La sclérose en plaques

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1 15/12/2017 (9h-10h) BERTHOLET Estelle D1 CR : PERCEVAUT Gwendan SNP AUDOUIN 8 pages Plan SNP Sclérose en plaques La sclérose en plaques A- Définition B- Physiopathologie C-Aspects épidémiologiques D- Traitements E- Symptomatologie F- Principes de diagnostic G- Évolution des SEP A- Définition La sclérose en plaque (SEP) est la maladie neurologique invalidante la plus fréquente de l'adulte jeune (entre 20 et 40ans) dans les pays développés. C est une maladie dont l incidence n est pas très importante mais étant donné la mortalité faible et de l âge jeune des patients, la prévalence est élevée. Cette maladie touche UNIQUEMENT le système nerveux central (=SNC). Elle ne touche jamais le SNP. Elle touche donc soit l encéphale soit la moelle épinière. En France il y a environ patient atteint de SEP et plus de 2 million dans le monde. C est une maladie dont le risque ne provient pas essentiellement de la mortalité, mais le handicap qu elle peut générer, comme la perte de la marche mais qui est aussi associée par la société au fauteuil roulant. Elle constitue la 1ère cause de handicap chez l'adulte jeune après les accidents de la voie publique. C'est une maladie auto-immune du SNC (encéphale et moelle épinière), inflammatoire démyélinisante (apparition de plaques). CR : La démyélinisation ralentit la conduction neuronale et créé un déficit neurologique à la région où se trouve la plaque. Le nerf optique est considéré comme faisant partie du SNC. C est le deuxième neurone de la voie visuelle (le premier neurone est dans la rétine). Le deuxième neurone comme dans toutes les voies sensorielles fait partie du SNC sur le plan histologique, c est une extension du SNC, il sera donc touché par la maladie. C est une affection chronique et invalidante, touchant le sujet jeune. Elle constitue donc un réel problème de santé publique car elle engendre des dizaines d'années de prise en charge et de handicaps potentiels. Rappel : Le SNC est composé de : - La substance grise qui contient les corps cellulaires des neurones. - La substance blanche qui contient les axones entourés de myéline qui constituent les voies de communication. 1/8

2 C est une maladie essentiellement de la substance blanche (elle peut aussi toucher la substance grise) car c est une maladie de myéline. Elle va donc toucher essentiellement la transmission de l information car la myéline a pour rôle d augmenter la vitesse de propagation du potentiel d action le long de l axone. Elle va entrainer une incapacité de la part des neurones à communiquer correctement. Remarque : Ce n est pas une maladie dégénérative!! B- Physiopathologie La myéline, par endroit, va être attaquée par un processus auto-immun donc la zone va être dénudée, on peut alors observer : - Un potentiel d action qui passe mais qui est ralenti : la vitesse de transmission de l information diminue - Ou alors il n y a plus de conduction - Quelque fois au stade tardif de la maladie, l axone qui a été dénudé longtemps peut se sectionner, on parle de composante dégénérative secondaire. /!\ Attention le premier mécanisme de la maladie est l inflammation qui entraine la démyélinisation et qui peut entrainer une souffrance axonale. La composante dégénérative n est pas principale. C est une maladie auto-immune, essentiellement médiée par les lymphocyte B. On ne connait pas bien le processus inflammatoire. Il n y a pas qu un seul antigène cible. Il y aurait au départ quelque Ag de myéline ciblés, avec ensuite un emballement de la réponse auto-immune et une augmentation progressive du nombre de cible. La réponse auto-immune part de la périphérie. Le processus conduisant les lymphocytes à être autoréactifs contre la myéline est mal connu. Cela pourrait être un défaut de régulation ou un défaut de destruction de ces lymphocytes auto-réactifs par le système immunitaire ou alors une surproduction de lymphocytes auto-réactifs. On ne sait donc pas ce qui déclenche la maladie, mais on connait bien les mécanismes de l inflammation qui vont aboutir à la démyélinisation. Tous les mécanismes à partir du moment où les LT passent la BHE, interagissent avec les LB qui vont sécréter des cytokines, sont bien connus. La connaissance de ces processus a permis de développer des traitements mais on ne sait pas ce qui a stimulé ces LT (quand on le sera on pourra guérir la maladie). Au sein du SNC, il n y a pas de réaction inflammatoire globale qui va attaquer toute la myéline mais une réaction va se faire par endroit au niveau d un foyer inflammatoire correspondant au lieu où les lymphocytes ont réussi à traverser la barrière L inflammation n est pas diffuse mais focale, on observe donc l apparition de foyers inflammatoires de taille variable. Ce qui détermine la clinique c est la localisation du foyer inflammatoire. L inflammation peut ne pas être symptomatique, le patient ne s en rend pas compte, et entraîner un retard diagnostique. 2/8

3 Le déficit est lié à la localisation de la plaque : on peut être surpris en imagerie de voir de nombreuses plaques alors que le patient ne vient consulter que pour un symptôme. Une plaque non symptomatique va en premier lieu être très inflammatoire puis va progressivement diminuer et de la gliose (= fibrose cérébrale) va apparaitre. Une plaque restera toujours en hypersignal à l imagerie, mais n aura pas le même aspect en fonction de son âge (si elle est très inflammatoire ou non) Sur le plan anatomo-pathologique : On observe la substance blanche qui est beaucoup plus foncée que la substance grise. Les lésions peuvent être extrêmement étendues, les plaques peuvent s agglomérer au cours du temps et formé des plages de démyélinisation. Le cortex est quant à lui globalement respecté. Quand on observe de plus près, on observe des choses différentes selon l âge de la plaque : quand on a de l inflammation aiguë on a un œdème, on observe une rupture de la BHE et les cellules passent. On observe une démyélinisation avec des débris de myéline et des macrophages qui les prennent en charge. Quand on a des plaques plus anciennes on observera de la gliose (= fibrose). On peut voir des pertes neuronales, liées au fait que l axone a souffert à cause de la démyélinisation ou des produits de l inflammation qui sont toxiques et entraine la section des axones. Par voie rétrograde, ils entrainent une dégénérescence du corps cellulaire et donc du neurone dans sa totalité. Mystérieusement on peut aussi observer des phénomènes de remyélinisation. Certains patients ont probablement une capacité de remyélinisation supérieure à d autres. C- Aspect Épidémiologique La répartition de la maladie est particulière : elle touche principalement les pays développés et dans le monde, on observe un gradient nord/sud avec moins de cas dans le sud que dans nord. Ce gradient nord/sud est plus prononcé pour le nord au sein même de l hémisphère nord. En France, l'incidence est moyenne, tandis qu'en Scandinavie elle est forte par rapport à la moyenne. En Afrique Sub-saharienne, il n'y a quasiment pas de SEP. Dans les pays équatoriaux il y a très peu de cas. Facteurs environnementaux : Grâce des études réalisées auprès de migrants, on a mis en évidence l existence de facteurs environnementaux, et on sait qu il y a un facteur environnemental fort grâce au mouvement migratoire : Les personnes qui migrent après l âge de 15 ans ont le risque de la région d origine alors que les personnes qui migrent avant l âge de 15 risque de la région d arrivée, alors qu elles ont leur propre génétique. 3/8

4 Il y a donc des facteurs de risque/protecteurs environnementaux pendant l enfance. Les hypothèses parlent d une exposition à certains virus et même de facteurs non infectieux : ensoleillement, vitamine D (bonne hypothèse car en Europe le sud est plus exposer au soleil et il a moins de SEP, des études ont même montré le lien entre le taux de vitamine D dans le sang et le risque de développement de la SEP). Tous les facteurs évoqués jusqu'à présent n'ont qu'un effet modeste! On n'a donc pas retrouvé le facteur principal responsable de l apparition de la maladie. Par conséquent il est possible que ce soit une maladie multifactorielle, due à l addition de multiple facteur, ou bien alors on trouvera la cause principale dans les années à venir. Hygiène et degré de développement (théorie hygiéniste): L hypothèse est que les maladies auto-immunes se développent beaucoup plus dans les pays développés du fait d une hyper-médicalisation des enfants. On a donc beaucoup moins d infection infantiles, ils sont très protégés par des antibiotiques, par l hygiène, l alimentation de bonne qualité etc. Il en résulterait une perte de tolérance du système immunitaire chez ces enfants. Les mécanismes d immunotolérances seraient ainsi moins importants et ne seraient pas capables de contrôler la réaction auto-immune de lymphocytes auto réactifs. Des travaux dans les Antilles sur des parasites intestinaux ont donné des arguments en faveur de cette hypothèse. Ces parasites intestinaux ont toujours été présents et il n y avait pas de cas autochtone de SEP. Puis il y a une campagne d éradication à l école pour lutter contre ce parasite et on a alors observé, avec une bonne corrélation temporelle, l émergence de cas de SEP. D autres études ont montré qu il y aurait des interactions fortes entre le microbiote, les parasite intestinaux et le système immunitaire induisant ou non une tolérance du système immunitaire. Facteurs génétiques : Des études ont été réalisées chez des jumeaux monozygotes et on a observé une concordance chez eux : il y a 30% de concordance entre jumeaux monozygotes pour la SEP (1/3 des jumeaux va développer une sclérose en plaque). Il y a aussi une dissidence entre les jumeaux monozygotes et dizygotes qui montre qu il y a des facteurs génétiques, car les monozygotes ont plus de chance de développer une SEP que les dizygotes. Il n y a pas qu un facteur génétique mais plusieurs et ils sont associés à des facteurs environnementaux. La maladie serait polygénique (une centaine de gènes seraient impliqués dans la SEP). D- Stratégies thérapeutiques actuelles : Il y a des traitements pour la SEP, il y en a 11, c est la maladie neurologique qui se soigne le mieux. Tous les traitements jouent sur le processus inflammatoire. On ne sait pas encore faire de la neuroprotection et on ne sait pas non plus remyéliniser. C est un traitement préventif, le but est d empêcher la maladie d évoluer et que le patient fasse de nouvelles poussées inflammatoires Mais on ne fait pas marche arrière. Il est donc primordial de traiter le patient le plus tôt possible afin de lui éviter des séquelles futures. On sait ralentir la maladie mais on ne sait pas la guérir, ni faire récupérer le patient de ses lésions. On peut jouer sur la production de lymphocytes T. On peut utiliser des immunosuppresseurs. Ce n est pas très ciblé, on diminue leur synthèse (en diminuant la synthèse de l ADN) et on empêche leur division. 4/8

5 Le problème de ce traitement est qu il y aura un effet sur la cellule ciblée mais aussi sur d autres cellules entrainant des effets secondaires important (risques d infection). On peut jouer sur l orientation des LT, on parle d immuno-orientation, c est-à-dire qu on essaye de les rendre moins auto-réactifs. L avantage est qu il n y pas de risques infectieux pour le patient, par contre l efficacité est moins importante. De nos jours on a développé des anticorps monoclonaux (révolution de la médecine moderne) : on va faire synthétiser par une cellule des anticorps qui cible ce que l on souhaite cibler. Ils permettent d avoir un effet extrêmement précis sur une voie métabolique, un récepteur, une cellule etc Dans le cas de la SEP on va cibler la molécule qui va permettre aux LT auto-réactif de traverser la BHE. Les traitements sont là pour prévenir l inflammation Non-dit mais sur diapo - Traitement des poussées : corticoïdes (accélèrent la récupération après une poussée mais ne modifient pas les séquelles) Action ponctuelle Influence sur l'évolution globale de la maladie? - Traitement de fond pour éviter les récidives des poussées. Ils ont une action sur l immunité. Immunomodulateurs : agissent sur le type de cellules inflammatoires. Immunosuppresseurs : agissent sur le nombre ou sur l activité des cellules. E- Symptomatologie de la SEP constituée Mode de début : Les lésions peuvent siéger en des points divers du SNC et entrainent une symptomatologie révélatrice très variable d un cas à l autre. La maladie débute généralement entre 18 et 25 ans. Souvent, au début de la maladie, la plaque se localisera au niveau du nerf optique car il est très myélinisé. Généralement, c est une femme jeune qui consulte chez un ophtalmologue pour une baisse de la vision centrale unilatérale légèrement douloureuse. A l examen, l œil est normal donc l ophtalmologue adresse la patiente à un neurologue. Les manifestations initiales les plus fréquente sont donc les suivantes : - Névrite optique rétrobulbaire : Douleur rétro-orbitaire puis baisse unilatérale de l AV < 5/10 Un fond de l'œil normal ou une présence d œdème puis de pâleur papillaire Récupération en quelques semaines - Troubles sensitifs : ils sont moins spécifiques Paresthésies : fourmillements permanents ou prolongés, engourdissements Poussée proprioceptive : ataxie, démarche talonnant, maladresse (troubles de l équilibre dus à une plaque sur cordons postérieurs de la moelle) très évocateur d une SEP - Troubles moteurs : signes pyramidaux (perte de force d un membre) 5/8

6 A un stade plus évolué, tous les systèmes au sein du SNC peuvent être touchés (donc tous les signes neurologiques peuvent apparaitre) : - Signes cérébelleux - Signes du tronc cérébral - Symptômes sphinctériens - Signes cognitifs - Troubles de l'humeur et du comportement - Manifestations inhabituelles : crises d'épilepsie, aphasie, surdité unilatérale Le patient va faire une poussée, en une semaine l inflammation va partir, le patient va donc récupérer et la plupart du temps, pour les première plaques le patient va récupérer totalement. Donc en 6 semaine la vue peut revenir. Le problème c est qu au fur et à mesure des poussées la récupération se fera de moins en moins bien. Pour traiter les poussées on utilise des corticoïdes. Le but est d accélérer le phénomène naturel de récupération mais on n augmente la qualité/le niveau de la récupération. F- Principes de diagnostic Le prof précise qu on s en fiche un peut et qu on verra ça l an prochain Non-dit mais sur diapo - Mettre en évidence la présence de plusieurs lésions au sein du SN Clinique Paraclinique : IRM (cerveau et moelle épinière) ; potentiels évoqués (visuels, auditifs et sensitifs) - Mettre en évidence l inflammation du SNC Ponction lombaire RM (cerveau et moelle épinière) - Mettre en évidence le caractère chronique de l inflammation Clinique IRM à deux moments différents Dissémination dans le temps et dans l espace - Eliminer d autres causes d atteinte du SNC : LED, sarcoïdose, SAPL, Behçet, Lyme, carence B12, lymphome, IRM : Technique conventionnelle : On voit très bien les plaque en IRM (plus d images sur la diapo, me contacter par MP s il n est pas sur l ent). On peut faire la différence entre les vielles plaque et les jeunes grâce à l injection de gadolinium (produit de contraste) : - Les plaques rehaussées au gadolinium sont actives, car la BHE est ouverte ce qui permet le passage du produit (ci-contre une plaque active rehaussée). - Les plaques plus vieilles et non actives ne seront pas rehaussées car la BHE s est refermé. Non-dit mais sur diapo : SpT2/FLAIR (T2 avec suppression de LCR) : - Lésions : œdème, démyélinisation, perte axonale - Lésions > activité clinique (x par 10) - Aggravation progressive de la surface lésionnelle (5-10% par an) - Nouvelles lésions = rupture BHE 6/8

7 SpT1 : - Trous noirs : lésions chroniques, lésions axonales. - Plaques très agressives En gros si on voit les plaques en T1 (noires car en hyposignal), cela signifie que la plaque a laissé beaucoup de lésions++, diminution très importante du nombre de cellules. SpT1 Gado : - Lésions actives = rupture BHE - Durée < 3mois - Infracliniques, précoces dans l évolution - Fluctuation dans le temps. CR : Petites images légendées G- Évolution des SEP On observe : - Les formes rémittente (80%) : tout va bien on a un symptôme qui se déclenche le temps d une poussée et de la réparation tout va bien sur un intervalle de temps on a de nouveau un symptôme et ainsi de suite... Il y a des séquelles possibles à long terme en fonction de l'agressivité des poussées. 7/8

8 - Les formes secondairement progressives : Si on laisse faire la maladie il va y avoir des séquelles entre les poussées inflammatoires qui augmentent progressivement (comme des troubles de marche par exemple). Les axones ont tellement souffert qu ils vont se mettre à dégénérer de manière irréversible sans que cela soit lié à l inflammation. - Les formes progressives primaires Grossesse et SEP : On sait aujourd hui que la grossesse n aggrave pas la SEP mais qu au contraire elle diminue l agressivité de la maladie. Suivi d une femme atteinte de SEP avant, pendant et après la grossesse, on regarde le taux moyen de poussées : - Avant le taux est dans la moyenne - Pendant la grossesse ce taux diminue - Après l accouchement ce taux augmente On constate que la grossesse ne modifie pas à long terme l histoire de la SEP et donc n augmente pas le risque de handicap. En effet si on fait la moyenne de la diminution pendant la grossesse et de l augmentation après l accouchement cela correspond à la moyenne présente avant la grossesse. La péridurale et l allaitement sont sans influence. Il est préférable d avoir sa grossesse à distance d une période de grande activité de la maladie. La grossesse n entraine pas de risque de handicap supérieur à moyen terme. La grossesse doit cependant être encadrée et la prise en charge est particulière. Mais les patientes atteintes de SEP ont des bébés comme les autres femmes. Conclusion : - Maladie du sujet jeune - Auto-immune - Essentiellement inflammatoire (et non dégénérative!!!) avec composante dégénérative secondaire - Les critères diagnostics reposent sur la démonstration de l'inflammation, du fait qu'elle se répète dans le temps et touche plusieurs lésions du SNC uniquement. 8/8