Antidiabétiques. Dr Djellouli.S Maitre assistant en pharmacologie
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- Flavien Ruel
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1 Université Saad Dahleb de Blida Département de pharmacie Cours de pharmacologie de 4ème année Antidiabétiques Dr Djellouli.S Maitre assistant en pharmacologie 1
2 Introduction - Le glucose - La glycémie 2
3 I. Régulation physiologique de la glycémie 1. Gestion du glucose dans l organisme Transporteurs du glucose: - Co-transporteur glucose/na +. - GLUT1, GLUT2, GLUT3 : non insulino-sensibles. - GLUT4 : insulino-sensible (muscle et tissu adipeux). 3
4 I. Régulation physiologique de la glycémie 1. Gestion du glucose dans l organisme Métabolisme du glucose: 4
5 I. Régulation physiologique de la glycémie 2. L insuline Structure 5
6 I. Régulation physiologique de la glycémie 2. L insuline Sécrétion de l insuline: le système détecteur du glucose 6
7 I. Régulation physiologique de la glycémie 2. L insuline Le récepteur de l insuline 7
8 I. Régulation physiologique de la glycémie 2. L insuline Action hypoglycémiante - captation du glucose - sa libération par le foie Action sur les protides - anabolisme - néoglucogenèse Effets biologiques de l insuline Effets centraux - l appétit Autres effets - glucagon - kaliémie Action sur les lipides - lipogenèse - lipolyse - leptine 8
9 II. Le diabète sucré Définition: hyperglycémie - A jeun 1,26g/l - Post prandiale 2g Classification: - Diabète de type 1: insulinodépendant (destruction auto-immune + génétique). - Diabète de type 2: - Anomalies de l insulino-sécrétion. - Insulino-résistance. - Diabète secondaire: pancréatique, endocrinien, iatrogène. - Autre: diabète de MODY, diabète gestationnel. Complications du diabète : - Complications métaboliques. - Complications dégénératives. - Complications infectieuses. 9
10 III. Classification des antidiabétiques 1. Antidiabétiques injectables - Insulinothérapie. - Autres hypoglycémiants injectables. 2. Antidiabétiques oraux - Sulfamides. - Glinides. - Biguanides. - Glitazones. - Inhibiteurs des Alphaglucosidases. - Inhibiteurs de la DPP-IV 10
11 IV. Antidiabétiques injectables 1. Insulinothérapie 1. Sources de l insuline: - Extraction: porc, bœuf insuline hautement purifiée. - Insuline dé-spécifiée (porcine 31 ème a.a). - Insuline humaine biogénétique (recombinante). - Analogues de l insuline humaine. 2. Classification: - Durée d action: rapide et courte, intermédiaire ou lente, ultra-lente. 11
12 IV. Antidiabétiques injectables 1. Insulinothérapie I. Insuline d action rapide et courte L insuline ordinaire : phi = Voie s/c: héxamère dimère monomère résorption. Les analogues de l insuline humaine à action rapide (insulines ultra-rapides) : - Insuline Lispro - Insuline Aspart Mono ou dimèriques - Insuline Glulisine 12
13 IV. Antidiabétiques injectables 1. Insulinothérapie II. Insuline d action intermédiaire : Insuline NPH (Neutral Protein Hagedorn) : insuline isophane: - Insuline + Zn + protamine /HPO3 -. Insuline lente: insuline zinc: - Insuline cristalline (ultra-lente)+ insuline amorphe (1/2 lente) /acétate. III. Insuline biphasique : - Insuline NPH + insuline rapide. 13
14 IV. Antidiabétiques injectables 1. Insulinothérapie Insuline glargine: 4a.a - phi = 6,8. - Formulation: ph =4 soluble. - S/C: ph neutre précipitation. - Résultat: durée 24h sans pic. IV. Insuline ultra-lente Insuline détémir: - Insuline humaine 30 ème a.a + AG à C Héxamère + liaison à l albumine S/C puis plasmatique. Insuline degludec (Janvier 2013): - Insuline humaine 30 ème a.a + AG à C Héxamère + liaison à l albumine S/C puis plasmatique. - Données sur l innocuité cardiovasculaire insuffisants. 14
15 IV. Antidiabétiques injectables 1. Insulinothérapie - Insuline Lispro (Lysine B28, Proline B29). - Insuline Aspart (Ac.Aspartique B28). - Insuline Glulisine (Lysine B3, Ac.glutamique B28). - Insuline glargine (Glycine A21, Argénine B30a, L-Argénine B30a, L-Argénine B30b). 15
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18 IV. Antidiabétiques injectables 1. Insulinothérapie 3. Pharmacocinétique : Type d insuline Délai d action Max d effet Durée d action Max de durée Insuline ordinaire 0,5-1h 2-3h 3-6h 6-8h Lispro 15-30mn 1-2h 3-4h 4-6h Aspart 15-30mn 1-2h 3-5h 5-6h Glulisine 15-30mn 1-2h h NPH h h Glargine 4-5h h Détémir 2h 6-9h h 18
19 IV. Antidiabétiques injectables 1. Insulinothérapie 4. Effets indésirables : - Hypoglycémie. - Insulino-résistance. - Hypokaliémie. - Réaction locale. 5. Indications : - Diabète de type 1. - Diabète de type 2: si HbA 1c 7% pdt plusieurs mois sous antidiabétiques oraux. 19
20 IV. Antidiabétiques injectables 1. Insulinothérapie 6. Nouvelles présentations / Perspectives: - Insuline inhalée (Exubéra). - Pompe intrapéritonéale. - Liposome d insuline. - Transplantation pancréatique. - Thérapie génique. 20
21 IV. Antidiabétiques injectables 2. Autres hypoglycémiants injectables 1. Exénatide - Analogue de Exendine-4 (Heloderma suspectum). - Partage 50% de la séquence de GLP-1 ou incrétine (hormone gastrointestinale): Incrétinomimétique. - Glucose GLP-1: - Sécrétion d insuline dépendante du glucose. - Sécrétion post-prandiale de glucagon. - VG. - Avantage: perte du poids. - Effets indésirables: gastro-intestinaux. - Interactions médicamenteuses: VG. 21
22 IV. Antidiabétiques injectables 2. Autres hypoglycémiants injectables 1. Exénatide 22
23 IV. Antidiabétiques injectables 2. Autres hypoglycémiants injectables 2. Pramlintide - Antihyperglycémiant amylinomimétique. - Amyline: hormone co-secrétée avec l insuline. - Sécrétion post-prandiale de glucagon. - VG + perte du poids. 23
24 V. Antidiabétiques oraux - Les sulfamides - Les glinides - Les biguanides - Les glitazones - Les inhibiteurs des alpha-glucosidases - Les inhibiteurs de la DPP-IV 24
25 V. Antidiabétiques oraux 1. Sulfamides Structure chimique : - Aryl-sulfonyl-urée. Classification : -1 ère génération: Tolbutamide, Chlorpropamide. -2 ème génération : Glibenclamide, Glimépiride, Glipizide, Gliclazide. Pharmacocinétique : - Biodisp et liaison aux PP. - Métabolisme CYP2C9. - Élimination urinaire+/- biliaire. 25
26 V. Antidiabétiques oraux 1. Sulfamides Mécanisme d action : Sulfamides 26
27 V. Antidiabétiques oraux 1. Sulfamides Effets indésirables : - Hypoglycémie. - Troubles digestifs. - Hypersensibilité. Interactions médicamenteuses : - Fixation aux PP: AVK, Miconazole. - Métabolisme: Chloramphénicol, IMAO, Cimétidine. - Excrétion rénale: probénicide, allopurinol. 27
28 V. Antidiabétiques oraux 2. Glinides Répaglinide Natéglinide Mécanisme d action : - Similaire aux sulfamide (mais sites d action différents). Avantages : - Absorption très rapide, t 1/2 court. - Hypoglycémies moins fréquentes. 28
29 V. Antidiabétiques oraux 3. Biguanides : Metformine Mécanisme d action: - Insulino-sensibilisateur non hypoglycémiant. - la résistance périphérique à l insuline. Pharmacocinétique : - Non métabolisée, élimination rénale. Effets indésirables - Troubles digestifs, acidose lactique. Contre indications - IR même modérée. 29
30 V. Antidiabétiques oraux 4. Glitazones : Thiazolidinedione Rosiglitazone Pioglitazone Mécanisme d action: - Agissent sur les récepteurs PPAR- (récep.nucléaire). - Stimulent la différentiation des pré-adipocytes en adipocytes au niveau SC. - Migration des graisses des viscères, foie et plasma vers l espace SC. - insulino-résistance. - Action très lente sur la glycémie (3-4 mois). Effets indésirables: - Dysfonctionnement hépatocellulaire, gain de poids. 30
31 V. Antidiabétiques oraux 4. Glitazones : Thiazolidinedione 31
32 V. Antidiabétiques oraux 5. Inhibiteurs des alpha-glucosidases Acarbose Miglitol Mécanisme d action : - Retardent la dégradation des disaccharides en sucres simples glycémie post prandiale. Pharmacocinétiques : - Mécanisme d action limité à la face interne de l intestin. Effets indésirables : - Troubles digestifs. 32
33 V. Antidiabétiques oraux 5. Inhibiteurs des alpha-glucosidases 33
34 V. Antidiabétiques oraux 5. Inhibiteurs de la DPP-4 Sitagliptine Vildagliptine Mécanisme d action : - La dipeptidyl peptidase-4 dégrade le GLP-1. - Les IDDP-4 t 1/2 de GLP-1 effet incrétinomimétique. Effets indésirables : - Bien tolérés. - Donnés de sécurité et de toxicité à long terme limités. 34
35 V. Antidiabétiques oraux 5. Inhibiteurs de la DPP-VI 35
36 V. Antidiabétiques oraux 5. Inhibiteurs de la DPP-VI 36
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