Transplantation hépatique pour métastases de cancers colorectaux ou de tumeurs neuroendocrines : un nouveau concept?

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1 C oncepts et ratique Transplantation hépatique pour métastases de cancers colorectaux ou de tumeurs neuroendocrines : un nouveau concept? Liver transplantation for unresectable metastasis Frederique Maire H^opital Beaujon, p^ole des maladies de l appareil digestif, service de pancreatologiegastroenterologie, Clichy cedex, France <frederique.maire@bjn.aphp.fr> Reference Le Treut YP, Gregorio E, Klempnauer J, et al. Liver transplantation for endocrine tumors in Europe: results and trends in patient selection: a 213-case ELTR study. Ann Surg 213 ; 257 : Hagness M, Foss A, Line PD, et al.liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg 213 ; 257 : 8-6. S i la transplantation hepatique est une indication reconnue de traitement du carcinome hepatocellulaire, car elle permet de traiter a la fois le cancer et la maladie hepatique sous-jacente, les metastases hepatiques sont classiquement une contreindication a la greffe. La seule exception est la greffe pour metastases hepatiques de tumeurs neuroendocrines, mais, m^eme dans cette situation, les indications sont controversees. Dans le numero de mai 213 d Annals of Surgery, deuxetudes rapportent les resultats de la transplantation pour metastases hepatiques [1, 2]. La premiere est la plus large etude de registre europeen par Le Treut et al. [1] rapportant 213 cas de transplantation pour metastases hepatiques de tumeur neuroendocrine. La deuxieme est une etude pilote norvegienne rapportant les resultats de la transplantation pour metastases hepatiques de cancer colorectal [2]. peut ^etre une option en cas de MH de tumeurs neuroendocrines de faible grade de malignite, du fait de la croissance tumorale lente de ces tumeurs. Cependant, sa place dans la strategie de prise en charge de ces patients n est pas clairement etablie, d autant que de nouveaux traitements medicaux (everolimus et sunitinib) sont maintenant disponibles et que la radiotherapie metabolique s est considerablement developpee. La seule etude prospective rapportant les resultats de la transplantation pour MH neuroendocrines montrait des resultats excellents sous reserve d une selection des patients [3]. Les autres etudes sur ce sujet sont de petites series retrospectives. A partir du registre europeen des transplantations hepatiques, Le Treut et al. [1] rapportent la plus grande etude de cohorte de transplantations pour metastases hepatiques de tumeurs neuroendocrines. Transplantation hépatique pour métastases de tumeur neuroendocrine L existence de metastases hepatiques (MH) est un facteur pronostique majeur des tumeurs neuroendocrines. La transplantation hepatique Population Entre novembre 1982 et decembre 29, 213 patients ont eu une transplantation hepatique dans 35 centres dans 11 pays europeens. Six centres ont inclus plus de 1 patients, 17 patients ont ete transplantes avant 2 et 16 apres. L ^age median des patients etait de 48 ans Pour citer cet article : Maire F. Transplantation hepatique pour metastases de cancers colorectaux ou de tumeurs neuroendocrines : un nouveau concept? Hepato Gastro 213 ; 2 : doi : /hpg doi: /hpg HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

2 Concepts et pratique [16-71]. La tumeur primitive etait pancreatique dans 94 cas et ileale dans 48 cas. Pres de 5 % des patients presentaient un syndrome d hypersecretion hormonale. Les metastases hepatiques etaient metachrones dans 49 cas et synchrones dans 119 cas. Le delai median entre le diagnostic des MH et la transplantation etait de 25 mois [1-149]. Avant la greffe, 83 % des patients avaient deja ete operes (pour resection de la tumeur primitive et/ou des metastases hepatiques) et 76 % des patients avaient reçu une chimiotherapie, incluant des analogues de la somatostatine ou des chimioembolisations intra-arterielles hepatiques. L indication de la TH etait posee a visee oncologique pour 54 % des patients, pour contr^ole des sympt^omes lies a la volumineuse masse tumorale hepatique chez 24 % et pour contr^ole de l hypersecretion hormonale chez 17 % d entre eux. La greffe etait issue d un donneur vivant chez 13 patients. Un autre geste de resection chirurgicale majeure etait effectue dans le m^eme temps chez 24 patients (23 dans la periode et 1 seul dans la periode 2-26). Résultats La mortalite postoperatoire a 3 mois etait de 1 %. Les facteurs significativement associes a cette mortalite etaient la necessite d une retransplantation precoce (11 %), une chirurgie abdominale lourde associee, une duree operatoire > 1 heures, une resection tumorale R1 ou R2 et une hepatomegalie (definie comme un poids du foie explante > 25% au poids attendu vu la surface corporelle). Le suivi moyen postoperatoire etait de 56 mois (-283). Au total, 17 % des patients decedaient de complications precoces ou tardives de la transplantation, sans evidence de recidive tumorale. La survie globale mediane etait de 67 mois. La survie globale a 1, 3 et 5 ans etait respectivement de 81 %, 65 % et 52 %. La survie sans recidive mediane etait de 24 mois. La survie sans recidive a 1, 3 et 5 ans etait respectivement de 65 %, 4 % et 3 %. Pour le sous-groupe des 29 patients chez lesquels la tumeur primitive n a pas ete identifiee ou l a ete dans un second temps, la survie globale a 5 ans n etait pas statistiquement differente. Trois facteurs etaient correles a la survie globale en analyse multivariee : un geste chirurgical majeur associe a la greffe (risque relatif de 3,1), une faible differentiation tumorale (RR 2,7) et une hepatomegalie (RR 2,3). Une seconde analyse etait menee dans le sous-groupe des 16 patients transplantes apres 2. La survie globale et la survie sans recidive a 5 ans etaient alors respectivement de 59 % et 39 %. Les facteurs correles a la survie etaient une hepatomegalie (RR 2,6), un ^age superieur a 45 ans (RR 2) et un geste chirurgical majeur associe a la greffe (RR 1,9). Si l on etablissait un score selon le nombre de facteurs 1,,8,6,4,2, pejoratifs presents, il existait une association significative entre ce score et les survies globale et sans recidive (figure 1). Commentaires 2 à 3 facteurs à 1 facteur Mois 79 % 38 % 48 6 Figure 1. Survie globale des 16 patients ayant eu une transplantation hepatique pour metastases hepatiques de tumeur neuroendocrine selon le nombre de facteurs pronostiques presents, parmi les suivants : M^eme si cette etude a ses limites liees au caractere retrospectif, aux donnees manquantes (index de proliferation tumoral? progression de la maladie avant la greffe?) et a une duree d inclusion sur plus de 3 ans, il s agit de la plus large serie de transplantations hepatiques pour MH de tumeurs neuroendocrines dans la litterature. La survie globale a 5 ans apres la greffe est superieure a 5%, proche m^eme de 6 % pour les patients greffes au cours des 1 dernieres annees. Et, si l on considere la survie a partir de la date du diagnostic des MH, la survie globale a5 ans est de 73 % (et 84 % pour les patients greffes apres 2). La survie globale à 5 ans est proche de 6 % pour les patients greffés pour métastases hépatiques de tumeur neuroendocrine Dans cette etude, il n y a malheureusement pas de groupe temoin de patients ayant reçu d autres traitements. Le registre SEER (Surveillance Epidemiology and End Results), HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 553

3 incluant plus de 35 patients ayant une tumeur neuroendocrine, montre une survie globale a 5 ans de 35 % dans le sous-groupe des patients ayant une tumeur bien differenciee G1/G2 metastatique [4]. Quatre facteurs pronostiques sont identifies dans l etude de Le Treut et al. [1] : un geste chirurgical majeur associe a la greffe, une faible differentiation tumorale, une hepatomegalie et un ^age superieur a 45 ans. La faible survie en cas de chirurgie majeure associee temoigne a la fois d une mortalite postoperatoire accrue mais aussi de l extension de la maladie necessitant un geste large d exerese. L hepatomegalie reflete en fait l envahissement tumoral hepatique. Ces facteurs sont concordants avec les resultats des petites series precedemment publiees. Au cours des annees, les resultats de la transplantation pour MH de tumeur neuroendocrine se sont ameliores, gr^ace aux progres techniques, mais aussi a une meilleure selection des malades prenant en compte les facteurs pronostiques identifies (de moins en moins de malades avec une tumeur peu differenciee, de moins en moins d indications pour reduction de masse tumorale du fait de sympt^omes, et de moins en moins de gestes lourds associes). Les resultats de cette serie sont proches de ceux observes dans 3 etudes americaines (tableau 1). La seule etude prospective sur ce sujet a ete publiee par Mazzaferro en 21 [3]. Les criteres de transplantation etaient tres stricts : tumeur neuroendocrine de bas grade, lesion primitive systematiquement resequee au prealable, envahissement hepatique < 5 %, ^age 55 ans, maladie tumorale stable depuis au moins 6 mois avant la greffe. Chez 3 patients, les resultats obtenus etaient excellents avec une survie globale et sans recidive a 5 ans respectivement de 96 % et 8 %. Il est cependant probable qu en utilisant des criteres trop stricts d indication de transplantation, on prive certains patients du benefice que l on aurait pu attendre de la greffe. En effet, les resultats semblent equivalents chez les patients chez lesquels la tumeur primitive n a pas ete identifiee. Par ailleurs, de bons resultats ont aussi ete rapportes chez des patients ayant un envahissement hepatique > 5 %. En conclusion, la transplantation hepatique est une option therapeutique envisageable chez des patients ayant des metastases hepatiques de tumeur neuroendocrine, a plusieurs conditions : a) que les metastases hepatiques soient non resecables, qu elles soient symptomatiques ou non ; b) qu il n y ait pas de maladie extrahepatique, et cela justifie des explorations par scanographie thoraco- Tableau 1. Séries multicentriques de transplantation hépatique pour métastases de tumeurs neuroendocrines (d après Le Treut et al. [1]). Auteurs (année de publication) Type d étude et période N Survie globale à 5 ans Survie sans récidive à 5 ans Facteurs pronostiques (analyse multivariée) Le Treut 1997 Lehnert 1998 Le Treut 28 Sher 29 Gedaly 211 N Guyen 211 Cette étude 213 française Compilation de la littérature française américaine Database américaine Database américaine française % 17 % Chirurgie lourde abdominale associée Primitif autre que gr^ele % 24 % Chirurgie lourde abdominale associée ^Age > 5 ans % 2 % Chirurgie lourde abdominale associée Primitif pancréatique Hépatomégalie % Non rapportée Chirurgie lourde abdominale associée Résection du primitif en m^eme temps que la transplantation % 32 % Délai d attente < 67 jours % Non rapportée Albumine basse lors de la transplantation % 3 % Chirurgie lourde abdominale associée Tumeur peu différenciée Hépatomégalie 554 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

4 Concepts et pratique abdominopelvienne, scintigraphie des recepteurs de la somatostatine et laparotomie ou -scopie (pour recherche de carcinose peritoneale). La transplantation reste controversee lorsque la tumeur primitive n a pas ete miseen evidence, m^eme si Le Treut et al. [1] suggerent que l echecdemiseenevidence d une lesion primitive n altere pas les resultats de survie a 5ans; c) que la tumeur soit bien differenciee, avec un grade G1 ou 2. Le seuil d indice de proliferation (Ki 67) reste controverse (1 ou 15 %?) ; d) qu il n y ait pas de resection chirurgicale majeure associee a la greffe, ce qui est le cas en pratique depuis deja une dizaine d annees. La transplantation hépatique est une option thérapeutique envisageable chez des patients ayant des métastases hépatiques de tumeur neuroendocrine, si elles sont non résécables, s il n y a pas de maladie extrahépatique, si la tumeur est bien différenciée (Grade 1/2), et s il n y est pas associé d autre geste chirurgical majeur Le point le plus controverse est le «timing» de la transplantation par rapport aux autres options therapeutiques. Beaucoup d equipes considerent qu il faut que la maladie soit stable depuis 6 a 12 mois, d autres au contraire que l indication doit ^etre posee en cas de maladie refractaire a tout autre traitement. Cette question ne peut ^etre resolue par des etudes retrospectives, dans lesquelles les traitements anterieurement reçus sont heterogenes (analogues de la somatostatine, chimiotherapie, chimioembolisation intra-arterielle hepatique, resection chirurgicale) et la question de la progression ou non de la maladie juste avant la greffe pas toujours renseignee. Il semble en tout cas que le delai entre le diagnostic des metastases hepatiques et la transplantation (qui comprend donc l histoire naturelle des metastases, la reponse aux differents traitements, puis la decision de greffe et le delai d attente du greffon) ne soit pas correle a la survie. En d autres termes, attendre pour proposer une transplantation semble une attitude raisonnable, sous reserve que l on ne depasse les criteres defavorables associes au resultat de celle-ci. Transplantation hépatique pour métastases de cancer colorectal Pres de la moitie des patients ayant un cancer colorectal ont des metastases hepatiques. La resection de celles-ci est le seul traitement curatif. Cependant, les recidives sont frequentes et la survie globale a 5 ans apres resection de MH de cancer colorectal varie de 3 a 58%[5]. Avant les annees 1995, de petites series de transplantation pour MH de cancer colorectal avaient rapporte des chiffres de survie a 1 et 5 ans respectivement de 62 % et 18 %. Les taux eleves de mortalite perioperatoire et de recidives, dans un contexte de penurie de greffons, avaient fait abandonner ce traitement dans cette indication. Les progres realises ces 2 dernieres annees en reanimation perioperatoire et en traitement antirejet ont permis d ameliorer la survie apres transplantation de 2 a 3%. En Norvege, une situation tout a fait favorable en termes de donneurs fait que le delai d attente d une transplantation hepatique est en moyenne de 1 mois. Dans ces conditions, le comite d ethique national a permis de mener une etude evaluant la transplantation hepatique pour traiter les MH de cancer colorectal. Patients et méthodes Dans cette etude ouverte, les patients ayant des MH de cancer colorectal non resecables etaient adresses a l h^opital universitaire d Oslo pour un avis sur la resecabilite des lesions (fonde sur la localisation et la taille des lesions), au besoin apres chimiotherapie et/ou toute technique permettant d augmenter le volume du foie restant (embolisation portale selective) et en usant de toutes les avancees techniques chirurgicales (notamment de reconstruction vasculaire). Lorsqu il etait confirme que les MH etaient non resecables, les patients etaient eligibles pour participer a cette etude. Les criteres d inclusion etaient la resection complete de la tumeur primitive, un performans status ou 1, une duree minimale de 6 semaines de chimiotherapie et l absence de metastases extrahepatiques (affirmee par une scanographie thoraco-abdominopelvienne, un pet scan et une scintigraphie osseuse). Juste avant la greffe, une nouvelle scanographie etait realisee, et, en l absence de criteres d exclusion, une laparotomie premiere etait effectuee avec recherche de carcinose peritoneale et examen des ganglions du pedicule hepatique. En l absence de maladie extrahepatique, la greffe etait realisee. Le protocole d immunosuppression postoperatoire comprenait du sirolimus (inhibiteur de mtor), du mycophenolate mofetil et des corticoïdes. Les patients ne recevaient pas de chimiotherapie adjuvante apres la greffe. La survie globale et la survie sans maladie etaient analysees. En cas de recidive tumorale, le traitement etait choisi au cas par cas. Les facteurs pronostiques etudies etaient le nombre et la taille des MH, le delai entre la chirurgie de la tumeur primitive et la transplantation, l ACE pregreffe, l efficacite de la chimiotherapie pregreffe, et le score FCRS (Fong clinical Risk Score incluant le statut N de la tumeur primitive, le delai entre la chirurgie du primitif et l apparition des MH, le nombre de MH, la taille de la plus grosse MH et l ACE preoperatoire). HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 555

5 Résultats Entre novembre 26 et mars 211, 25 patients eligibles ont ete inscrits sur liste de transplantation. Quatre patients n ont finalement pas ete transplantes : 1 patient a developpe de l ascite et des metastases pulmonaires sous chimiotherapie et la laparotomie prealable a la greffe a decouvert des ganglions metastatiques chez les 3 autres. Chez les 21 patients transplantes, le nombre median de MH etait de 8 (4-4), la taille de la plus grosse MH etait de 4,5 cm (2,8-13). Les MH etaient metachrones pour 4 patients et synchrones pour 17. Le delai median entre la chirurgie du primitif et la transplantation etait de 36 mois (16-59) pour les patients ayant des metastases metachrones et de 16 mois (6-36) pour ceux ayant des metastases synchrones. Les patients avaient reçu au prealable une ou plusieurs lignes de chimiotherapie (43 % : 1 ligne, 38 % : 2 lignes, 19 % : 3 lignes), de type FOLFOX ou FOLFIRI. Treize d entre eux (62 %) avaient reçu une therapie ciblee (bevacizumab ou cetuximab). Le suivi median postoperatoire etait de 27 mois (8-6). La survie globale a 1, 3 et 5 ans etait respectivement de 95 %, 68 % et 6 % (figure 2). La survie sans recidive a1anetait de 35 % (figure 2). Un taille de MH > 5,5 cm, un delai de moins de 2 ans entre la chirurgie du primitif et la transplantation, un ACE pregreffe > 8 mg/l, et une maladie progressive sous chimiotherapie avant la greffe etaient des facteurs predictifs d une moins bonne survie. La survie etait significativement associee au nombre de ces facteurs (de a 4)(figure 3). Le nombre de MH n influençait pas la survie. Une tendance a une meilleure survie en cas de statut Survie sans récidive Années Survie globale Figure 2. Survie globale et survie sans recidive des patients transplantes pour metastases hepatiques de cancer colorectal (d apres Hagness et al. [2]). Les pointilles en rouge correspondent a l intervalle de confiance a 95%. N de la tumeur primitive etait observee mais n atteignait pas la significativite. Apres une mediane de 6 mois (2-24), une recidive locale ou a distance etait diagnostiquee chez 19 des 21 patients. Un traitement etait possible chez tous les patients : reintervention (1 d entre eux), radiofrequence et/ou chimio-radiotherapie. A la fin du suivi, 7 patients (33 %) ne presentaient aucun signe de recidive de la maladie. Aucun patient n est decede des suites de la greffe. Une complication de la greffe de grade III ou IV de la classification de Dindo survenait chez 48 % des patients. Deux patients ont d^u ^etre retransplantes (pour thrombose de l artere hepatique) et un patient a ete dialyse pour syndrome hepatorenal. Commentaires 556 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive Le chiffre de survie a 5 ans de 6 % apres TH pour MH de cancer colorectal est tres encourageant, comparativement a la survie inferieure a 1 % observee sous chimiotherapie en cas de MH non resecables [6, 7]. Tous les patients dans cette etude avaient reçu une ou plusieurs lignes de chimiotherapie type FOLFOX ou FOLFIRI. Plus de la moitie d entre eux avaient egalement reçu une therapie ciblee par bevacizumab et/ou cetuximab. La definition de la non-resecabilite de ces patients est bien s^ur un point important pour l evaluation des resultats. Les auteurs insistent bien sur le fait que les MH de ces patients etaient considerees comme non resecables, y compris apres que toutes les strategies (chimiotherapie neoadjuvante, chirurgie hepatique en plusieurs temps, ligature ou embolisation portale prealables) aient ete envisagees. Pourtant, le faible effectif de cette etude et le taux tres eleve de recidives doivent amener a considerer ces resultats avec prudence. Les auteurs soulignent cependant qu une attitude agressive vis-a-vis des recidives permettait d observer une survie globale satisfaisante (m^eme si la survie sans recidive etait nulle a 5 ans). Il est possible que le traitement immunosuppresseur ait pu favoriser le developpement des recidives. La selection des patients candidats a la transplantation semble ^etre la cle du succes de cette technique. Quatre facteurs etaient ainsi predictifs de la survie : la taille de MH > 5,5 cm, un delai de moins de 2 ans entre la chirurgie du primitif et la transplantation, un ACE pregreffe > 8 mg/l et une maladie progressive sous chimiotherapie avant la greffe. La sélection des patients candidats à la transplantation pour métastases de cancer colorectal est probablement la clé du succès de cette technique

6 Concepts et pratique 1,,8,6,4,2 n = 16 P <,1-1 vs 4 p =,3 2-3 vs 4 p =,26 4 facteurs (n = 5) à 1 facteurs (n = 6) 2 à 3 facteurs (n = 5) mais l utilisation de greffons pour traiter une maladie resecable est bien s^ur sujette a debat. En conclusion, la transplantation hepatique pour maladie metastatique n a probablement sa place que si ses resultats sont equivalents a ceux observes dans les autres indications, c est-a-dire une survie a 5 ans superieure a 6%. Ainsi en cas de MH de tumeur neuroendocrine, la transplantation fait partie des options therapeutiques a discuter en reunion de concertation pluridisciplinaire dans un centre expert. Les metastases de cancer colorectal s integrent dans une maladie systemique plus agressive, et la transplantation n est pas encore a l ordre du jour..., Années Liens d inter^ets : L auteur declare ne pas avoir de lien d inter^et en rapport avec l article. & Figure 3. Survie globale des 16 patients ayant eu une transplantation hepatique pour metastases hepatiques de cancer colorectal, selon le nombre de facteurs pronostiques presents, parmi les suivants : diametre de la plus large metastase > 5,5 cm, delai < 2 ans entre la chirurgie du primitif et la transplantation, ACE pregreffe > 8 mg/l, M^eme si l indication d une greffe pour MH de cancer colorectal ne peut ^etre retenue au vu des resultats de cette seule etude, elle ouvre des perspectives interessantes, avec une survie globale a 5 ans meilleure que celle observee avec toutes les autres strategies (resection chirurgicale et/ou chimiotherapie). Seule une etude randomisee permettrait de confirmer ce resultat. Suite a ce travail, il a ete initie en Norvege une nouvelle etude evaluant la transplantation pour des patients ayant des MH de cancer colorectal resecables. Les resultats seront probablement meilleurs, Références 1. Le Treut YP, Gregorio E, Klempnauer J, et al. Liver transplantation for endocrine tumors in Europe: results and trends in patient selection: a 213-case ELTR study. Ann Surg 213 ; 257 : Hagness M, Foss A, Line PD, et al. Liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg 213 ; 257 : Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996 ; 334 : Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after carcinoid : epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in United States. J Clin Oncol 28 ; 26 : Primrose JN. Surgery for colorectal liver metastases. Br J Cancer 21 ; 12 : Van CE, Kohne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 29 ; 36 : Sanoff HK, Sargent DJ, Campbell ME, et al. Five-year data and prognostic factor analysis of oxaliplatin and irinotecan combinations for advanced colorectal cancer: N9741. J Clin Oncol 28 ; 26 : HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 557