Prise en charge des metastases hepatiques

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1 Management of colorectal liver metastases in 2014 Jean-Marc Phelip (1), Mohamed Hebbar (2) 1 CHU de Saint- Etienne, H^opital Nord, service d hepato-gastroenterologie et d oncologie, Saint- Etienne, France 2 CHRU de Lille 2, service d oncologie medicale, avenue Oscar Lambret, Lille Cedex, France <j.marc.phelip@chu-st-etienne.fr> du cancer colorectal en 2014 Resume Par sa frequence et sa gravite, le cancer colorectal (CCR) constitue un veritable enjeu de sante publique dans la plupart des pays developpes (plus de deces chaque annee en Europe). Les progres therapeutiques majeurs permettent aujourd hui de developper des strategies de prise en charge multidisciplinaires optimisees et personnalisees capables d ameliorer considerablement la survie des patients. Elle etait en mediane de 6 mois dans les annees 90 et est actuellement de plus de 2 ans avec les associations de chimiotherapies cytotoxiques et de therapies ciblees. La prise en charge est un enjeu majeur car elle concerne 8 patients sur 10. La resecabilite de ces metastases a fait des progres considerables depuis 10 ans. Elle confere une survie de 30 % a 5 ans aux patients pouvant ^etre operes. Des scores pronostiques permettent des le debut de la maladie d adapter au mieux les strategies medicochirurgicales. Ainsi, le nombre de sites metastatiques, le taux de LDH et de phosphatase alcaline, d ACE et l etat general du patient constituent les principaux parametres a prendre en compte et permettent de definir des groupes de patients de bon pronostic, pronostic intermediaire et mauvais pronostic. L avenement des therapies ciblees a permis, a travers la determination de biomarqueurs predictifs (KRAS et NRAS) ou le developpement de strategies de blocage continu de l angiogenese, d ameliorer le pronostic de tous ces groupes de patients. Nul doute que l avenir permettra d amplifier ces resultats gr^ace aux innovations therapeutiques toujours plus nombreuses et au developpement de la medecine personnalisee. n Mots cles : cancer colorectal, metastatique, hepatique, traitement, chimiotherapie, biomedicament Abstract Due to its high incidence and its gravity, colorectal cancer is an important health care problem in most developed Pour citer cet article : Phelip JM, Hebbar M. du cancer colorectal en Hepato Gastro 2014 ; 21 : doi : /hpg doi: /hpg HEPATO-

2 Mise-au-point countries (more than deaths each year in Europe). Major therapeutic advance enable multidisciplinary optimized and tailored strategies which substantially improve outcome for patients. Overall survival was 6 months in the 90 s and is now over 24 months thanks to combined chemotherapies and biotherapies. The handling of hepatic metastases is a major aim because 8 out of 10 patients are concerned. Resectability of these metastases has improved in the last 10 years. Five-year survival of these patients is 50%. At the beginning of the disease, prognostic scores allow to adapt the best therapeutic strategies. The number of metastatic sites, the lactate deshydrogenase rate, alkaline phosphatase, CEA, and performance status are the main factors to define good, intermediate or bad prognostic groups of patients. Biotherapies with biologic markers (KRAS, NRAS) or maintenance antiangiogenic strategies ameliorate the outcome for all groups of patients. In the future, these results will no doubt improve thanks to ever more frequent therapeutic innovations and the development of tailored strategies. n Key words: colorectal cancer, metastatic, liver, chemotherapy, biotherapy HEPATO Modele predictif et pronostique L a strategie therapeutique du cancer colorectal metastatique (CCRM) hepatique doit ^etre elaboree au sein d une concertation multidisciplinaire reunissant oncologues, gastroenterologues, chirurgiens visceraux, radiotherapeutes, radiologues et anatomo-pathologistes. Le choix du traitement de 1 re ligne est primordial car il va determiner l ensemble de la prise en charge. Il devra tenir compte de multiples elements pronostiques ou predictifs lies a la tumeur et au patient. Le choix du traitement de 1 re ligne est primordial car il va determiner l ensemble de la prise en charge Criteres pronostiques Les facteurs pronostiques independants le plus souvent mis en evidence sont nombreux [1]. Ils concernent : Le patient : ^age, comorbidite, etat general evalue au moyen de l indice du Performans Statut (PS) de l OMS, sympt^omes tumoraux (douleurs, ictere) ; La tumeur : stade au diagnostic (TNM), nombre de sites metastatiques, anomalies moleculaires tumorales (statut MSI, mutation BRAF) ; La biologie sanguine : taux des phosphatases alcalines, LDH, presence d une anemie, hyperleucocytose, hyperplaquettose, ACE. Aucun de ces facteurs ne peut a lui seul donner une information suffisante capable d influencer le choix therapeutique. Ainsi, des modeles pronostiques ont ete elabores permettant a l aide d algorithmes simples de guider le clinicien [2, 3]. Les variables pronostiques les plus CCRm TNCD SSP SG HR Phase IIR Abreviations cancer colorectal metastatique Thesaurus national de cancerologie survie sans progression survie globale hazard ratio phase II randomisee HEPATO- 513

3 significatives sont l etat general (PS), la presence d une hyperleucocytose, le nombre de sites metastatiques, la concentration sanguine de phosphatases alcalines pour le modele de K ohne (figure 1) et l etat general et la concentration sanguine de LDH pour le modele du GERCOR (figure 2). Ces modeles permettent de determiner 3 groupes de patients : a risque faible, a risque intermediaire et a risque eleve. Schematiquement, ils permettent de distinguer des patients eligibles a une strategie de resection (pauci-metastatiques, sans critere de mauvais pronostic), des patients avec metastases potentiellement resecables et des patients avec metastases jamais resecables quelle que soit la reponse a la chimiotherapie (metastases multiples, atteinte extrahepatique multiple, etat general altere). Sur le plan biologique, il faut evoquer plus particulierement la mutation tumorale de l oncogene BRAF (exon 15) presente dans 10 % des cas qui confere a la tumeur un pronostic effroyable mais qui n est pas predictive de non-efficacite des anti-epidermal growth factor receptor (anti-egfr) ou des antiangiogeniques et qui ne doit pas contre-indiquer une resection possible. Les scores pronostiques permettent de distinguer des patients eligibles a une strategie de resection, des patients avec metastases potentiellement resecables et des patients avec metastases jamais resecables Criteres predictifs Les variables predictives donnent des informations sur la capacite d un traitement a ^etre efficace (prediction positive) ou inefficace (prediction negative). Le statut KRAS (exon 2) ou plus recemment «RAS»(KRAS et NRAS exon 2-3-4) est le seul facteur predictif actuellement utilise en routine dans le CCRM. Il permet ainsi de predire l inefficacite des anti-egfr lorsqu il existe une mutation GB* n = 503 >1 ECOG PS n = > /L < /L Nbre sites** n = 357 0/1 Nbre sites n = >1 1 >1 1 PAL*** n = 935 > 300 U/L < 300 U/L n = 146 n = 208 n = 180 n = 149 n = 755 n = 1111 Haut risque n = 534 ; 20,9 % Risque interméd. n = 962 ; 37,7 % Bas risque n = 1111 ; 43,6 % SG médiane (Mois) (95 % IC) Échantillon d étude Échantillon de validation 6,1 (5,6-6,8) 10,7 (10,2-11,4) 15,0 (13,9-15,8) 6,4 (5,7-7,2) 10,9 (9,9-11,9) 14,7 (13,5-15,8) *Globules blancs ; **Nombre de sites métastatiques ***Phosphatases alcalines Figure 1. Modeles pronostiques de K ohne (avec le 5-FU). GB : globules blancs. ECOG PS : performans status. PAL : phosphatases alcalines leucocytaires. D apres [2]. 514 HEPATO-

4 Mise-au-point HEPATO Performance Status PS 0 PS 1 PS 2 Points LDH 1 ULN > 1 ULN pointt Bas risque 1-2 points Risque intermédiaire 3-4 points Haut risque Cohorte d apprentissage N (%) SG médiane 184 (34) 29,8 mois 223 (42) 19,5 mois 128 (24) 13,9 mois Cohorte de validation n = 268 N (%) SG médiane 84 (31) 26,9 mois 112 (42) 21,2 mois 72 (27) 14,0 mois Figure 2. Modeles pronostiques du GERCOR. D apres [61]. conferant a la voie RAS-RAF une resistance de la tumeur aux anticorps therapeutiques anti-egfr (cetuximab et panitumumab) [4-6]. Ainsi, en cas de mutation «RAS», les anti-egfr ne doivent pas ^etre prescrits. Le statut RAS est le seul facteur predictif actuellement utilise en routine dans le CCRM. Il permet ainsi de predire l inefficacite des anti-egfr lorsqu il existe une mutation KRAS ou NRAS Importance de la resecabilite La resection est le seul traitement envisageable «a visee curative». Lorsque cette resection peut ^etre complete (chirurgie R0), elle permet une survie a 5 ans de l ordre de 30 %. La definition de la resecabilite a beaucoup evolue depuis 15 ans. Initialement, seuls les patients ayant 3 metastases ou moins, de moins de 3 cm ou 1 seule metastase hepatique de moins de 5 cm etaient des candidats potentiels a la resection. Les indications se sont progressivement elargies au prix d hepatectomies parfois complexes. Le volume de foie «sain» restant est le principal critere pris en compte (> 30 %). Le volume de foie «sain» restant est le principal critere pris en compte «A priori», environ 30 % des patients sont ou seront candidats a une resection et cela impacte fortement le choix therapeutique qui devra se porter sur des chimiotherapies ayant des taux de reponse eleves. La correlation entre reponse et resecabilite est bien admise [7]. Malgre tout, seulement 10 a 15 % des patients auront reellement une resection de leur maladie metastatique. En dehors des motifs lies au terrain du patient (^age et comorbidite), les causes de non-resecabilite des metastases sont principalement liees a leur nombre, a leur volume, a leurs rapports vasculaires et a un volume de foie «sain» insuffisant. C est dans le cas oula «non-resecabilite» est liee a un volume tumoral trop eleve que la resecabilite secondaire a une chimiotherapie d induction sera la plus elevee. A l inverse, lorsque c est le nombre de sites HEPATO- 515

5 metastatiques qui en cause, il est peu probable que la resection soit envisageable apres chimiotherapie d induction [8]. En effet, m^eme en cas de reponse complete, le site doit ^etre reseque car il est le siege d un residu tumoral microscopique ou d une recidive a 1 an dans 85 % des cas [9]. La resection est le seul traitement envisageable «a visee curative». Lorsqu elle est complete, elle offre une survie a 5 ans de l ordre de 30 %. Seulement 10 a 15 % des patients auront une resection de leur maladie metastatique Les chimiotherapies Progres depuis 20 ans Les progres de la chimiotherapie du CCRM ont ete constants depuis plus de 20 ans. Dans les annees 1990, ces tumeurs reputees tres chimioresistantes avaient un pronostic spontane de l ordre de 6 mois. Le 5-fluorouracile (5-FU), veritable pierre angulaire de la chimiotherapie cytotoxique, a permis un allongement de la survie globale de 6 mois avec des taux de reponse d environ 20 %. Plus tard, l avenement de l irionotecan et de celui de l oxaliplatine, combines au 5-FU bolus et infusionnel (FOLFIRI et FOLFOX), ont amplifie ces resultats avec des reponses objectives de l ordre de 40 % et des medianes de survie de 15 a 18 mois. Depuis 2006, les biomedicaments (bevacizumab puis cetuximab puis panitumumab) sont venus enrichir cet arsenal therapeutique de 1 re ligne. L emergence de biomarqueurs predictifs tels que les mutations de l oncogene KRAS puis de «RAS» (KRAS et NRAS) ont permis de determiner des populations non sensibles aux anti-egfr et donc de selectionner les patients candidats a un traitement par cetuximab ou panitumumab. Associes au FOLFOX et/ou FOLFIRI, les reponses objectives sont aujourd hui proches de 60 % et la mediane de survie de l ordre de 24 mois. Associes au FOLFOX et/ou FOLFIRI, les reponses objectives sont proches de 60 % et la mediane de survie de l ordre de 24 mois La selection des patients RAS non mutes objective sur les donnees exploratoires de l essai PRIME des medianes de survie de 26 mois (panitumumab + FOLFOX) et de 33 mois pour l essai Fire-3 (cetuximab + FOLFIRI). En 2013, deux nouveaux antiangiogeniques ont obtenu leur autorisation d utilisation : l aflibercept (une proteine de fusion anti-vegf) en 2 e ligne associe au FOLFIRI et le regorafenib (un inhibiteur de tyrosine kinase qui cible notamment les recepteurs du VEGF) apres la 2 e ligne en monotherapie. La richesse des molecules aujourd hui disponibles, leurs modes d action differents, permettent d elaborer de veritables strategies de prise en charge medico-chirurgicales ou exclusivement medicales : induction-entretien, maintenance, reintroduction, pause therapeutique. Les chimiotherapies de 1 re ligne (tableau 1) Monochimiotherapie : 5-FU seul continu, LV5FU2, capecitabine. Monochimiotherapie + biomedicament : 5FU (ou capecitabine) + bevacizumab. Bichimiotherapie : 5-FU (ou capecitabine) + irionotecan et/ou oxaliplatine (FOLFOX ou FOLFIRI). Bichimiotherapie + biomedicament : 5-FU (ou capecitabine) + irionotecan et/ou oxaliplatine + bevacizumab ou cetuximab ou panitumumab : FOLFIRI ou FOLFOXbevacizumab, FOLFIRI ou FOLFOX-cetuximab, FOLFOXpanitumumab, Trichimiotherapie : 5-FU + irionotecan + oxaliplatine (FOLFIRINOX) Trichimiotherapie + biomedicament : FOLFIRINOX + bevacizumab. Le tableau 2 resume les principaux essais des chimiotherapies cytotoxiques associees aux biomedicaments. Les chimiotherapies de 2 e ligne (tableau 1) Idem 1 re ligne sauf le panitumumab et le cetuximab qui n ont l AMM qu avec l irionotecan en 2 e ligne. FOLFIRI-aflibercept (apres echec d une chimiotherapie a base de FOLFOX). Les chimiotherapies au-dela dela2 e ligne Regorafenib. Cetuximab ou panitumumab seuls ou associes a l irionotecan. Criteres de choix de la strategie Le choix de la chimiotherapie de chaque ligne doit s integrer dans une demarche de medecine personnalisee tenant compte de la forme de presentation de la maladie, du patient (^age, etat general et comorbidite), de la toxicite 516 HEPATO-

6 Mise-au-point Tableau 1. Chimiotherapie de 1 re ligne et de 2 e ligne dans le CCRM. D apres [10] HEPATO Progression sous une 1 ere ligne a base de :! CT de 2 e ligne : LV5FU2 ou xeloda (grade A) ou ralitrexed (grade C) FOLFOX (grade A) ou XELOX (grade A) FOLFIRI (grade A) LV5FU2 ou Xeloda+ beva (grade B) FOLFOX ou XELOX +beva (grade B) FOLFIRI +beva (grade B) FOLFOX + cetux (grade C) ou pani (grade B) FOLFIRI + cetux (grade B) FOLFIRINOX beva (grade B) FOLFIRI Grade B Grade B AE AE AE FOLFOX Grade B Grade B AE AE AE XELOX Grade B AE AE AE FOLFOX + Beva AE Grade B AE Grade B Grade B FOLFIRI + Beva AE AE AE Grade B AE FOLFOX + Cetux AE AE AE AE FOLFIRI + Cetux AE Grade B AE AE Irinotecan + Cetux Grade B FOLFIRI + Pani AE Grade B AE Grade B FOLFIRI + Aflibercept Grade B Grade B Pani ou Cetux Grade B AE Regorafenib AE Beva : bevacizumab ; cetux : cetuximab. potentielle des traitements et de la biologie tumorale (mutations «RAS» et de «BRAF» principalement). La strategie de prise en charge conditionnera egalement ce choix, c est-a-dire la succession des lignes de traitement adaptees au caractere resecable, potentiellement resecable ou non resecable, a la possibilite d allegement des traitements, au maintien d une pression antiangiogenique ou encore a une pause therapeutique. Il faut ainsi considerer que le choix de 1 re ligne conditionnera la strategie ulterieure. Les recommandations europeennes (ESMO) et nationales (TNCD) sont formalisees pour guider le clinicien dans un choix complexe qui sera necessairement discute en reunion de concertation multidisciplinaire [10]. Les recommandations europeennes (ESMO) et nationales (TNCD) sont formalisees pour guider le clinicien dans un choix complexe qui sera necessairement discute enreunion de concertation multidisciplinaire On distingue : les patients avec metastases resecables d emblee qui justifient d une chimiotherapie perioperatoire par FOLFOX ; les patients avec metastases potentiellement resecables pour lesquels la reponse tumorale initiale a la chimiotherapie sera primordiale et donc pour lesquels le choix se portera vers une bi- ou trichimiotherapie associee a une biomedicaments ; les patients dont les metastases ne seront jamais resecables, symptomatiques ou a l etat general altere du fait du volume ou de l agressivite tumorale. Ici encore, le choix d une chimiotherapie optimisee en termes de reponse devra ^etre privilegie (bi- ou trichimiotherapie biomedicament) ; les patients dont les lesions ne seront jamais resecables, symptomatiques ou a l etat general altere du fait de comorbidites, d un ^age avance ou d affections intercurrentes. Le choix d une chimiotherapie adaptee a l etat general et a la toxicite potentielle se portera le plus souvent vers du 5-FU seul biomedicament. HEPATO- 517

7 les patients ayant jamais resecables et asymptomatiques avec un etat general conserve. Ici, deux strategies s opposent : ascendant versus descendant (ou step-up vs top-down), c est-a-dire choix d une chimiotherapie «legere» (monochimiotherapie par 5-FU biomedicament), peu toxique avec introduction d une bichimiotherapie biotherapie en cas d evolution, ou choix inverse permettant un allegement therapeutique voire une pause therapeutique en cas de reponse tumorale satisfaisante selon des criteres aujourd hui mieux determines. La strategie de prise en charge conditionnera le choix des lignes de traitement adapte au caractere resecable, potentiellement resecables ou non resecables, a la possibilite d allegement des traitements, au maintien d une pression antiangiogenique ou encore a une pause therapeutique Quels traitements pour quelle strategie? Metastases d emblee resecables Les metastases sont le plus souvent et, lorsqu elles sont limitees, peuvent ^etre resequees d emblee dans 15 a 20 % des cas. Ceci permet d esperer une survie prolongee, voire une guerison [11]. Dans les series recentes, le taux de survie globale a 5 ans est de l ordre de 50 % [12]. La place de la chimiotherapie complementaire a fait l objet de nombreuses etudes. La premiere etude prospective positive comparait une chimiotherapie intraveineuse postoperatoire par FUFOL au m^eme schema associe a FUDR en intra-arteriel hepatique durant 6 mois [13]. Il existait un benefice en termes de survie sans recidive, mais pas en termes de survie globale [14]. En outre, les difficultes techniques liees au catheter intra-arteriel restreignent cette methode aux centres specialises. Concernant la chimiotherapie systemique, deux essais (FFCD d une part, EORTC, GIVIO, NCIC d autre part) ont compare 6 mois de chimiotherapie postoperatoire par FUFOL a une surveillance seule. Une tendance a ete observee dans les deux essais en faveur du bras chimiotherapie pour la survie sans recidive, mais sans significativite statistique. Le m^eme resultat a ete trouve dans une analyse poolee des deux etudes [15]. La place de l irinotecan a ete evaluee dans l essai CPT-GMA-301 comparant douze cycles de FOLFIRI a 12 cycles de LV5FU2 en postoperatoire [16]. Malgre un gain de 3 mois dans le bras FOLFIRI pour la survie sans recidive, la difference n etait pas statistiquement significative. L etude EORTC a compare la chirurgie seule a la chirurgie encadree par une chimiotherapie de type FOLFOX (6 cycles avant, 6 cycles apres la chirurgie) [17]. Une superiorite du bras chimiotherapie a ete observee en survie sans recidive mais uniquement dans le groupe de patients eligibles, et celui des patients operes. L essai etait negatif en intention de traiter. En outre, une actualisation recente n a pas montre de benefice en termes de survie globale [18]. La chimiotherapie perioperatoire par FOLFOX est neanmoins consideree comme un standard dans de nombreux centres. Dans tous les essais precedents, la chronologie de la chimiotherapie a ete imposee : postoperatoire ou perioperatoire, sans tenir compte des caracteristiques du patient et de la maladie. L etude MIROX conduite par le GERCOR a compare 12 cycles de FOLFOX4 a 6 cycles de FOLFOX7 (dose d oxaliplatine augmentee a 130 mg/m 2 ) suivis de 6 FOLFIRI [19]. Cet essai avait pour particularite de ne pas imposer la chronologie de la chimiotherapie. Celle-ci pouvait ^etre perioperatoire ou postoperatoire selon la decision de l investigateur. Afin d eviter tout desequilibre entre les deux bras, une stratification a ete realisee pour la chronologie de la chimiotherapie. Concernant l objectif principal (survie sans progression (SSP)), l essai etait negatif. Nous avons pu constater que la plupart des patients ayant synchrones ont reçu une chimiotherapie perioperatoire, alors que ceux qui avaient metachrones ont surtout reçu une chimiotherapie exclusivement postoperatoire. La place des biomedicaments n est pas etablie. Un essai conduit par Kemeny et al. a compare chimiotherapie intra-arterielle par FUDR plus FUFOL systemique plus ou moins bevacizumab [20]. Cet essai etait negatif avec peut- ^etre m^eme un effet deletere du bevacizumab. Cette molecule pourrait augmenter le taux de complications locoregionales liees au catheter intra-arteriel. Le r^ole des anti-egfr a ete evalue dans l essai New EPOC comparant chimiotherapie perioperatoire (le plus souvent FOLFOX) associee ou non au cetuximab, chez des patients ayant une maladie KRAS non mute [21]. L etude a ete interrompue des l analyse intermediaire du fait d une apparente superiorite du bras chimiotherapie seule (mediane de survie sans recidive a 20 mois vs 14 mois (HR = 1,49 ; p = 0,03). Ceci a d ailleurs conduit a amender l essai en cours BOS 2 comparant chimiotherapie perioperatoire associee ou non au panitumumab ou au bevacizumab. L amendement porte sur l extension de la recherche genetique aux mutations RAS. 518 HEPATO-

8 Mise-au-point La chimiotherapie perioperatoire par FOLFOX est consideree comme un standard dans la prise en charge d emblee resecables. La place des biomedicaments n est pas etablie Metastases potentiellement resecables Se pose ici la question de l intensification therapeutique afin d augmenter le taux de reponse objective et, au-dela, le taux de resecabilite. Les donnees des etudes randomisees portant sur la chimiotherapie indiquent toutefois un lien faible entre le gain en termes de reponse objective et le gain en termes de resection. Un gain de 10 % pour la reponse objective se traduit par un gain de l ordre de 2 % pour la resecabilite, sachant qu apres resection de metastases, un patient sur deux est en vie a 5 ans. Concernant la place des anti-egfr, l analyse des etudes realisees en premiere ligne n indique pas de correlation claire entre le gain en reponse objective dans le bras chimiotherapie plus anti-egfr par rapport au bras chimiotherapie seule et le gain en resecabilite. Par exemple, dans l etude CRYSTAL qui evaluait le schema FOLFIRI cetuximab, le gain en reponse objective est de 18 % chez les patients avec tumeur non mutee KRAS, mais le gain en resecabilite est seulement de 3 % [22]. La recente etude de Ye et al. a porte sur des patients ayant exclusivement et a compare chimiotherapie par FOLFIRI ou FOLFOX associee ou non au cetuximab [23]. Le gain en reponse etait de 28 % et celui en resecabilite de 18 % dans le bras cetuximab. Toutefois, l etude n a porte que sur 138 malades et les taux absolus de resection etaient decevants (25,7 vs 7,4 %). La place des anti-egfr dans cette situation n est donc pas clairement etablie. En tous cas, il n est pas certain que l adjonction d un anti-egfr fasse mieux qu une intensification de la chimiotherapie elle-m^eme. L etude de Falcone et al. avait compare en premiere ligne FOLFIRI et FOLFOXIRI, avec des taux de resection secondaire des metastases respectivement de 6 et 15 % (p = 0,03) [24]. Plus recemment, l essai TRIBE a compare les m^emes schemas therapeutiques associes au bevacizumab, avec cette fois des taux de resection assez decevants (12 vs 15 %) [25]. L etude OLIVIA a compare FOLFOXbevacizumab et FOLFIRINOX-bevacizumab chez 80 malades ayant limitees au foie [26]. Les taux de resection etaient de 23,1 % dans le bras FOLFOX et 48,8 % dans le bras FOLFIRINOX (p = 0,017). Toutefois, l apport precis du bevacizumab ne peut ^etre determine puisque cet agent etait present dans les deux bras de traitement. Au total, la strategie therapeutique doit ^etre decidee au cas par cas. Si l intensification de la chimiotherapie (FOLFIRINOX) semble ameliorer les taux de resecabilite, cette option ne peut certainement ^etre retenue chez tous les patients au vu du profil de tolerance. En l absence de mutation «RAS», une bichimiotherapie associee a un anti-egfr est une option, sans que l on sache si elle est meilleure que l utilisation chimiotherapie-bevacizumab. Metastases jamais resecables Strategie ascendante Trois essais strategiques multicentriques phase III ont evalue l inter^et d une strategie de chimiotherapie d emblee optimisee (5FU + irionotecan ou oxaliplatine avec cross-over) ou d une monochimiotherapie (5FU seule ou capecitabine) avec ajout de l oxaliplatine ou de l irionotecan uniquement en cas d echappement (stepup) chez des patients non resecables de leur maladie metastatique [27-29]. La SSP et la SG etaient parfaitement superposables pour les deux strategies (15 mois). La qualite de vie etait, comme attendu, meilleure pour les patients ayant reçu une monochimiotherapie, moins toxique. Les patients traites dans ces essais etaient cependant tres selectionnes au moment de l inclusion par les investigateurs du fait de l eventualite de traitement par du 5FU seul en premiere ligne. Il s agissait de patients souvent fragiles et ^ages, polymetastatiques et de pronostic spontanement sombre. Par ailleurs, ces travaux ont ete realises avant l ere des biomedicaments dont la place dans la strategie de traitement est actuellement validee et permet de modifier l approche therapeutique globale du CCRM. Une telle approche de type «ascendant» n a pour l instant fait l objet d aucun essai randomise avec des biomedicaments. L essai HIGH-LIGHT promu par le groupe FFCD-PRODIGE, dont l ouverture est prevue fin 2014, apportera un eclairage puisqu il comparera ces deux strategies en y integrant du bevacizumab. L essai de phase III AVEX a compare chez des patients ^ages de plus de 70 ans une chimiotherapie de 1 re ligne par capecitabine associee ou non au bevacizumab. La tolerance a ete excellente dans les deux bras avec un benefice de la SSP dans le bras combine (SSP : 9,1 mois vs 5,1 mois, p < 0,001). Le bevacizumab associe au 5-FU seul apparait donc comme une association tout a fait interessante chez des patients ^ages, non resecables de leur maladie metastatique pour lesquels l intensite de la reponse n est pas un objectif premier [30]. Correlation intensite de la reponse tumorale entretien survie L importance de la reponse tumorale en 1 re ligne metastatique est aujourd hui bien admise puisqu elle conditionne non seulement la resecabilite mais aussi les strategies apres l induction (pause, entretien) et la SSP HEPATO HEPATO- 519

9 chez les patients dont les lesions ne seront jamais resecables. La plupart des essais de phase III, depuis bient^ot 10 ans, ont evalue des combinaisons de traitements «optimises» de type bitherapie (FOLFIRI ou FOLFOX) voire tritherapie (FOLFOXIRI) associees aux bio-medicaments. Ces schemas ont montre des taux eleves de reponse et parallelement des survies importantes souvent superieures a 24 mois. Ces principaux resultats sont resumes dans le tableau 2. Les traitements de 2 e ligne, qui concernent en general plus de 70 % des patients, ne sont cependant souvent pas precises et l analyse de la strategie d ensemble en est rendue difficile. C est le GERCOR, a travers les essais OPTIMOX 1 et 2, qui le premier a le mieux formalise l inter^et d une reponse objective qui conditionne une pause therapeutique ou un allegement des traitements indispensable a la gestion des toxicites et de la qualite de vie a long terme chez ces patients dont les lesions sont non resecables. L allongement de la survie n est en effet pas compatible avec la poursuite des traitements toxiques. Ces essais OPTIMOX ont compare une induction par FOLFOX7 (oxaliplatine a 130 mg/m 2 ) suivi d un traitement d entretien par LV5FU2 (OPTIMOX 1) ou d une pause therapeutique (OPTIMOX 2) par rapport a la poursuite du FOLFOX4 (bras temoin d OPTIMOX 1) [31, 32]. Il ressort de ces essais qu un traitement d entretien est preferable a une pause therapeutique complete et n est pas inferieur, en termes de SG, a la poursuite de la chimiotherapie jusqu a progression. Une correlation entre la reponse tumorale et la duree de la pause ou de l entretien etait egalement mise en evidence. Dans l etude OPTIMOX2, le sous-groupe des patients de «bon pronostic» (1 seule metastase, LDH Tableau 2. Chimiotherapie de premiere ligne avec biomedicaments (essais de phase II et III) Essai [reference] N Traitement Objectif principal TR (%) p SSP mois (mediane) p SG mois (mediane) P Cetuximab (KRAS WT*) CRYSTAL [55] 666 Cetux + FOLFIRI vs FOLFIRI SSP p < 0,001 9,9 8,4 p = 0,001 23,5 20,0 p = 0,009 OPUS [56] 179 Cetux + FOLFOX4 vs FOLFOX4 TR p = 0,002 8,3 7,2 p = 0,006 22,8 18,5 p = 0,385 COIN [57] 729 Cetux + MFOLFOX/XELOX vs MFOLFOX/XELOX SG p = 0,049 8,6 8,6 p = 0,60 17,0 17,9 p = 0,67 Panitumumab (KRAS WT) PRIME [58] 656 Pani + FOLFOX4 vs FOLFOX4 SSP p = 0,018 10,0 8,6 p = 0,009 23,9 19,7 p = 0,17 Bevacizumab AVF2107g [59] 813 Beva+ IFL vs IFL SG p = 0,004 10,6 6,2 p < 0,001 20,3 15,6 p < 0,001 NO16966 [60] Beva + FOLFOX4/XELOX vs FOLFOX4/XELOX SSP p = 0,99 9,4 8,0 p = 0,002 21,3 19,9 p = 0,077 AVEX [30] (> 70 ans) Beva + Cap vs capecitabine SSP p = 0,042 9,1 5,1 p = 0,042 20,7 16,8 p = 0,182 TRIBE [25] 508 Beva + FOLFOXIRI Beva + FOLFIRI SSP p = 0,006 12,2 9,7 p = 0,001 Beva : bevacizumab; cetux : cetuximab ; pani : panitumumab ; cap: capecitabine. TR : taux de reponse. 520 HEPATO-

10 Mise-au-point normales, phosphatase alcaline 3N et PS < 2) avaient un allegement de la chimiotherapie plus long que le sousgroupe ayant au moins un de ces facteurs absent (8 mois vs 4,6 mois, p = 0,005). Son inter^et s exerce principalement lorsque la dose-intensite de la chimiotherapie et la reponse tumorale ont ete suffisantes (reponse objective apres 3 a 6 mois de traitement d induction). L intensitede la reponse etait egalement correlee a la SSP et a la SG. En cas de reponse complete, elles etaient de 8,7 mois et 19,5 mois, de 4,6 mois et 15,2 mois en cas de reponse partielle et de 3,2 mois et 9,7 mois en cas de stabilisation. La normalisation de l ACE lorsqu il etait initialement eleve apparaît comme un excellent critere predictif de pause therapeutique ou d allegement des traitements. L importance de la reponse tumorale en 1 re ligne metastatique conditionne non seulement la resecabilite mais aussi les strategies d apres induction (pause, entretien) et la survie sans progression chez les patients dont les metastases ne seront jamais resecables Intensite delareponse M^eme si elle doit encore rester le gold standard, la mesure de la reponse tumorale par les criteres RECIST n est plus forcement adaptee aux chimiotherapies modernes (cytotoxiques + biomedicaments) capables de donner une intensite de reponse elevee (diminution de taille). Cela est corrobore par des reponses histologiques majeures et des reponses vasculaires specifiquement aux antiangiogeniques. Ainsi, s est developpee la notion de precocite de la reponse couplee a son intensite (early tumor schrinkage). L analyse exploratoire des essais CRYSTAL et OPUS, qui ont evalue l inter^et du cetuximab associe respectivement a l irionotecan et a l oxaliplatine en 1 re ligne metastatique, a montre que la SSP et la SG etaient significativement meilleures lorsque la reponse precoce a 4 cures etait de plus de 20 % (seuil le plus discriminant) [33]. Avec le FOLFIRI-cetuximab, la SSP et la SG etaient de 14,1 mois et 30 mois en cas de reponse superieure a 20%a 4 cures vs 7,3 mois et 18,6 mois respectivement chez les patients ayant une reponse de moins de 20 %. La SSP et la SG etaient respectivement de 11,9 mois et 26 mois (reponse < 20 %) vs 5,7 mois et 15,7 mois (reponse > 20 %) avec le FOLFOX-cetuximab. Ces donnees n apparaissaient pas ou beaucoup moins clairement avec le FOLFOX ou le FOLFIRI seul pour lesquels l intensite de la reponse etait moindre. L essai TRIBE (phase III) a objective un gain de SSP et de SG chez les patients recevant une chimiotherapie optimisee (12 cures de trichimiotherapie de type FOLFOXIRI + bevacizumab) comparee au FOLFIRI associe au bevacizumab (12 cures) (SSP : 12,2 mois vs 9,7 mois, p = 0,0006). Dans cet essai, les taux de reponse objective etaient ameliores dans le bras trichimiotherapie (65 % vs 53 %, p = 0,006) [34]. L analyse exploratoire de ces donnees a egalement objective un benefice significativement plus important en termes de SSP en cas de reponse precoce a 4 cures superieur a 20 % (12,7 mois vs 10,0 mois, p < 0,0001). Cette reponse precoce concernait 64 % des patients traites par trichimiotherapie + bevacizumab et 51 % des patients traites par bichimiotherapie + bevacizumab. Reponse vasculaire La reponse histologique au bevacizumab apparaît egalement etroitement liee au pronostic. Klinger et al. ont montre que l intensite de la reponse histologique sous chimiotherapie associee au bevacizumab etait plus marquee qu avec une chimiotherapie cytotoxique seule et etait correlee a la survie globale [35]. La survie sans recidive et la SG etaient significativement plus elevees en cas de reponse histologique majeure par rapport a une reponse histologique partielle ou absente. Les modifications de la perfusion tumorale en reponse aux antiangiogeniques ont fait l objet de nombreux travaux. Cette reponse dite «vasculaire» se traduit par une modification de la densite tumorale, une homogeneisation de l aspect hypodense au scanner et parfois par l apparition d une necrose partielle ou totale pouvant ^etre responsable de l apparition de lesions non vues au prealable. Les limites entre la tumeur et le parenchyme avoisinant apparaissent souvent plus nettes. Des criteres ont ete definis pour standardiser cette mesure. Pour le cancer colorectal, il s agit des criteres de Chun [36], en 3 categories fondees sur la densite, l interface foie/lesion et la presence ou non d un rehaussement peripherique, en classant comme reponse optimale les lesions devenues hypodenses et homogenes ayant des contours tres bien limites sans rehaussement peripherique. La reponse dite «vasculaire» se traduit par une modification de la densite tumorale, une homogeneisation de l aspect hypodense au scanner et parfois par l apparition d une necrose partielle ou totale pouvant ^etre responsable de l apparition de lesions non vues au prealable La precocite et l intensite delareponse a la chimiotherapie des patients avec metastases non resecables apparait correlee au pronostic et a la possibilite d allegement des traitements apres une periode d induction HEPATO HEPATO- 521

11 Quel traitement d entretien? L intensite delareponse permet donc un allongement de la SG. En effet, outre les resultats d essais prospectifs, il est logique de penser que plus la reponse initiale a la chimiotherapie va ^etre profonde, plus le temps apres progression pour atteindre le volume tumoral letal va ^etre important (figure 3). Cela explique certainement pourquoi la duree de la pause therapeutique est augmentee en cas de reponse majeure. Les traitements d entretien vont avoir pour objectif de retarder et de ralentir cette reprogression. Le bevacizumab est la therapeutique ciblee la plus etudiee dans cette indication. Les resultats de l essai de phase III MACRO ont montre que le bevacizumab en traitement d entretien seul apres 6 cures de XELOXbevacizumab ne reduisait pas les taux de contr^ole tumoral et n alterait pas la survie des patients par rapport a la poursuite du XELOX-bevacizumab jusqu a progression (reponse : 46 % vs 49 %, SSP : 10,4 mois vs 9,7 mois et SG : 23,4 mois vs 21,7 mois) [37, 38]. Grothey et al. ont compare en phase III (essai CONCEPT) une chimiotherapie par FOLFOX 7-bevacizumab jusqu a progression a la m^eme association a concurrence de 8 cures suivies en cas de contr^ole tumoral d une chimiotherapie de type LV5FU2 associee au bevacizumab pour 8 cures (traitement d entretien) puis reprise de l oxaliplatine (schema OPTIMOX like). La neurotoxicite etait reduite par le traitement sequentiel (8 % vs 24 %). Cet essai a ete arr^ete precocement mais l analyse de la SSP etait meilleure dans le bras «traitement sequentiel» : 12 mois vs 7,3 mois, p : 0,048 [39]. Plus recemment, l essai SAKK de non-inferiorite et l essai CAIRO 3 (phase III) ont montre une tendance a l amelioration du pronostic par le bevacizumab seul et un pronostic significativement meilleur par le maintien du bevacizumab associe a la capecitabine [40, 41]. La poursuite du cetuximab en traitement d entretien a ete analysee en phase II (essai COINB) apres 6 cures de FOLFOX cetuximab (patient avec une tumeur KRAS non mute) par rapport a une pause therapeutique. Ici encore, les resultats etaient en faveur de la poursuite de la biotherapie (SSP : 6 mois vs 3,1 mois et SG : 22,8 mois vs 17,3 mois) [42]. Le tableau 3 resume l ensemble des essais randomises evaluant l inter^et d un traitement d entretien dans le CCRM. Il en ressort que le pronostic est systematiquement au moins egal, voire meilleur, lorsqu un traitement d entretien est realise avec du 5-FU seul ou associe a un biomedicament par rapport a la pause complete apres une bichimiotherapie d induction associee ou non a un biomedicament. Par ailleurs, le maintien d une chimiotherapie d induction au-dela de 6 a 8 cures (jusqu a progression) n est jamais superieur a un traitement d entretien allege par 5FU associe au bevacizumab. Il est cependant important de valider ces donnees dans des essais prospectifs ou la biotherapie seule est laissee en entretien par rapport a une pause complete ou encore par rapport a du 5-FU seul. L essai PRODIGE 9 (phase IIR) a compare le maintien du bevacizumab vs une pause Taille tumorale Taille tumorale léthale SG Taille tumorale au diagnostic Chimiothérapie de 1 ère ligne Réponse partielle SSP Temps Figure 3. Profondeur de la reponse et survie globale. 522 HEPATO-

12 Mise-au-point Tableau 3. Essais de 1 ere ligne avec strategie de pause ou d entretien HEPATO Reference Chimiotherapie d induction Apres induction SSP SG vs Pause OPTIMOX 2 (II) [61] FOLFOX7 6 LV5FU2 pause Cairo 3 (III) capox + beva 6 cap + beva pause 13,1 mois 9,2 mois 11,8 mois 10,5 mois (S) 23,8 mois 19,5 mois 21,7 mois 18,2 mois (S) SAKK (non-inferiorite) CT + beva 6-8 beva pause 4,1 mois 2,9 mois (NS) 25,1 mois 22,8 mois (NS) COIN B (II) FOLFOX + cetux 6 cetux pause 13,7 mois 12 mois 22,8 mois 17,3 mois vs 5FU OPTIMOX 1 (III) FOLFOX4 FOLFOX7 6 FOLFOX4 LV5FU2 6 NA 10,6 mois (NS) 19,3 mois 21,2 mois (NS) vs beva Macro (III) capox + beva 6 cap + beva beva 9,7 mois 10,4 mois (NS) 21,7 mois 23,4 mois (NS) vs 5FU + beva CONCEPT (III arr^et premature) FOLFOX7 + beva 8 FOLFOX7 + beva LV5FU2 + beva 8 7,3 mois 12 mois (S) Yalcin S et al. (II) [62] capox + beva 6 cap-oxali + beva cap + beva beva : bevacizumab ; cetux : cetuximab ; pani : panitumumab ; cap : capecitabine. 8,3 mois 11,0 mois 20,2 mois 23,8 mois complete apres 12 cures de FOLFIRI-bevacizumab (resultats attendus en 2015) et l essai PRODIGE 28 en cours compare l entretien par cetuximab vs une pause complete apres 8 cures de FOLFIRI-cetuximab (phase II). Le pronostic est systematiquement au moins egal, voire meilleur, lorsqu un traitement d entretien est realise avec du 5-FU seul ou associe a une biotherapie par rapport a la pause complete apres une bichimiotherapie d induction associee ou non a un biomedicament Un anti-egfr ou antiangiogenique en 1 re ligne chez les patients avec une tumeur RAS non mute? Deux essais recemment presentes a l ASCO et a l ESMO ont compare un anti-egfr au bevacizumab en 1 re ligne metastatique (KRAS et NRAS non mutes). Il s agissait d un essai de phase II randomise (PEAK) avec le FOLFOX + panitumumab ou bevacizumab et un essai de phase III (FIRE-3) avec le FOLFIRI + cetuximab ou bevacizumab [43, 44] (tableau 4). L essai FIRE-3 (population KRAS non mute) etait negatif sur son critere de jugement principal qui etait le taux de reponse (60 %). La SG etait amelioree de 3,7 mois dans le bras cetuximab alors que les SSP etaient similaires de l ordre de 10 mois pour le FOLFIRI-bevacizumab et le FOLFIRI-cetuximab (figures 4 et 5). La selection des patients «RAS» non mute permettait d ameliorer encore ce benefice de SG (+ 7,5 mois) sans la encore montrer de difference de SSP (10 mois) (figure 5). L analyse de la SG objectivait une separation des courbes apres 10 mois, c est-a-dire au moment de l instauration de la 2 e ligne therapeutique. Environ 45 % des patients avaient reçu en 2 e ligne un biomedicament (anti-egfr pour ceux ayant reçu lebevacizumab et bevacizumab pour ceux ayant reçu le cetuximab). Peu de patients ont eu un blocage continu de l angiogenese (15 %). De nombreuses hypotheses ont ete avancees pour expliquer l importance du benefice de la sequence cetuximab-bevacizumab et la discordance avec la SSP qui est similaire : Effet de la sequence therapeutique cetuximab puis bevacizumab liee a des modifications de la biologie tumorale et/ou a l effet «volume residuel» qui seraient susceptibles de potentialiser l effet des antiangiogeniques en 2 e ligne? Effet des concentrations residuelles de bevacizumab qui persisteraient au moment de l introduction de l anti-egfr en 2 e ligne et qui mimerait un traitement combine anti- EGFR et antiangiogenique connu pour ^etre deletere (essais PACCE et CAIRO2) [45, 46]. HEPATO- 523

13 Tableau 4. Essais randomises anti-egfrs vs bevacizumab en 1 ere ligne du cancer colorectal metastatique. Essai Traitement (n) Reponses objectives (ITT) SSP mediane (mois) SG mediane (mois) KRAS WT RAS WT KRAS WT RAS WT KRAS WT RAS WT PEAK [63] FOLFOX6-pani 58 % 64 % 10,9 13,0 34,2 41,3 FOLFOX6-beva 54 % 60 % 10,1 10,1 24,3 28,9 (NS) (NS) P = 0,22 P = 0,03 P = 0,009 P = 0,058 FIRE 3 [44, 64] FOLFIRI-cetux 62,0 % 65,5 % 10,0 10,4 28,7 33,1 (KRAS WT) FOLFIRI-beva 58,0 % 59,6 % 10,3 10,2 25,0 25,6 P = 0,183 P = 0,32 P = 0,547 P = 0,54 P = 0,017 P = 0,011 CALGB80405 FOLFOX (70 %) ,4-29,9 - (ASCO 2014) ou FOLFIRI-cetux 10,8 29,0 FOLFOX (70 %) P = 0,55 P = 0,34 ou FOLFIRI-beva Beva : bevacizumab ; cetux: cetuximab ; pani : panitumumab ; cap : capecitabine. Les resultats d un essai de phase III (CALGB 80405), au design similaire (FOLFOX (70 %)/FOLFIRI + cetuximab ou bevacizumab en 1 re ligne du CCRM) ont ete presentes a Chicago lors de l ASCO 2014 (Venook AP et al. ASCO LBA3). La SG qui etait l objectif principal n etait pas significativement differente entre le bras CT + cetuximab (29,9 mois) et CT + bevacizumab (29 mois) dans la population des patients sans mutation de l oncogene KRAS exon 2 (KRAS WT). La SSP etait egalement similaire. Les taux de reponse et les traitements de 2 e ligne n ont pas ete 1,0 Survie sans progression 0,75 Probabilité de survie 0,50 Cétuximab + FOLFIRI (n = 297) 0,25 Bévacizumab + FOLFIRI (n = 295) HR 1,06 (95 % CI 0,88-1,26) Log-rank p = 0,547 0, Mois depuis le début du traitement 72 Figure 4. Courbes de survie sans progression de l essai FIRE-3 (KRAS wild type). 524 HEPATO-

14 Mise-au-point KRAS WT (exon 2) 1,0 Cétuximab + FOLFIRI (n = 297) Bévacizumab + FOLFIRI (n = 295) HEPATO Probabilité de survie 0,75 0,50 0,25 HR = 0,77 P = 0,017 Δ = 3,7 mois 0, Mois RAS WT (KRAS et NRAS WT) 1,0 Cétuximab + FOLFIRI (n = 171) Bévacizumab + FOLFIRI (n = 171) Probabilité de survie 0,75 0,50 0,25 33,1 HR = 0,70 P = 0,011 25,6 Δ = 7,5 mois Mois Figure 5. Courbes de survie globale de l essai FIRE-3. communiques. Les resultats sur la population de patients RAS WT est attendus pour l ESMO Actuellement, il n y a donc pas d argument formel pour privilegier l un ou l autre des biomedicaments en 1 re ligne du CCRM. Traitements de 2 e ligne Les chimiotherapies de 2 e ligne ont pour but de contr^oler une maladie metastatique en echappement ou resistante a une 1 re ligne de traitement. L objectif de resecabilite sera rare et c est bien la qualite de vie, la SSP et la SG qui devront primer. En 2 e ligne, c est la qualite de vie, la survie sans progression et globale qui devront primer Le tableau 1 resume les differentes combinaisons envisageables en 2 e ligne en fonction du traitement de 1 re ligne delivre. Les antiangiogeniques : la totalite des essais evaluant un antiangiogenique en 2 e ligne sont positifs sur tous les criteres de jugement (tableau 5), y compris lorsqu un antiangiogenique a deja ete donneen1 re ligne (notion de blocage continu de l angiogenese avec switch de la chimiotherapie cytotoxique). L essai TML a en effet evalue l inter^et du bevacizumab en 2 e ligne associe a une chimiotherapie chez des patients progressifs sous une premiere ligne de chimiotherapie associee au bevacizumab. Au total, 820 patients ayant reçu plus de 3 mois de bevacizumab avec une derniere injection datant de moins de 3 mois, associe au FOLFIRI ou au FOLFOX et progressifs (hormis les patients progressifs dans les 3 mois suivant l instauration de l induction) ont ete randomises entre une nouvelle chimiotherapie (switch par rapport a la chimiotherapie utilisee en 1 re ligne) associee ou non au bevacizumab. L objectif principal etait une amelioration de 20 % de la SG a partir de la randomisation (correspondant a un HR a 0,77), c est- a-dire au moment de debuter la chimiotherapie de 2 e HEPATO- 525

15 Tableau 5. Essais randomises evaluant un antiangiogenique en 2 e ligne du CCRM. D apres [47, 65-67]. Essais Traitement Temoins RR, % Mediane SSP (mois) Mediane SG (mois) Bevacizumab (CCR) E3200 Bev + FOLFOX4 FOLFOX4 22,7 vs 8,6 7,3 vs 4,7 12,9 vs 10,8 (n = 286) (n = 291) p < 0,0001 HR = 0,61 HR = 0,75 p < 0,0001 p = 0,0011 TML Bev + CT* CT * 5 vs 4 5,7 vs 4,1 11,2 vs 9,8 (n = 409) (n = 411) p = 0,31 HR = 0,68 HR = 0,81 p < 0,0001 p = 0,0062 BEBYP Bev + CT** CT** 21 vs 18 6,7 vs 5,0 14,3 vs 15,9 (n = 92) (n = 92) p = 0,71 HR = 0,66 HR = 0,75 p = 0,0065 p = 0,11 Aflibercept (CCR) VELOUR Aflibercept + FOLFIRI FOLFIRI 19,8 vs 11,1 6,9 vs 4,7 13,5 vs 12,1 (n = 612) (n = 614) p < 0,001 HR = 0,76 HR = 0,82 p < 0,0001 p = 0,0032 ligne. Les criteres de jugement secondaires etaient la SSP, le taux de reponse et la tolerance du traitement. La SG etait significativement amelioree avec la maintenance du bevacizumab (HR stratifie = 0,83 [0,71-0,97]). Cela correspondait a une reduction de 17 % du risque relatif de deces soit une amelioration de la mediane de SG de 1,4 mois. Le contr^ole de la maladie etait ameliore dans le bras maintenance (68 % vs 54 %, p < 0,0001) comme en temoigne egalement l amelioration de la SSP (HR stratifie = 0,67 [0,58-0,78]) [47]. Le benefice apparaît par ailleurs plus important dans la population des patients KRAS non mute avec une mediane de SG de 15,4 mois dans le groupe avec maintenance du bevacizumab (vs 11,1 mois lorsque la chimiotherapie de 2 e ligne n etait pas associee au bevacizumab) [48]. Ces resultats valident le concept de maintien d un blocage continu de l angiogenese et le caractere dissocie de la chimioresistance et de l angioresistance. 526 HEPATO- Le concept de maintien d un blocage continu de l angiogenese est valide ainsi que le caractere dissocie de la chimioresistance et de l angioresistance Pour la population des patients avec une tumeur KRAS non mutee, il faudra mettre cette strategie de blocage continu de l angiogenese en regard de la strategie «FIRE 3», c est-a-dire de la sequence anti-egfr puis antiangiogenique. C est la question posee par un essai du GERCOR en cours d ouverture (STRATEGIC-01). Les donnees de l essai VELOUR, phase III comparant en 2 e ligne metastatique (apres evolution sous une 1 re ligne a base de 5FU et d oxaliplatine) le schema FOLFIRI associe a l aflibercept (Zaltrap 1 ) au schema FOLFIRI, sont venues renforcer les resultats de l etude TML. Les resultats globaux etaient significativement en faveur de l association de ce nouvel antiangiogenique au FOLFIRI. La mediane de SG qui etait le critere de jugement principal etait de 13,5 mois vs 12,1 mois (HR = 0,82 [0,71-0,94]) (figure 3) et la SSP etait de 6,9 mois vs 4,7 mois (HR = 0,76 [0,58-0,99]). Parmi les patients randomises, 373 (30,4 %) avaient reçu dubevacizumab en 1 re ligne. Dans ce sous-groupe qui avait fait l objet d une stratification, la SSP etait significativement meilleure chez ceux recevant en 2 e ligne l aflibercept (associe au FOLFIRI) par rapport a ceux qui ne recevaient que le FOLFIRI (HR = 0,66 [0,51-0,85]). La SG n etait par contre pas amelioree probablement par manque de puissance et par l impact des lignes ulterieures qui n etaient pas precisees [49]. Les anti-egfr ont leur place en 2 e ligne metastatique du CCR associe au FOLFIRI. Les chimiotherapies de 2 e ligne ont pour but de contr^oler une maladie metastatique en echappement ou resistante a une 1 re ligne de traitement

16 Mise-au-point La totalite des essais evaluant un antiangiogenique en 2 e ligne sont positifs sur tous les criteres de jugement, y compris lorsqu un antiangiogenique a deja ete donne en1 re ligne (notion de blocage continu de l angiogenese avec switch de la chimiotherapie cytotoxique) Traitements au-dela dela2 e ligne Moins de 50 % des patients seront candidats a un traitement de 3 e ligne ou plus en raison d un etat general souvent altere. La chimiotherapie devra donc tenir compte du performance status et ^etre adaptee a la toxicite potentielle des traitements. Les anti-egfr (panitumumab ou cetuximab) seuls ou en association a l irionotecan ont montre qu ils etaient capables d ameliorer la survie de ces patients au prix d une toxicite acceptable [50-52]. La reintroduction du FOLFIRI-cetuximab pourrait avoir un inter^et chez des patients selectionnes sur la foi d un essai de phase II suggerant une efficacite «retrouvee» du fait de la selection de clones sensibles [53]. Plus recemment, l etude CORRECT de phase III a montre en «derniere ligne» que le regorafenib (Stivarga 1 ), descendant direct du sorafenib (Nexavar 1 ), inhibiteur multicibles de tyrosine kinase a forte activite antiangiogenique, etait capable d ameliorer le pronostic de ces patients lourdement pretraites. Au total, 760 patients metastatiques dont les deux tiers avaient reçu au moins 3 lignes de chimiotherapies anterieures ont ete randomises entre regorafenib (160 mg/j, 3 semaines sur 4) associe aux meilleurs soins de support contre placebo associe aux meilleurs soins de support. Le benefice du regorafenib etait observe tant sur la SG (objectif principal) que sur la SSP (SG : HR = 0,77 [0,64-0,94]; SSP : HR = 0,49 [0,42-0,58]) (figure 4). La tolerance etait satisfaisante, superposable a celle observee avec le sorafenib. Il s agissait principalement de syndrome main-pied (17 %), de fatigue (10 %), d HTA (7 %) de grade 3 HEPATO Métastase(s) hépatique(s) de cancer colorectal Résécables d emblée Potentiellement résécables Jamais résécables Symptomatique Maladie «agressive» et menaçante OMS 2 lié à la maladie Asymptomatique Peu menaçante OMS 2 lié au terrain Chirurgie Optimisation de la chimiothérapie pour réponses Escalade thérapeutique ou optimisation pour pause ou entretien Folfox 4 péri-op Bi- (ou tri-) CT ± Biothérapie 5FU ± béva ou Bi-CT ± Biothérapie Figure 6. Algorithme pour le choix therapeutique du cancer colorectal metastatique. Beva : bevacizumab. HEPATO- 527