20/12/2015. Épilepsie. Migraine. Thymo-régulation. Tremblement essentiel. Douleurs neuropathiques CBZ, GBP, OXC, PGB

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1 Cette présentation n est pas un «inventaire à la Prévert», elle n est donc pas exhaustive. Elle a pour objectif de guider la démarche de suivi d un traitement chronique par antiépileptique. Michel Ossemann CHU UCL Mont-Godinne Certains tableaux ont pour fonction essentielle de fournir des références facilement utilisable dans la pratique clinique. 1 2 CBZ = carbamazépine Tégrétol CLB = clobazam Frisium CLZ = clonazépam Rivotril ESM = éthosuximide Zarontin GBP = gabapentine Neurontin LCM = lacosamide Vimpat LEV = levetiracetam Keppra LTG = lamotrigine Lamictal, Lambipol OXC = oxcarbazépine Trileptal PER = perampanel Fycompa PGB = prégabaline Lyrica PHT = phénytoïne Diphantoine, Epanutin PB = phénobarbital Gardénal PRM = primidone Mysoline RTG = rétigabine Trobalt TGB = tiagabine Gabitril TPM = topiramate Topamax VGB = vigabatrine Sabril VPA = valproate Dépakine, Convulex (ZNS = zonisamide) Zonegran 3 4 Épilepsie Migraine Thymo-régulation Tremblement essentiel TPM, VPA CBZ, LTG, VPA, PGB GBP, PRM, TPM 1. Évaluation de l effet thérapeutique 2. / toxicité 3. Recherche des interactions médicamenteuses Douleurs neuropathiques CBZ, GBP, OXC, PGB 5 6 1

2 1. Efficacité La clinique EEG? 2. Toxicité / effets secondaires 1. La clinique 2. Taux sériques 3. Examens spécifiques 3. Interactions médicamenteuses 1. La clinique 2. La connaissance des substances!!! L agenda de crise dans le cas de l épilepsie et des migraines 7 8 Rarement déterminant dans suivi efficacité Informatif dans : Épilepsies absences généralisées, épilepsie myocloniques juvéniles (surtout enfants et ado.) Épilepsies «cognitives» (p.ex pointe-ondes continues du sommeil chez l enfant) Monitoring des états de mal sous anesthésie aux soins intensifs. 1. L anamnèse Fatigue, sédation, problèmes cognitifs, troubles sexuels, modifications du comportement, vertiges, tolérance digestive 2. Les questionnaires systématiques 3. L examen clinique Poids, éruption cutanée, tremblements, myoclonies, troubles de l équilibre, nystagmus 9 10 Augmentation Réduction GBP TPM PGB VPA

3 Effet négatif Neutre Effet positif Inconnu PB CBZ GBP OXC Tous PTH LEV PGB RTG LTG (parfois insomnie) (TGB?) VGB TPM PER ZNS Le plus neutre : LTG Atténués par formes retards VPA Effets variables et souvent mal investigués Souvent dose-dépendant Parfois liés à la fatigue et la somnolence Variés Difficultés de concentration Augmentation du temps de réaction Troubles du langage Parmi les anciens AEs : surtout PB et PHT, de façon moindre CBZ et VPA Parmi les nouveaux AEs : Surtout RTG, TGB et TPM Dépression Anxiété Psychose/agitation ESM ESM ESM (psychose aiguë) LEV LEV LEV PB TGB PB (réactions paradoxales) PHT RTG PER VGB TGB TPM VGB Études cliniques parfois peu précises sur le sujet. En principe à rechercher avec tout psychotropes Risque suicidaire 2008 avertissement de la FDA: risque avec AEs Mais : ne définit pas les groupes de patients à risque ne définit pas les molécules à risques 2010 Analyse exploratoire préliminaire 10% (sérieux 1%) CBZ! Syndrome d hypersensibilité _ à la CBZ Dermatite allergique et rash Qques cas rapportés ETX Résolution rapide à l arrêt du R/ idiopathique Maculo-papulaire ou érythémateux + prurit (JAMA 2010;303(14): ) + LTG Dans le mois du début du R/ mécan. rash Favorisé par titration de début rapide 3% OXC (réaction croisée - CBZ 25%) Maculo-papullaire, morbiliforme, scarlatiniforme : peu PB fréquent rare! Syndrome d hypersensibilité au barbituriques Éruption rougeoliforme sur le tronc dans la 2 ème semaine, si pas arrêt extension cutanée et organes internes Plus fréquent en cas de radiothérapie encéphalique PHT associée rare «Purple glove syndrome» en IV! Syndrome d hypersensibilité à la PHT l épilepsie Risque GBP/LTG/OXC > TPM!! PER - RTG En pratique, faire attention aux molécules donnant de la dépression et ne pas oublier que la dépression est une comorbidité fréquente et souvent sous-diagnostiquée de Rash Stevens- Johnson/ Lyell 3

4 CBZ/PB/PHT Aggravation (induction hépatique stéroïdes et SHBG) Pancréatite Paresthésies VPA TPM GPB/TPM Perturbation Effet pharmacodynamique Troubles du champ visuel Alopécie VGB VPA (OXC/CBZ) LTG Neutre (améliore?) Lithiases rénales Rétention urinaire TPM/ZNS RTG Fertilité Spermatozoïdes anmx : CBZ/OXC/VPA mobilité sz. : CBZ/VPA nombre sz. : VPA Maladies du tissu conjonctif (Dupuytren, Lederhose, La Peyronie, épaule-main) Hyperplasie gingivale, épaississement des traits PB PHT Les dosages sanguins : généralités Les acteurs: AE aromatiques (CBZ, PB, PTH : 70-80% de réactivité croisée), PRM, LTG Sulfonamides, dapsone, minocycline, ciclosporine, sels d or, captopril, diltiazem, terbinafine, azathioprine, allopurinol Tableau clinique : Fièvre, rash cutané, lymphadénopathies, hépatite, néphrite, myosite, agranulocytose dans les 2-8 semaines initiation du traitement. Physiopathologie : détoxification insuffisante déclenchant une réaction immunitaire Traitement : Arrêt immédiat du traitement Corticoïdes ou immunoglobulines Symptomatique Grande variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique des AE (concentration plasmatique différente au «steady-state» pour une même dose, chez des sujets différents) [AE] plasma = [AE] cérébrale à l équilibre Les taux corrèlent mieux avec l efficacité et les effets secondaires que la posologie Les dosages sanguins : Quand prélever? 1. Au «steady-state», c.à.d. après au moins 5xT½, depuis le dernier changement de dose. 2. Pour AE à long T ½ (p.ex. PB), le moment de prélèvement a peu d importance 3. Pour autres AE, prélèvement le matin, au nadir, avant 1 ère prise AE de la journée. 4. AE avec grande [AE] entre les prises (p.ex. CBZ, VPA, forme NON retard), un 2 ème prélèvement au moment présumé du pic est utile pour estimer les fluctuations responsables de certains effets secondaires intermittents. Les dosages sanguins : Quelles indications? Établir concentration de base efficace Évaluation de l origine d un manque d efficacité «métaboliseurs rapides» Mauvaise adhérence Évaluation des causes de toxicité «métaboliseurs lents» Utilisation perturbée par des causes pathologiques Insuffisance rénale Insuffisance hépatique Évaluation des causes d une perte d efficacité Utilisation perturbée par des causes physiologiques Nouveau-nés, nourrissons, enfants Grossesse Utilisation perturbée par des causes pathologiques Modification de la formulation, de la galénique (e.a. génériques) Jugement de la marge de manœuvre ou quand changer de substance Minimisation des problèmes prévisibles

5 Les dosages sanguins : Comment interpréter? Concept de «range» thérapeutique [AE] à laquelle réponde la majorité des patients Variabilité en fonction de la pathologie, du type d épilepsie Limite supérieure correspond au seuil d apparition des effets secondaires chez la majorité des patients Ne tient pas compte des phénomènes de tachyphylaxie (p.ex. BZD, barbituriques). Ne tient pas compte des métabolites actifs et de la fraction libre. La «concentration thérapeutique individuelle» Évaluation cause d un effet secondaire ou de la récidive d une crise après une longue période de contrôle Ne tient pas compte d une variation de sensibilité à l AE au fil du temps. Les dosages sanguins : la PHT, un cas particulier! Cp = Cp observée / [(0,02x albumine)+0,1] Évaluation fraction libre en cas d hypoprotéinémie (liaison 90%) Cinétique saturable, indice thérapeutique étroit Les dosages sanguins : aide-mémoire Taux Utilité taux T1/2 sans inducteur T1/2 avec inducteur T pour atteindre «steady-state» CBZ 4-12 mg/l h 5-15 h 2-7 j CLB h 8-16 h 2-6 j Commentaires Suite à l auto-induction le taux peut 14 j après initiation Epoxy-CBZ = métabolite actif svt dosé Les dosages sanguins : conclusions Doivent toujours être guidé et interprété par le contexte clinique particulier du patient CLZ 0,02-0,08 mg/l h h 2-10 j ESM mg/l h h 4-10 j FBM mg/l h h 2-4 j GBP 2-20 µg/ml h 5-7 h 2 j LCM 5 9,35 µg/ml? 13 h 13 h 3 j Avec VPA T ½ = h LTG 1-15 mg/l ± h 8-20 h 2-6 j & «steady-state» : 7-15 j LEV -? 6-8 h 4-8h 2 j OXC mg/l? 8-15 h 7-12 h 2-4 j Effet médié par 17-OH métabolites PB mg/l h h 8-30 j Limite supérieure mal définie en raison de la sédation PHT mg/l h h 3-15 j Cinétique de saturation PGB - - TGB 0,001-0,234 mg/l h 2-3 h 2 j TPM 9-12 mg/l ± h h 2-5 j VPA mg/l ± h 6-12 h 2-4 j Les taux sériques ne sont pas un indicateur de l efficacité du traitement, seule la clinique a une valeur indicatrice. Dans ce contexte, leur détermination systématique chez le patient stabilisé n a pas de sens (hormis le contexte particulier de substance à indice thérapeutique étroit comme la PHT) La fraction libre et les métabolites actifs ne sont souvent pas mesurées. VGB h 5-8 h 2 j ZNS µg/ml h h 5-12 j Sans intérêt vu liaison irréversible à la cible Les examens complémentaires Biologie Enzymes hépatiques Hémogramme Hyponatrémie ECG Les examens complémentaires : biologie Enzymes hépatiques : arrêt du traitement si 3x la norme CBZ FBM γgt/got-gpt (5-22% des cas) Svt. sans signification clinique, normalisation rapide à l arrêt Pfs hépatite granulomateuse avec cholostase (hypersensibilité) Pfs hépatite toxique sans cholostase Survenue de plusieurs cas d hépatite fulminante chez l adulte Ostéodensitométrie PHT transaminases, habituellement asymptomatique Rares hépatites fulminantes VPA enzymes, habituellement asymptomatique (44% des cas) Hépatites fulminantes chez l enfant < 2 ans avec polythérapie et handicap mental (stt si mitochondriopathie ou acidémie organique)

6 Les examens complémentaires : biologie Les examens complémentaires : biologie Hémogramme Leucopénie/agranulocytose/thrombopénie/ pancytopénie/aplasie médullaire CBZ Rares, idiosyncrasiques (1/ ) Leucopénie (<5.000/mm 3 ) chez 1/3 cas, réversible à l arrêt du ESM traitement (±3 j). Rares, idiosyncrasiques Granulocytopénie 0-7%, dose dépendante. Divers Légère IgA Hyponatrémie CBZ par association PB ou VPA par association PHT et lithium FBM Aplasie médullaire ( 127/ ) PB PHT VPA Rares aplasie médullaire Thrombopénie et leucopénie fréquentes, doses dépendantes Troubles coagulation chez nouveau-né de mère traitée par carence en vit. K Macrocytose par carence en folate Hypertrophie lymphoïdes (pseudolymphome) Rares association avec lymphome Troubles coagulation chez nouveau-né de mère traitée par carence en vit. K Dysfonction plaquettaire (rare) fibrinogène OXC Plus marqué que CBZ Généralement asymptomatique 25 % < 135 mmol/l 3% < 125 mmol/l Survenue dans le premier trimestre du traitement Les examens complémentaires : ECG CBZ LCM LTG PGB Contre-indiqué en cas de BAV Peu provoquer des troubles de la conduction ECG conseillé avant début de traitement intervalle PR, dose dépendant Pas de potentialisation CBZ/LTG Contre-indiqué en cas de BAV 2 ème ou 3 ème d intervalle PR, dose dépendant intervalle PR, dose dépendant Rare BAV 1 er d Systématique si: (comparaison % ECG de base) 1. antécédents de pathologie cardiaque 2. Prise de médication(s) pouvant modifier la conduction cardiaque Les examens complémentaires : ostéodensitométrie densité minérale osseuse CBZ/PB/PHT Induction hépatique de la vitamine D VPA Stimulation ostéoclasie (GBP) : à confirmer, mécanisme? OXC Induction hépatique (faible) dose dépendante prolifération ostéoblastique? (LEV) : indices à confirmer En bref, quelle surveillance pour quelle molécule? Carbamazépine (CBZ) Hémogramme et tests hépatiques préalables avec contrôle périodiques recommandés Signes cutanés ECG pour exclure troubles de la conduction cardiaque préalable au traitement La recherche des interactions médicamenteuses Gabapentine (GBP) Adaptation de la dose en cas d insuffisance rénale Surveillance du poids () AE Felbamate (FBM) Lacosamide (LCM) Tests hépatiques toutes les 1à 2 semaines (hépatite fulminante) Hémogramme régulier (cas d aplasie médullaire) Pas de surveillance, sauf ECG si troubles de la conduction cardiaque connu MX Lamotrigine (LTG) Surveillance de l apparition d un rash en début de traitement surtout si titration rapide ou association avec le VPA Levetiracetam (LEV) Adaptation de la dose en cas d insuffisance rénale Oxcarbazépine (OXC) Phénobarbital (PB) Contrôle natrémie à 1, 2 et 6 mois et en cas de traitement avec diurétiques ou AINS. Correction en fonction des plaintes cliniques et si natrémie < 125 mm Hémogramme, tests hépatiques et vitamine D préalables avec contrôle périodiques recommandés Signes cutanés AE + MX MX Phénytoïne (PHT) Hémogramme, tests hépatiques et vitamine D préalables avec contrôle périodiques recommandés Signes cutanés Taux sérique lors augmentation de la dose Prégabaline (PGB) Tiagabine (TGB) Adaptation de la dose en cas d insuffisance rénale Surveillance du poids () Pas de surveillance particulière AE et MX AE et MX Topiramate(TPM) Vigabatrine (VGB) Valproate (VPA) Adaptation de la dose en cas d insuffisance rénale ou hépatique Surveillance du poids () Champ visuel tous les 6 mois AE et MX AE et MX Tests hépatiques : évaluation initiale et périodique les 6 premiers mois. Hémogramme préalable recommandé. Amylase en cas de douleurs abdominales aigues Surveillance du poids ()

7 La recherche des interactions médicamenteuses Les inducteurs hépatiques Fort CBZ PB PHT Moyens OXC TPM Les inhibiteurs hépatiques VPA (glucuronidation) Liaison protéique forte PHT VPA La recherche des interactions médicamenteuses Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007) La recherche des interactions médicamenteuses Personnes âgées Femmes Oncologie Inscription sur le site : Les personnes âgées Facteurs responsable de l hypersensibilité aux AEs Hypersensibilité pharmacodynamique filtration glomérulaire (GBP, LEV, PRM, TPM, VGB) clairance métabolique (CBZ, OXC, PHT, VPA) Hypoalbuminémie ( fraction libre : PHT, VPA) tissu adipeux ( volume distribution et clairance) Interactions médicamenteuses (polymédications plus fréquentes) Les personnes âgées Principes généraux du traitement par AEs Éviter facteurs favorisants Évaluation fonction hépatique et rénale Limiter les polymédications Préférence aux molécules métabolisées et sans interactions Le moins de prises possibles Détection risque ostéoporose avec anciens AEs Information et soutien du malade et de ces proches «Start low, go slow»

8 Les femmes Les femmes La contraception La contraception La grossesse et l accouchement L allaitement maternel La ménopause Diagnostic d épilepsie et mise en route d un traitement Information : tératogénicité, risque des crises durant la grossesse, planification de la grossesse... Les femmes L accouchement Grossesse planifiée Nécessité de poursuivre un traitement Les femmes La grossesse Même traitement à la même dose Pas de crise depuis 2-5 ans en dehors de certains syndromes Épilepsie partielle simple / crises convulsives Au moins 6 mois de délai avant la conception 1. Interruption temporaire durant le 1er trimestre 2. dose minimale efficace 3. Fractionnement des doses Histoire d état de mal ou de crises convulsives avec enjeu vital Crise sévère durant accouchement par voie basse Accouchement par voie basse césarienne amniocentèse anl Échographie haute définition entre 16 et 20 sem et dosage α-fp sérique entre 14 et 16 sem suite Les femmes Allaitement maternel Allaitement autorisé dans la majorité des cas Passage dans le lait maternel, avec certaines molécules un taux thérapeutiques peut être atteint Dans certains cas une sédation de l enfant nécessite l interruption de l allaitement Des phénomènes de sevrage aux barbituriques ont été rapporté chez l enfant à l arrêt de l allaitement VPA, PB, PHT et CBZ faiblement transféré dans le lait maternel PRM, LEV, GBP, LTG et TPM passe nettement dans le lait maternel (niveau d évidence B pour PRM et LEV et niveau C pour GBP, LTG et TPM) «Il n'existe aucune preuve pour déterminer si l'exposition indirecte, via le lait maternel, aux AEs ingérés par la mère a des effets symptomatiques sur les nouveau-nés.» (AAN et AES report 2009) 47 8

9 densité minérale osseuse CBZ/PB/PHT Induction hépatique de la vitamine D VPA Stimulation ostéoclasie (GBP) : à confirmer, mécanisme? OXC Induction hépatique (faible) dose dépendante prolifération ostéoblastique? (LEV) : indices à confirmer Suivi ostéodensitométrique Supplément en calcium et vitamine D Traitement prophylactique (avec AEs inducteurs) Vitamine D : 2000 UI/j Apport calcium : mg/j Traitement ostéopénie/ostéoporose Vitamine D : UI/j Traitement ostéomalacie Vitamine D : UI/j Si insuffisant : biphosphonates 50 Comment je gère le traitement insuffisamment efficace? secondaires le traitement insuffisamment efficace? les effets secondaire? l arrêt du traitement? Comment je gère les effets secondaires Comment je gère l arrêt du traitement En pratique: Diminution lente, surtout pour les barbituriques (10-25mg/mois) et les benzodiazépines En cas d arrêt urgent, couvrir par une BZD comme le CLB (10-20 mg/j)

10 La gestion du traitement anti-épileptique est fréquemment un compromis entre efficacité et effets secondaires. Les interactions médicamenteuses, particulièrement avec les anciennes molécules, sont responsable d une grande partie de la complexité du traitement. L efficacité ce mesure en terme d effet clinique et de taux sériques. Le traitement est plus souvent du «sur mesure» que du «prêt-à-porter»