en chaîne : le système de transduction. Celui-ci assure donc la transduction du message extracellulaire, c'est-à-dire la transmission du signal au travers de la membrane puis sa traduction en un nouveau messager intracellulaire interprétable par la cellule en terme de réponse physiologique. Ce nouveau signal intracellulaire revêt 2 formes : (1) l addition d atomes de phosphore sur des protéines (réaction de phosphorylation) ou (2) la synthèse de molécules de signalisation intracellulaire génériquement nommés seconds messagers car le médiateur extracellulaire est le premier messager de la communication intercellulaire. Cette dualité résulte de l existence de 2 sous groupes de récepteurs métabotropiques : les récepteurs tyrosine-kinases (phosphorylation) et les récepteurs couplés aux protéines G. A la différence des récepteurs ionotropiques, l action d un récepteur métabotropique est plus lente à cause (1) des réactions enzymatiques en cascade nécessaire à la genèse des seconds messagers et (2) de l action des seconds messagers sur les protéines présentes dans la cellules pour induire finalement la réponse physiologique. La latence d une réponse cellulaire finale initiée via un récepteur métabotropique peut être de l ordre de grandeur de la minute, voire de l heure.

3 Enfin il faut souligner qu un médiateur extracellulaire peut posséder des récepteurs appartenant aux deux catégories. Par exemple, l acétylcholine agit sur des récepteurs ionotropiques (récepteurs nicotiniques) et sur des récepteurs métabotropiques (récepteurs muscariniques). Il en va de même pour le l ATP, le glutamate, la sérotonine et le GABA. D autres exemples de messagers extracellulaires et de leur

4 Table 1 : exemples de médiateurs extracellulaires et de leurs récepteurs III Les récepteurs couplés aux protéines G Typiquement, un système de transduction activé par un récepteur lié aux protéines G se compose d une protéine de couplage, la protéine G, qui transmette l information reçu par le récepteur vers une enzyme, l effecteur, qui réalise la synthèse des seconds messagers. Enfin les 2 nd messagers stimulent des enzymes catalysant la greffe d atomes de phosphore sur des protéines, ces enzymes assurant la réaction de phosphorylation sont les kinases. Les conséquences de la phosphorylation des protéines sont des changements d activité des protéines qui sont les vecteurs des réponses cellulaires aux stimulations déclenchées par les médiateurs extracellulaires.

5 Les protéines G s appellent ainsi car elles réalisent le transfert d information entre le récepteur et l enzyme effecteur en consommant de l énergie contenue dans un nucléotide proche de l ATP, le GTP (guanosine triphosphate). L énergie est libérée à la suite de l hydrolyse par la protéine G d une liaison phosphate du GTP (libération d un atome de phosphore) qui est alors transformé en GDT (guanosine diphosphate). La dégradation du GTP en GDP désactive la protéine G, le couplage récepteur/effecteur s arrête. Ceci évite une action trop prolongée du système de transduction. Il existe trois principales protéines G : Gs, Gi/o et Gq qui contrôlent l activité de 2 effecteurs (d où des systèmes de transduction différents). Ainsi les protéines Gs et Gi/o activent et inhibent, respectivement l effecteur adénylate cyclase (AC) qui produit, à partir de l ATP, le second messager AMPc (adénosine monophophate cyclique). La protéine Gq active un autre effecteur : la phospholypase C (PLC) qui dégrade des phospholipides de la membrane plasmique pour synthétiser 2 seconds messagers : l IP3 et le diacylcglycérol. Chacun de ces 2 nd messaqer active, par des interactions plus ou moins directes, une kinase particulière. Ainsi l AMPc active la kinase A (PKA, action directe), le diacylglycérol active la kinase C (PKC, action directe) et l IP3 active des kinases dépendantes du calcium (action indirecte passant par l accroissement de la concentration calcique intracellulaire). Enfin, chaque type de kinase phosphoryle des protéines cibles liées aux réponses cellulaires.

6 Quelques exemples : les récepteurs aux opiacés endogènes m, d, k, aux endocannabinoïdes ainsi que les récepteurs muscariniques de l acétylcholine M2/4, et sérotonergique 5HT1 sont couplés à l inhibition de l AC. L activation de l AC résulte de l activation des récepteurs b adrénergiques ou sérotonergiques 5HT4. Enfin, les récepteurs muscariniques M1/3 sont couplés à la PLC à l instar de certains récepteurs mglu du glutamate ou des recepteurs a2 adrénergiques III Les récepteurs tyrosine- kinases Ces récepteurs possèdent une activité enzymatique de phosphorylation dont les cibles sont spécifiques : les résidus (acides aminés d une chaîne peptidique) tyrosines des protéines, d où leur nom. Cette activité de kinase s enclenche lorsque le médiateur se fixe sur le récepteur tyrosine-kinase. Le premier substrat de l activité tyrosine kinase est le récepteur lui-même et l apparition de tyrosines phosphorylées dans la séquence d acides aminés du récepteur autorise de nouvelles interactions (1) soit directement avec des kinases (2) soit avec des protéines dites «adaptateurs» (Shc, Grb2, GEF ). Ces dernières stimulent une protéine G particulière : la protéine Ras dont le rôle est d activer des kinases (les MAP kinases). Cette première «ligne» de kinase, juste en aval du récepteur, phosphoryle d autres kinases dont l activité se

7 trouve accrue. Des réactions de phosphorylation en chaîne affectent alors de nombreuses protéines. De nouvelles activités biologiques apparaissent dans la cellule qui modifie son fonctionnement en réponse à la fixation du médiateur extracellulaire sur le récepteur tyrosine kinase. En somme, ce qui distingue cette voie de transduction de celle des récepteurs couplés aux protéines G, c est l absence d effecteur et d authentique 2 nd messager. L essentiel du mécanisme de transduction (c'est-à-dire de la création du signal intracellulaire physiologiquement interprétable par la cellule) repose sur la cascade de réactions de phosphorylation. V- Raisons de la complexité fonctionnelle des processus de transduction Les cellules sont donc dotées de plusieurs systèmes de transduction. Ceux-ci sont capables de générer des régulations extrêmement complexes de la physiologie cellulaire car plusieurs types de mécanisme de transduction peuvent être simultanément actifs dans une même cellule car :

8 Pour un médiateur donné, une cellule porte plusieurs types de récepteurs, si bien que plusieurs systèmes de transductions sont activables par un seul type de médiateur. Pour plusieurs médiateurs, une cellule possède des récepteurs qui peuvent s activer simultanément plusieurs systèmes de transduction.

9 Dans une même cellule les systèmes de transduction peuvent interagir les un avec les autres. De plus, ces diverses raisons peuvent se combiner. Enfin, ce qui est vrai dans une situation biologique, ne l est pas nécessairement dans une autre : L activation d un récepteur par un messager a des effets différents selon le type de cellule voir selon le niveau de maturation ou de différenciation d une cellule donnée.

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