RESUME. Etude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle. Numéro EudraCT :

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1 Sintra-Rev : Etude clinique multicentrique de phase III en double aveugle randomisée testant le Lénalidomide contre un placebo dans les SMD d IPSS faible ou intermédiaire 1 avec del 5q et anémie non dépendante des transfusions RESUME ETUDE CLINIQUE MULTICENTRIQUE DE PHASE III EN DOUBLE AVEUGLE RANDOMISEE TESTANT LE LENALIDOMIDE CONTRE UN PLACEBO DANS LES SMD D IPSS FAIBLE OU INTERMEDIAIRE 1 AVEC DEL 5Q ET ANEMIE NON DEPENDANTE DES TRANSFUSIONS Etude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle Numéro EudraCT : Sponsor: Fundación General de la Universidad de Salamanca Coordinateurs nationaux Dr. Céline BERTHON Service des maladies du sang Hôpital Claude Huriez Rue Michel Polonovski LILLE cedex Tél.: Fax : celine.berthon@chru-lille.fr Pr. Pierre Fenaux Service d hématologie séniors Hôpital St Louis / Université Paris 7 Tél.: /19/22 Fax : pierre.fenaux@sls.aphp.fr Data manager GFM Fatiha Chermat Service d hématologie séniors Hôpital St Louis Tél.: Fax : fatiha.chermat@sls.aphp.fr Version 3 du 06/02/2014 1

2 Synopsis TITRE PROMOTEUR Etude clinique multicentrique de phase III en double aveugle randomisée testant le Lénalidomide contre un placebo dans les SMD d IPSS faible ou intermédiaire 1 avec del 5q et anémie non dépendante des transfusions Fundación General de la Universidad de Salamanca Coordinateurs nationaux Investigateurs Pierre Fenaux, MD Céline BERTHON, MD Et d'autres investigateurs cliniques du GFM (voir liste des centres) Pr. Pierre FENAUX Hôpital Saint Louis / Université Paris 7 - Service d Hématologie Séniors Tél. : /19/22 pierre.fenaux@sls.aphp.fr Contacts Produit Essai Indication Dr. Céline BERTHON Service des Maladies du sang Hôpital Claude Huriez Rue Michel Polonovski LILLE cedex Tél. : Fax : celine.berthon@chru-lille.fr REVLIMID (Lénalidomide) Etude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle Syndrome Myélodysplasique de risque faible ou intermédiaire-1 selon l index IPSS avec del 5q et anémie non dépendante des transfusions - Randomisation 2/1 (traitement / placebo) - Traitement pendant 104 semaines ou jusqu à progression (dépendance transfusionnelle, DT, définie par des besoins transfusionnels de 2 unités / 56 jours pendant au moins 112 jours) ou jusqu à toxicité dose limitante. La date de progression sera définie comme le jour de la première transfusion, non liée à un événement intercurrent (par ex traumatisme avec hémorragie ). Schéma thérapeutique - Les critères de transfusion globulaires sont (en accord avec les critères de l ANSM) : Hémoglobine < 8 g/dl ou > 8 g/dl chez des patients avec anémie symptomatique ou porteurs de comorbidités cardiaques, pulmonaires ou autres, justifiant de maintenir un taux d Hb > 8g/dL. - L étude sera divisée en 3 périodes : Période préthérapeutique incluant la visite de sélection et la randomisation 2/1 Lénalidomide (5mg/j) contre Placebo. Version 3 du 06/02/2014 2

3 Période de traitement en double aveugle pendant 104 semaines. Période de suivi après arrêt du traitement, où seront analysés notamment la survenue possible d une transformation aigue, et la survie. Les hémogrammes de contrôle seront effectués tous les 15 jours pendant les 2 premiers mois, puis tous les mois jusqu à 2 ans. La dose de Lénalidomide ou de placebo sera réduite en cas de DLT. L utilisation de G- CSF est recommandée en cas de neutropénie fébrile ou de neutropénie de grade 3. Les patients présentant une progression du SMD, avec anémie nécessitant la transfusion d au moins 2 unités / 56 jours (2 mois) pendant au minimum 112 jours (4 mois) passeront à la période de suivi. Arrêt du Lénalidomide au 4 ème mois. Objectifs primaires Déterminer si le Revlimid (Lénalidomide) peut allonger la durée jusqu à la dépendance transfusionnelle (DT, définie par des besoins transfusionnels de 2 unités / 56 jours pendant au moins 112 jours) dans les SMD de risque faible et int 1 avec del(5q) par rapport à un traitement symptomatique. Objectifs secondaires - Réponse Erythroïde selon les critères de l IWG Durée d indépendance transfusionnelle (IT), définie par le délai entre la randomisation et la première transfusion - Variations du taux d Hb, du taux de plaquettes et de PNN - Réponse Cytogénétique (IWG 2006) - Réponse médullaire (IWG 2006) - Tolérance du traitement - Survie, transformation en LAM Critères d inclusion - SMD d IPSS faible ou int 1 avec del 5q avec anémie (Hb 12g/dL) mais sans besoins transfusionnels - Age minimal de 18 ans - Contraception adéquate, si applicable - ECOG Test de grossesse négatif, si applicable - Capacité de participer à un essai clinique et d adhérer au protocole de l étude - Couverture par le régime d assurance maladie - Les femmes en âge de procréer doivent : Comprendre que le risque tératogène est attendu. Accepter une contraception efficace sans interruption, 4 semaines avant le début de l étude, durant toute la durée de l étude et jusqu à 4 semaines après la fin du traitement. Accepter une surveillance par un test de grossesse (sensibilité de 25 mui/ml) dans les 3 jours qui précèdent le traitement, après au moins 4 semaines de contraception efficace. Ceci s applique également aux Version 3 du 06/02/2014 3

4 femmes en âge de procréer et qui pratiquent l abstinence. Accepter surveillance par un test de grossesse (sensibilité de 25 mui/ml) toutes les 4 semaines durant l étude et 4 semaines après l arrêt de tout traitement, en dehors de la confirmation d une stérilité tubaire. Ceci s applique également aux femmes en âge de procréer et qui pratiquent l abstinence. - Les hommes doivent : Accepter d utiliser des préservatifs durant la période de traitement (y compris pendant les périodes de réduction de doses ou d arrêt temporaire) et jusqu à une semaine après la fin définitive du traitement si leur partenaire est enceinte, ou en âge de procréer. Accepter de ne PAS être donneur de sperme durant la période de traitement (y compris pendant les périodes de réduction de doses ou d arrêt temporaire) et jusqu à une semaine après la fin définitive du traitement. - Tous les sujets doivent : Accepter de ne PAS être donneur de sang durant la période de traitement et jusqu à une semaine après la fin définitive du traitement. Accepter de ne PAS donner leur traitement à l essai à un tiers et rendre les traitements inutilisés à l investigateur. Critères d exclusion - Traitement préalable pour SMD - Dépendance transfusionnelle en lien avec le SMD - Femme enceinte ou en cours de lactation - Anomalies biologiques : Neutrophiles < 500/mm 3 Plaquettes < 25000/mm 3 ASAT ou ALAT > 3 fois la normale Bilirubine >2 fois la normale - Tout antécédent de pathologie maligne, sauf si le patient est resté indemne de la pathologie depuis plus de 5 ans - Hypersensibilité connue aux médicaments de l étude ou à leurs composants - Infection active ou toute affection non contrôlée (cardiaque, respiratoire, pancréatique, psychiatrique...) - Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédentes l inclusion dans l essai - Antécédents thromboemboliques veineux Principaux critères d évaluation - Délai jusqu à progression : définie par une anémie nécessitant la transfusion d au moins 2 CG / 56 jours (2 mois) pendant au minimum 112 jours (4 mois). La date de progression sera celle du premier CG reçu. Version 3 du 06/02/2014 4

5 - Effets secondaires selon le CTCAE version n 4 - Réponse au traitement selon l IWG 2006, évaluée à 12 et 24 semaines de traitement, et durée d IT - Variations de l hémogramme (Hb, Plaquettes, PNN) - Réponse cytogénétique Durée du traitement La durée de traitement est de 104 semaines. En cas de progression ou toxicité inacceptable, le traitement sera interrompu avant les 104 semaines. Durée de l étude La durée totale de l étude est estimée à 4 ans en fonction de l objectif primaire de l étude. Nombre de patients 30 patients seront inclus en France et 30 patients en Espagne pour un total de 60 patients (40 dans le bras traitement et 20 dans le bras placebo). Suivi Visite de suivi tous les 6 mois après l arrêt de traitement pendant 4 ans. Version 3 du 06/02/2014 5