La phénylcétonurie. Gène ATA TGG GGG CTT GGA CTG ATA TGG GGG TTT GGA CTG ARN UAU ACC CCC GAA CCU GAC UAUACCCCCAAACCUGAC

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1 1S. DS5 : Du génotype au phénotype CORRECTION La phénylcétonurie Document 1a : la maladie Un test réalisé à la naissance (test de Guthrie) permet d identifier un trouble métabolique* qui peut se traduire par des atteintes du système nerveux : son développement est perturbé car sur les cellules nerveuses sont endommagées. Les enfants atteints présentent des retards mentaux importants si aucun traitement n est mis en place. Si le diagnostic est suffisamment précoce, la mise en place d un régime pauvre en phénylalanine suffit pour empêcher l apparition des symptômes les plus lourds. En effet cette atteinte des cellules nerveuses est le résultat d une mauvaise élimination d un acide aminé naturellement apporté par l alimentation : la phénylalanine, par les cellules du foie. Or c est l accumulation de cet acide aminé qui est toxique pour les cellules nerveuses. * trouble du fonctionnement des cellules Document 1b : Taux de phénylalanine dans les urines et dans le sang Phénylalanine (mg/100ml) Concentration normale Concentration chez un patient Dans le sang 1 à à 63 ì A l échelle de l organisme : concentration de phénylalanine supérieure dans le sang et les urines (mauvaise élimination)à atteinte des cellules nerveuses à î du développement du système nerveux à retards mentaux Document 2 : étude des cellules du foie Dans les cellules du foie, une enzyme* : la PAH (phénylalanine hydroxylase) permet de transformer la phénylalanine (acide aminé d origine alimentaire) en tyrosine (autre acide aminé) * enzyme = protéine «outil» qui réalise une fonction : ici elle permet la dégradation de la phénylalanine en tyrosine ALIMENTATION ê (Toxique pour les cellules nerveuses si elle n est pas transformée) (Mélanine par exemple) L étude des cellules du foie des patients montre qu elles ne fonctionnent pas correctement et ne transforment pas la phénylalanine qui s accumule et passe dans le sang. A l échelle des cellules : ce sont les cellules du foie qui dysfonctionnent, elles sont sensées transformer la phénylalanine en tyrosine à myéline (importantes pour les cellules nerveuses), grâce à une enzyme : la PAH. Chez les patients les cellules du foie ne fonctionnent pas, leur PAH ne fonctionne pas et la phénylalanine ne se transforme pas : elle est toxique pour les cellules nerveuses + pas de tyrosine, pas de myéline. Document 3 : étude de la PAH et de son gène situé sur le chromosome 12 Voici un extrait des séquences des gènes (brin transcrit) codant pour l enzyme PAH d un individu sain (Normal) et d un individu malade (Malade). Le gène comporte 1359 nucléotides mais seuls les nucléotides 829 à 846 sont représentés. Individu normal Individu malade Gène ATA TGG GGG CTT GGA CTG ATA TGG GGG TTT GGA CTG ARN UAU ACC CCC GAA CCU GAC UAUACCCCCAAACCUGAC Protéine Tyr-Thr-Pro-Glu-Pro-Asp Tyr-Thr-Pro-Lys-Pro-Asp

2 Les séquences de l ARN et de la protéique n ont pas été reportées : vous devez les trouver en utilisant le tableau du code génétique et expliquez votre démarche : Questions page suivante : Partie 1 : Du gène à la protéine : 1. Donnez les séquences d ARNm correspondant aux extraits de gènes du document 3. - Expliquez votre démarche. On nous donne le brin transcrit, c est le brin d ADN du gène qui contient les informations à recopier «en négatif» en ARNm. Face à chaque nucléotide on place le nucléotide complémentaire, attention dans l ARN U remplace T. On nous donne le brin non transcrit, c est le brin complémentaire du brin du gène qui contient les informations à recopier «en négatif» en ARNm. Attention dans l ARN U remplaçant T. Je recopie donc le brin en prenant soin de remplacer les T par U - Comment se nomme cette étape? C est la transcription - Où se déroule-t-elle? Elle se déroule dans le noyau, au contact de l ADN - Quels sont les acteurs mobilisés, comment? Grâce à une enzyme : l ARN polymérase contenu dans un complexe enzymatique qui ouvre l ADN sépare les 2 brins et place face à chaque nucléotide, le nucléotide complémentaire. 2. Donnez la séquence des protéines correspondantes en utilisant le code génétique. - Expliquez votre démarche. A 3 nucléotides successifs de l ARN (codon) on associe un acide aminé, grâce au code génétique. - Comment se nomme cette étape? C est la traduction - Où se déroule-t-elle? Elle se déroule dans le cytoplasme (réticulum endoplasmique granulaire) - Quels sont les acteurs mobilisés, comment? Grâce aux ribosomes qui se fixent sur l ARNm et le décodent en se déplaçant, codon par codon et en y associant les acides aminés correspondants (à code génétique) qui se trouvent reliés par une liaison : la protéine s allonge. A la fin de l ARNm, un codon STOP met fin à la traduction. 3. Analysez vos résultats : on observe que chez le patient il y a une mutation par substitution au niveau du 838 nucléotide (Cà T), Il existe donc 2 allèles du gène de la PAH. Cette mutation modifie un codon et se traduit par une modification d 1 acide aminé dans la PAH (Gluà Lys) 4. Interprétez-les (utilisez un vocabulaire précis). Nous savons qu une protéine est caractérisée par sa séquence qui détermine sa forme, responsable de sa fonction, donc la modification de la séquence de la PAH a dû se traduire par une modification de sa forme : elle a perdu sa fonction, elle ne transforme plus la phénylalanine.

3 Partie 2 : Comprendre l origine de cette maladie Au brouillon : analysez chaque document en repérant les différentes échelles d expression du phénotype Mettez-les en relation en établissant les relations de cause à effet depuis l échelle génétique jusqu à l échelle de l organisme. (Surtout ne pas rédiger) Rédigez une synthèse, avec une petite introduction, un développement organisé en paragraphes nets et une petite conclusion pour expliquer l origine de cette maladie en respectant le plan imposé et en prenant soin de mettre en relation les différentes échelles (relation de conséquence). Prenez soin de la présentation, de la rédaction, utilisez un vocabulaire scientifique et précis. Plan imposé : - échelle génétique à - échelle moléculaire à - échelle cellulaire à - échelle de l organisme. La phénylcétonurie est une maladie métabolique qui se traduit par des retards mentaux, mais quelle est l origine de cette maladie? Nous expliquerons l origine de cette maladie en l étudiant aux différentes échelles d expression de cette maladie. 1. Une maladie génétique. Cette maladie est due à une mutation du gène de la PAH. Une substitution du 838 nucléotide (Cà T) entraîne la formation d un allèle différent de l allèle normal, dont un codon est modifié. 2. Une protéine anormale Cet allèle muté code alors pour une protéine dont la séquence d acides aminés est différente (Gluà Lys), cette modification a du entraîner une modification de la forme et de la fonction de la protéine : la PAH ne fonctionne plus, elle ne transforme plus la phénylalanine. 3. Un dysfonctionnement des cellules du foie. La PAH intervenant dans les cellules du foie, celles-ci ne fonctionnent plus, elles n éliminent plus la phénylalanine qui s accumule et passe dans le sang. 4. Une atteinte du système nerveux La concentration de phénylalanine augmente dans le sang (et elle n est plus transformée en tyrosine) Or elle est toxique pour les cellules nerveuses qui se retrouvent endommagées (+î de tyrosine, indispensable à la production de myéline), le système nerveux se développent mal, des retards mentaux importants apparaissent. La phénylcétonurie est donc une maladie génétique, due à une mutation du gène de la PAH. On peut se demander comment elle est transmise?

4 Partie 3 : Allons plus loin : En fait il existe plusieurs formes de cette maladie, plus ou moins sévères. Des études de la PAH et de son gène ont été réalisées sur plusieurs patients présentant des formes différentes de la maladie : Document 1 : Les individus ayant une activité PAH - égale ou inférieure à 10% présentent une phénylcétonurie sévère; - au-dessus de 15% la maladie est atténuée - et ne se manifeste pratiquement plus pour une activité de l'ordre de 50%. Formes de la maladie ó % d activité de la PAH (Fonction ß Forme ß séquence, on peut donc imaginer que des mutations différentes altèrent plus ou moins profondément la fonction de la PAH) 1. Analysez le document 2 : quelles sont les conséquences des différentes mutations constatées? (utilisez le code génétique) Document 2 allèles Codon ARN Acide aminé Phe7 CGA à TAG CGA à UAG Arg à STOP Phe8 GTG à GTA GUG à GUA Val à Val Phe11 GAA GAA Glu Phe17 à AAA TAC à TGC à AAA UAC à UGC à Lys Tyr à Cys On observe 4 substitutions différentes qui se traduisent par des conséquences différentes : L allèle Phe8 n entraîne aucune modification de la séquence de la PAH Les allèles, 11 et 17 entraînent une modification de la séquence d acides aminés (faux sens) et l allèle Phe7 entraîne l apparition anticipée d un codon STOP : la protéine sera plus courte elle ne comportera que 242 acides aminés. 1. Interprétez-le : en utilisant vos connaissances, mettez vos analyses en relation avec le phénotype clinique et le % d activité (document 1)

5 L allèle Phe 8 ne modifie pas la séquence de la PAH grâce à la redondance du code génétique : les codons GTG et GTA codent pour le même acide aminé : Val, la forme et la fonction ne sont pas atteintes : la PAH fonctionne à 100%, il n y a aucune conséquence sur le phénotype. Les allèles Phe 11 et 17 modifient la séquence de la PAH mais avec des conséquences différentes, la position de la modification doit être importante : on peut imaginer que l acide aminé 280 joue un rôle plus important dans la fonction (site actif?) puisque Phe 11 se traduit par une forme sévère de la maladie (activité de la PAH < 10%), tandis que la modification induite par Phe 17 (AA n 414 a une répercussion moins importante. Phe 7 provoque la synthèse d une enzyme écourtée, (242AA/452), l enzyme n est pas fonctionnelle, %activité < 10%. Document 3 3. (BONUS) Interprétez le document 3 : à l aide de vos connaissances, expliquez les différences observées en fonction du génotype des individus. Le % d activité de la PAH dépend du génotype * de l individu : des allèles qu il possède. Par exemple l individu homozygote Phe8//Phe8 produit 100% de PAH normale, l activité de celle-ci est à 100%, le phénotype macroscopique sera normal. A l inverse l individu homozygote Phe7//Phe7 produit 100% de PAH non fonctionnelle, l activité est de 0%, il présentera une forme lecture du tableau : * : génotype = Phé7//Phé7 sévère de la maladie. = homozygote Phé7 Les combinaisons des allèles déterminent donc le phénotype macroscopique qui va varier en fonction des allèles possédés. Nous savons qu au cours de la reproduction sexuée, l individu hérite d un jeu d allèle de chacun de ses parents. La combinaison aléatoire des allèles du père et de la mère qui se réalise au cours de la fécondation est responsable de la diversité des génotypes et donc des phénotypes. La maladie peut s exprimer avec des degrés de gravité très variables, dépendant du génotype de l individu.