Pharmacologie appliquée à l anesthésie intraveineuse

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1 Pharmacologie appliquée à l anesthésie intraveineuse F. Sztark Département d Anesthésie Réanimation I CHU Pellegrin, Bordeaux Objectifs de l anesthésie générale Perte de conscience, amnésie complète Analgésie, absence de réponse motrice ou végétative à la stimulation chirurgicale Relâchement musculaire Sztark F. Toulouse

2 Les trois composantes de l anesthésie générale Effet hypnotique Analgésie Myorelaxation Anesthésiques Morphiniques Curares Interactions pharmacologiques Sztark F. Toulouse Principe fondamental PK PD Dose Concentration Effet Pharmacocinétique Pharmacodynamie Quantité dans le sang Fenêtre thérapeutique temps Sztark F. Toulouse

3 Objectifs : Maintenir une concentration constante Modifier de façon rapide et prévisible cette concentration Adaptation précise de la profondeur d anesthésie au niveau de stimulation Sztark F. Toulouse Administration des agents IV Sztark F. Toulouse

4 PHARMACOCINETIQUE... ce que l'organisme fait d'un médicament description mathématique du devenir du médicament dans l'organisme... MODELE PHARMACOCINETIQUE = EQUATION MATHEMATIQUE Sztark F. Toulouse MODELE MONOCOMPARTIMENTAL V k e Concentration C o C t = C o e -k et Temps Sztark F. Toulouse

5 PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES Volume apparent de distribution Clairance V D = dose administrée C o Cl = V D x k e Demi-vie d'élimination t 1/2 = ln2 / k e = 0,693 / k e = 0,693 V D / Cl Sztark F. Toulouse APPLICATIONS A L'ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE Dose de charge : C P x V D Vitesse de perfusion : C P x Cl Sztark F. Toulouse

6 Perfusion continue Quantité dans le sang temps Perfusion continue Quantité dans le sang Css 5 x T 1/2 Css = Ve = Vp Vp Cl temps Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion

7 Perfusion continue et modification de la vitesse Quantité dans le sang Vp Vp/2 5 x T 1/2 5 x T 1/2 temps MODELE BICOMPARTIMENTAL k 12 Concentration V 1 V k e k β Elimination α Distribution C t = Ae -αt +Be -βt Temps Sztark F. Toulouse

8 Propofol : Bolus 2 mg/kg Sztark F. Toulouse Modèle pharmacocinétique des agents anesthésiques V 2 k 21 3 compartiments k 12 V 1 k 31 V 3 k 13 k 10 n C t = A i e- αιt i = 1 Sztark F. Toulouse

9 Modèle 3 compartiments Distribution (rapide) Muscle Sang graisse Quantité dans le sang Distribution (lente) Distribution (rapide) Distribution (lente) élimination Elimination temps Sztark F. Toulouse Modèle hydraulique Sztark F. Toulouse

10 Dose de charge D =Vd.Css + Perfusion continue Quantité dans le sang Css Extravasculaire Sang Perfusion temps SCHEMA B.E.T. B : bolus, dose de charge E : élimination T : transfert, distribution Schéma de Roberts pour atteindre et maintenir une concentration de 3 µg/ml propofol : bolus : 1,5 mg/kg perfusion : 10 mg/kg/h 10min, 8 mg/kg/h 10min, puis 6 mg/kg/h Sztark F. Toulouse

11 Schéma de Roberts AIVOC propofol 8 mg/kg/h 6 mg/kg/h Sztark F. Toulouse AIVOC : Bolus + Perfusion variable Sztark F. Toulouse

12 Relation PK/PD PK PD Dose Concentration Effet Pharmacocinétique Pharmacodynamie Sztark F. Toulouse Nouveaux concepts de pharmacocinétique appliquée (1) Biophase, site d action ou compartiment d effet constante k eo Délai d action des agents IV V 1 k 10 k 1e Site d action ke0 Concentration (V 1 ) x x (Site d action) Temps Sztark F. Toulouse

13 Relation concentration/effet Effet mesuré NOTION D HYSTERESIS Concentration cérébrale Concentration plasmatique Sztark F. Toulouse

14 Propofol : modèle de Schnider The observed and predicted effect over time in one volunteer with a biphasic response. An activation (A) and depression (D) phase is apparent when the effect-site concentration is increasing. Reactivation of the electroencephalogram (RA) and final recovery from drug effect (R) occurs when the effect-site concentration is decreasing. Anesthesiology 1999;90: Sztark F. Toulouse Modèle pharmacocinétique des agents anesthésiques V 2 k 21 k 12 V 1 k 1e Site d action k eo k 31 V 3 k 13 k 10 n C t = A i e- αιt i = 1 Sztark F. Toulouse

15 Bolus 2 mg/kg Propofol Bolus 2 mg/kg 6 mg/kg/h Délai d action des agents iv Pic d effet (min) t 1/2 k e0 (min) Fentanyl 3,6 4,7 Sufentanil 5,6 3,0 Alfentanil 1,4 0,9 Rémifentanil 1,2 1,0 Propofol 2,2 2,4 Thiopental 1,7 1,5 Midazolam 2,8 4,0 Sztark F. Toulouse

16 Délai d obtention du pic d action Sufentanil : 5-6 min Rémifentanil : s Propofol : s Chronologie d administration du sufentanil propofol (µg/ml) propofol C. plasm. propofol C. effet sufentanil (ng/ml) 2 1,8 1,6 1,4 1, sufentanil C. plasm. Pics d action 3 min sufentanil C. effet ,8 0,6 0,4 0,2 0 Temps (min)

17 Chronologie d administration propofol / alfentanil alfentanil (ng/ml) Propofol Alfentanil propofol (ug/ml) Temps (min) 0 Nouveaux concepts de pharmacocinétique appliquée (2) 3 Demi-vie contextuelle Ceq 2,5 2 C. plasmatique 1,5 1 Ceq /2 1/2 vie contextuelle 0, Temps (min) Sztark F. Toulouse

18 Différentes demi-vies 1/2 vie contextuelle 1/2 vie d élimination Sztark F. Toulouse Demi-vie contextuelle Temps de demi-décroissance (min) fentanyl alfentanil sufentanil rémifentanil Durée d administration (min) Hugues et al. Anesthesiology Bailey JM. Anesth Analg Sztark F. Toulouse

19 propofol (µg/ml) Temps de décroissance 3 Ceq 2,5 C. plasmatique 2 1,5 Ceq /2 Ouverture de yeux1 1/2 vie contextuelle 0,5 Temps de décroissance Temps (min) Sztark F. Toulouse Sztark F. Toulouse

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22 Réveil après propofol-morphinique Propo+ Alfen Fenta Sufenta Rémif 15 min 4,2/131 4,5/1,9 4,5/0,23 2,8/7,6 réveil 12min 13 min 13min 7,5min 60 min 4,5/114 4,48/1,6 4,14/0,2 2,7/7,7 réveil 20min 21min 19min 9,4min 300 min 4,4/118 5,3/1,3 4,2/0,2 2,6/8,2 réveil 31min 41min 29min 11min Simulation Vuyk Anesthesiology 1997 Sztark F. Toulouse Interactions entre hypnotiques et morphiniques (3) Interactions pharmacocinétiques Ex : propofol et alfentanil (1) Inhibition du métabolisme hépatique par le propofol Modification de la distribution de l alfentanil par les effets hémodynamiques du propofol Interactions pharmacodynamiques +++ Modification de l effet d un médicament en présence d un autre agent Mertens et al. Anesthesiology Sztark F. Toulouse

23 Interactions pharmacodynamiques - notion d isobologramme - Représentation graphique de la combinaison des concentrations de deux agents produisant un même effet (courbe iso-effet) Effet supra-additif ou synergique Effet additif Effet infra-additif Sztark F. Toulouse Réduction de la MAC de l isoflurane par le fentanyl Décroissance initiale importante de la MAC (- 63 % à 3 ng/ml de fentanyl) Puis effet plafond MAC : Concentration alvéolaire téléexpiratoire d un agent anesthésique volatil pour laquelle 50 % des patients ne présentent pas de réponse motrice à l incision chirurgicale McEwan et al. Anesthesiology Sztark F. Toulouse

24 Interaction hypnotique IV/morphinique Concentrations de remifentanil et de propofol pour la suppression de la réponse à l intubation dans 50 % des cas La forme de la courbe est similaire quels que soient le morphinique et l hypnotique étudiés Mertens et al. Anesthesiology 2003; 99: Sztark F. Toulouse En pratique : comment ajuster la balance hypnotique/morphinique? - Où se situer sur la courbe d interaction? - Comment adapter le niveau de l anesthésie en changeant de courbe d interaction? [hypnotique] Excès d hypnotique Anesthésie «balancée» Excès de morphinique [morphinique] Sztark F. Toulouse

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