Les prédispositions au cancer du sein. Vanbockstael Julie (Interne Caen) Dr Berthet Pascaline (Baclesse)

Transcription

1 Les prédispositions au cancer du sein Vanbockstael Julie (Interne Caen) Dr Berthet Pascaline (Baclesse)

2 Plan I) Epidémiologie II) Caractéristiques ristiques anatomopathologiques III) La consultation d oncogd oncogénétique Généralités Critères res évocateurs de prédisposition génétiqueg Que fait-on à Caen? Identification des familles pouvant justifier d une d cs oncogénétique IV) Les gènes g de prédispositions Généralités BRCA1 BRCA2 V) La Prise en charge Dépistage et surveillance Ttt préventif Ttt curatif VI) Conclusion

3 I) Epidémiologie K sein est le second cancer le + fréquent au monde après s le cancer du poumon Environ 15% des cancers du sein surviennent dans un contexte familial mais seulement 5% de cancer à prédisposition génétiqueg Soit environ 2000 nouveaux cas/an en France de cancer du sein par mutation constitutionnelle délétère d (MCD) des 2 principaux gènes g impliqués Près s de 1000 décès d s par an en France liés à ces situations.

4 Selon les études, le risque de développer d un cancer du sein par prédispositions génétiques g varient de 40 à 85% contre 10% dans la population générale. g Selon la MétaM ta- analyse d Antonioud ( 22 études), risque de 65% de développer d un cancer du sein avant 70 ans si porteur de mutation BRCA1 contre 45 % pour BRCA2

5 Figure 3 Cumulative risk of breast ( ) and ovarian ( ) cancer in BRCA1-mutation carriers.

6 Figure 4 Cumulative risk of breast ( ) and ovarian ( )cancer in BRCA2-mutation carriers.

7 II) Caractéristiques ristiques anatomo pathologiques Il s agit s + fréquemment de cancers: Bilatéraux Canalaires infiltants Rare composante intracanalaire Cancers médullaires m (10% contre 1 à 2% en absence de prédisposition génétique) g De haut grade III selon SBR Récepteurs hormonaux négatifsn À index mitotique élevé.

8 III) La consultation d oncogd oncogénétique Par un médecin m spécialis cialisé en oncogénétique Nécessite un consentement libre et éclairé Buts: Évaluer la probabilité d existence de MCD Poser l indication l des tests génétiques g moléculaires Évaluer les risques de K chez la personne consultante Décrire les stratégies adaptées aux niveaux de risques

9 De préférence, rence, il s agit s de la personne la plus précocement atteinte du cancer du sein ou de l ovaire l qui vient en premier à la consultation, L expertise collective retient,en 2004, deux seuils pour lesquels un test génétique g est indiqué ou non: Si probabilité d être porteur d une d MCD est supérieur à 25%: INDICATION AU TEST Si probabilité d être porteur d une d MCD est inferieur à 10% : PAS D INDICATIOND

10 Critères res évocateurs de prédisposition génétiqueg Un âge précoce au diagnostic La bilatéralit ralité ou la multifocalité des atteintes Survenue d un d cancer mammaire chez l homme l (forte probabilité de mutation de BRCA2) le développement d de tumeurs primitives multiples (association chez un même individu d'une atteinte mammaire et ovarienne).

11 Critères n Que fait-on à Caen? res nécessaires pour la recherche de mutation BRCA1 ou BRCA2 1 seul cas de cancer du sein 2 cas familiaux unis entre eux par un lien de parenté au 1 er degré ou second degré (si branche paternelle) - < de 36 ans - < 41 ans si grade III, triple négatifn - < 51 ans cancer bilatéraux ( 2 ième cancer avant 71 ans) - < 61 ans cancer médullaire m (confirmé histologiquement) - < 71 ans cas MASCULIN - Quelque soit l âge: l -associé chez une même personne ou chez un apparenté au 1 er degré à un cancer de la prostate à moins de 50 ans ou un cancer du pancréas as ou un mélanomem - Au moins 1 cas < 51 ans et 1 cas < 71 ans. 3 cas familiaux unis entre eux par un lien de 1 er ou 2 nd degré - < 71 ans

12 Identification des familles pouvant justifier d une consultation d oncogd oncogénétique Par l aide l d un d score, obtenu par addition des poids respectifs dans un seul compartiment d affiliation d ( branche maternelle ou paternelle) Diverses situations personnelles ou familiales sont associées à un poids Le score retenu en cas de pls branches est le score le plus élevé. 5 et +:excellente indication 3 et 4:indication possible 2 et moins: utilité médicale faible

13 Situation Poids MCD de BRCA identifiée e dans la famille Cancer du sein chez une femme avt 30 ans Cancer du sein chez une femme ans Cancer du sein chez une femme ans Cancer du sein chez une femme ans Cancer du sein chez un homme Cancer de l ovairel

14 IV) Les gènes g de prédispositions BRCA 1 et 2: gènes g principaux P 53 retrouvé dans le Sd de Li Fraumeni ( association de cancer du sein, surrénales,c nales,cérébrales, et de leucémies et sarcomes des tissus mous); moins de 1% des femmes avec un cancer du sein PTEN incriminé ds le Sd de Cowden (hamarthomes multiples de peau,poitrine,thyroide,endometre,tractus thyroide,endometre,tractus gastro intestinal et risque accru de développer d K sein,endometre et thyroide) Autres gènes???? g

15 1) Les gènes g BRCA Transmission autosomique dominante, pénétrance p variable, par branche paternelle ou maternelle. Gènes suppresseurs de tumeurs impliqués s dans les différents processus cellulaires Quasi exclusivement des mutations constitutionnelles, Mutations non sens.

16 Recherche de mutations par 2 prélèvements sanguins indépendants, réalisr alisés s dans des laboratoires agréé éés s ( 20 en France) Si test positif = mise en évidence d une d MCD d un d des 2 gènes BRCA, il existe un risque génétique g dans la famille. Si test négatif n = absence de MCD mise en évidence MAIS on ne peut éliminer un risque génétiqueg

17 a) BRCA1 Découvert en 1994 Plus de 1000 mutations ou variations de séquence s ont été mises en évidence, mutations inactivatrices. Situé sur le bras long du chromosome 17 A noter qu' une mutation de ce gène g augmente le risque de développer d un cancer de prostate chez l hommel

18 Détection des altérations de ADN: altération nucléotidique ponctuelle,cassure simple ou double brin. Activée e par phosphorylation, la protéine BRCA1 induit des modifications du cycle cellulaire et la mobilisation de protéines de réparation. r Activité de transcription, remodelage de la chromatine et ubiquitination.

19

20 FIGURE 1. A schematic diagram of BRCA1 showing the functionally important sites, including the sites of BRCA1 protein phosphorylation. The BRCTdomain was defined by being in the COOH terminus of BRCA1 and seems to be an important protein interaction domain for many DNA repair proteins. Thering domain at the NH2 terminus of the protein has the features of an E3 ubiquitin ligase, but ubiquitylated targets of BRCA1 have not yet been identified. BRCA1 may function in cooperation with BARD1 as a ubiquitin ligase. The DNA-binding domain of BRCA1 has been mapped to a central region of the protein(amino acids ). There is a Chk2-dependent phosphorylation site at Ser988 within this domain. A SQ cluster region adjacent to the DNA-bindingdomain with multiple ATM and ATR target sites of phosphorylation is shown. The sites of interaction with Rad50 and Rad51 are shown. Zhang and Powell Mol Cancer Res 2005;3(10). October

21 b) BRCA2 Découvert en 1995 Situé sur le bras long du chromosome 13 Plus de 100 mutations découvertesd Un homme porteur d une d mutation de ce gène g a un risque de 6% de développer d un cancer du sein au cours de sa vie

22 Impliqué de façon plus spécifique dans la réparation r des cassures double brin par recombinaison homologue grâce à une protéine essentielle RAD 51.

23

24 FIGURE 5. The schematic role of BRCA1 in DNA repair and S-phase arrest. Upstream damage signals via ATM and ATR plus Chk2 result in post-translational modifications of BRCA1 that affect its function in terms of DNA repair and cell cycle checkpoints. This review argues that BRCA1 functions to promote error-free recombination repair via BRCA2/Rad51 and functions to inhibit the MRN complex that promotes error-prone end-joining. The role of FancD2 is unclear in the error-free pathway. Other proteins, such as BACH1, likely play a role in this pathway. The role of BRCA1 in the Ku-dependent repair pathway is subject to debate, where the published reports are conflicting

25 V) La prise en charge Pluridisciplinaire (psychologue, chirurgien, radiologue, oncologue généticien, g médecin m généralisteg raliste ) ) mais menée e par un médecin m référent. r rent. Les différentes étapes: -la consultation d oncogd oncogénétique. -le dépistage d / la surveillance. -les traitements préventifs / curatifs

26 Le dépistage/surveillanced Clinique: Autopalpation possible Mais de préférence rence examen clinique avec palpation des seins par un médecinm decin, Au moins 2 fois/ an Dès s l âge l de 20 ans chez les femmes à prédisposition génétique

27 Imagerie: Laquelle choisir: mammographie, échographie, IRM???? À réaliser toujours dans le même centre (pb( de comparaison) La mammographie: : clichés s de face et oblique externe; double lecture. 1 fois/an à partir de 30 ans Problème de faux positifs chez les femmes jeunes avec densité mammaire importante =>intérêt de échographie À noter, plus forte sensibilité des BRCA + aux radiations ionisantes.

28 L échographie : Pour les femmes jeunes avec densité des seins plus importante, En cas de mammographie anormale L IRM : Pas en première intention, Mais examen de choix, forte sensibilité,, peu de faux positifs Pourrait être proposé pour toutes les femmes en surveillance à partir de 30 ans Coût élevé

29 Traitements préventifs Chirurgie prophylactique : Mammectomie bilatérale totale (3 techniques) Diminue de 90% le risque de cancer du sein le ramenant à celui de la population généraleg Les +: diminue l angoisse l lié au risque de survenue de cancer Les -:: peut être considéré comme mutilation, impact social important, séquelles s physiques (douleur pariétale) À discuter en fonction du risque, décision d pluridisciplinaire, décision d de la patiente,délai de réflexion de 6 mois.

30 Si pas de MCD mise en évidence: Pas de K du sein: pas de mastectomie Si K du sein unilatéral, privilégier la surveillance plutôt que mastectomie pour le sein controlatéral ral Si MCD: Pas de K du sein: décision d pluridisciplinaire et expliquer à la patiente les résultats entre surveillance et chirurgie Si K du sein: bonne indication à mastectomie controlatérale rale

31 Castration chirurgicale (ovariectomie bilatérale) diminuerait le risque de cancer du sein. Recommandée si mutation avérée ou si risque de mutation de 50% Après 35 ans en l absence de désir de grossesse ou projet parental accompli Traitement hormonal substitutif précoce

32 Chimio prévention: Il n existe n pas à ce jour en France de médicaments m ayant l AMM l en prévention du cancer du sein Seul aux Etats unis, le TAMOXIFENE est autorisé et aurait démontrd montré une diminution du risque de cancer du sein mais au prix d un d augmentation du risque de cancer de l endoml endomètre et du risque thromboembolique

33 Les autres études: MORE compare le raloxifène à un placebo et met en évidence une diminution du risque de cancer du sein hormonodépendant chez les femmes ostéoporotiques sous raloxifène (étude dont l obj principal est de montrer la diminution du risque fracturaire sous SERM) STAR compare le tamoxifène et le raloxifène (pas de différence significative sur l incidence des K du sein invasifs et non invasifs ds les 2 groupes) IBIS 2 compare anastrozole au tamoxifène Mais toutes ces études ont des critères res d inclusion d larges et ne répondent r pas à la question de chimioprévention chez la femme BRCA

34 Actuellement,un essai en cours (essai LIBER) qui évalue l incidence l des cancers du sein invasif chez les femmes ménopausm nopausées (naturellement ou chirurgicalement) porteuses d une d mutation BRCA 1 et 2 traitées par LETROZOLE (FEMARA) contre placebo sur une durée e de 5 ans.

35 Traitements curatifs Pas de traitements de référencer rence Même prise en charge que pour les cancers sporadiques; on conseille fortement la mastectomie controlatérale rale si il a été mis en évidence une MCD À noter une sensibilité plus importante aux chimiothérapie à base de cisplatine. Prise en charge psychologique+++

36 VI) Conclusion Les histoires familiales de cancer du sein sont fréquentes mais on ne met que rarement en évidence des mutations constitutionnelles. Intérêt cependant +++ de la consultation d oncogénétique Il n a n a pas été mis en évidence que les cancers du sein à prédisposition génétique g avaient un pronostic plus péjoratif que les cancers sporadiques. Prise en charge préventive très s particulière. re.

37 NB: dépistage et prévention du cancer de ovaire