la Recherche et du Développement

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1 Laboratoire GlaxoSmithKline Centre de Recherches 25, avenue du Québec ZA de Courtaboeuf Les Ulis cedex Tél. : Fax : Mc CANN-ERICKSON PARIS SiteCom Noisiel - Mc CANN SANTE - Direction Communication Externe - PB /03- Laboratoire GlaxoSmithKline. Crédits photo : GlaxoSmithKline, Imagebank, Stone, Taxi. un laboratoire à la pointe de la Recherche et du Développement

2 01 La mission GSK Améliorer la qualité de la vie pour que chaque être humain soit plus actif, se sente mieux et vive plus longtemps. De la maladie au médicament La recherche et le développement, c'est un investissement humain et financier considérable sans certitude d'aboutir. Sommaire L'ORGANISATION DE LA RECHERCHE GSK DANS LE MONDE page 2 LES DIFFÉRENTES ÉTAPES DE LA CRÉATION D'UN MÉDICAMENT page 3 LES MÉTIERS DE LA RECHERCHE GlaxoSmithKline - AUX ULIS page 4 DE LA MOLÉCULE AU MÉDICAMENT page 8 Cette brochure est éditée par la Direction de la Communication Externe. Pour GlaxoSmithKline, la découverte, la mise au point et le développement de nouveaux médicaments peuvent s'exprimer en termes d'investissement financier (15 % du chiffre d'affaires), en termes d'effectifs ( personnes dans le monde), en nombre de molécules en développement (plus de 150) Cependant, cette démarche s'exprime avant tout en termes d'engagement, de motivation et d'investissement personnel de tous les collaborateurs. Ainsi, en France, le Centre de Recherches des Ulis, qui comprend 100 personnes, se consacre depuis 15 ans à la découverte de molécules innovantes et efficaces. Un premier médicament découvert aux Ulis a été commercialisé en D'autres molécules sont en cours d'expérimentation clinique au sein de GSK. Juin

3 03 02 la recherche GSK dans le monde 6 Unités de Recherches ou CEDD (Centers of Excellence for Drug Discovery), chacune travaillant spécifiquement dans certains domaines thérapeutiques : Maladies neurologiques Harlow (Royaume-Uni) Maladies respiratoires et inflammatoires Stevenage (Royaume-Uni) L'organisation de Maladies psychiatriques Vérone (Italie) Maladies métaboliques et virales Research Triangle Park (États-Unis) Créé en 1987, le Centre de Recherches des Ulis (91) est aujourd hui rattaché au CEDD d Upper Merrion (États-Unis) et consacre son activité à la recherche de molécules efficaces pour traiter les dyslipidémies. Cancers Maladies osseuses Infections bactériennes Upper Providence (États-Unis) Maladies cardiovasculaires et uro-génitales Upper Merrion (États-Unis) en France Activités du Centre Biologie fondamentale, Biologie moléculaire, Enzymologie, Biologie cellulaire, Screening-robotique, Pharmacologie, Métabolisme in vitro, Cette intense activité de recherche a permis à GSK d'être leader dans six domaines : la pneumologie (traitement de l'asthme), la virologie, l'infectiologie, le VIH, l'anesthésiologie et la neurologie. GSK est par ailleurs le seul laboratoire pharmaceutique qui possède une activité de Recherche et Développement à la fois sur le VIH, la tuberculose et le paludisme, pathologies qui correspondent aux priorités de l'organisation mondiale de la Santé (OMS). Pharmacocinétique, Synthèse organique et techniques physiques de caractérisation, Chimie combinatoire, Modélisation moléculaire, Chimie préparative, Médecine expérimentale personnes 24 sites Budget R&D monde : 4,1 milliards e 100 personnes Directeur scientifique : François Hyafil Les différentes étapes de la création d'un médicament Diversité chimique Besoin médical Tête de série Autorisations réglementaires Candidat médicament Développement préclinique Oportunité biologique Cible Commercialisation Développement clinique 1 Choix des cibles : les cibles sont les récepteurs ou enzymes sur lesquels se fixent les médicaments pour modifier les fonctions cellulaires. 2 Screening : il s'agit de tests rapides automatisés qui servent à mesurer l'interaction entre une cible et des composés chimiques. Ils ont pour but de rechercher des structures moléculaires ayant le profil d'activité souhaité (têtes de série). 3 Optimisation des têtes de série : chimistes et biologistes sélectionnent les molécules en fonction de leur spécificité et leur affinité avec la cible afin d'aboutir au candidat-médicament. 4 Développement préclinique : après avoir mis au point un procédé de synthèse industrialisable et une formulation administrable chez l'homme, des études toxicologiques chez l'animal permettent de vérifier l'innocuité du candidat-médicament. 5 Évaluation clinique : il s'agit à cette étape de vérifier l'innocuité et de mesurer l'efficacité chez l'homme du futur médicament. 6 Industrialisation : synthèse et fabrication de la forme pharmaceutique. 7 Enregistrement : obtention de la part des autorités sanitaires de l'autorisation de mise sur le marché (AMM), négociation d'un prix pour les spécialités remboursées et commercialisation.

4 05 04 Les métiers de la recherche GlaxoSmithKline aux Ulis Le cycle de création d un candidat-médicament nécessite de nombreuses étapes qui requièrent chacune un haut niveau de compétence professionnelle. Ainsi, la recherche pharmaceutique regroupe sous le nom de chercheurs, différents métiers ayant chacun leur propre spécificité : des chimistes, des biologistes, des pharmacocinéticiens, des informaticiens, ainsi que des spécialistes de la modélisation moléculaire et de la robotique. LA CHIMIE Les chercheurs qui travaillent dans le département de chimie ont tous une thèse de chimie organique et la plupart ont effectué au moins une année de stage post-doctoral en synthèse organique. Les techniciens de chimie sont titulaires d'un BTS de chimie organique et d'une année de qualification ou d'une maîtrise. Les chercheurs chimistes prennent en charge la conception des séries chimiques : à partir d'une molécule qui a été identifiée "positive" dans un test biologique, le chimiste va imaginer des modifications structurales possibles et assurer la synthèse des différentes molécules ainsi conçues. Bien entendu, pour établir les relations entre structures chimiques et activité biologique, le travail s'effectue en étroite collaboration avec les biologistes car, en fonction des résultats obtenus au niveau des tests qui peuvent être, par exemple, cellulaires ou enzymatiques, les chimistes sont amenés à effectuer un travail de chimie médicinale pour optimiser ces nouveaux composés. Cela consiste à proposer de nouvelles modifications structurales, de concevoir des analogues proches pour améliorer la puissance in vitro et in vivo des produits ou leur pharmacocinétique. Les techniciens de chimie, sous la direction des chercheurs, ont pour tâche de synthétiser et d'analyser les produits. Ils ont la responsabilité de la mise en place des techniques analytiques et de l'appareillage : infrarouge, résonance magnétique nucléaire (RMN), spectroscopie de masse. Selon leur expérience, ils peuvent modifier des schémas de synthèse en fonction des problèmes rencontrés, voire proposer certaines modifications structurales d'une molécule. LA BIOLOGIE Les chercheurs biologistes ont tous un doctorat de biologie et ont effectué un stage post-doctoral d'au moins un an. Le technicien en biologie est en général titulaire d'un BTS ou d'un DUT de biologie. Il intervient directement dans la réalisation des tests biologiques. L un des objectifs principaux des chercheurs et techniciens biologistes consiste à comprendre le rôle biologique de certaines cibles (enzymes, récepteurs ), mais surtout à évaluer l'activité des molécules synthétisées sur ces cibles. Cette étape a pour objectif de déterminer le mécanisme d action des molécules testées, de valider des concepts biologiques et, in fine, d apporter les évidences biologiques qui permettent de proposer le passage d un composé dit «candidat» vers le développement préclinique. Dans un premier temps, les biologistes, dans le cadre d'un projet défini, étudient la littérature, font le bilan de ce qui a été réalisé dans le groupe GSK, repèrent les brevets qui ont déjà été déposés afin de choisir de manière concertée une cible et d'établir la stratégie de recherche. Selon le cas, il sera nécessaire de cloner le gène codant pour cette cible, l'exprimer, puis mettre au point les tests de mesure d'activité correspondants. Une fois les molécules actives sélectionnées sur des cellules, il faut confirmer leur effet chez l'animal. LE DMPK (Drug Metabolism and Pharmacokinetics) Les chercheurs pharmacocinéticiens qui travaillent dans le département DMPK ont un doctorat et viennent d'horizons divers : pharmacie, biochimie, chimie analytique. Les techniciens du département ont un DUT ou un BTS de chimie analytique. La pharmacocinétique a pour but d étudier le devenir d un médicament dans l organisme. C est à partir d études pharmacocinétiques chez l animal de laboratoire que sont déterminés les paramètres de référence comme le temps de demi-vie, la clairance, le volume de distribution et la biodisponiblité. La première technique utilisée est la chromatographie liquide qui consiste à séparer les produits et les impuretés. Puis les composés sont identifiés par spectrométrie de masse, absorption en ultraviolet, fluorescence Le département met en évidence également certaines propriétés telles que la stabilité ou la solubilité des produits, grâce à des tests automatisés. Les techniques d'allométrie qui fournissent des correspondances entre l'animal et l'homme, aideront à prévoir le comportement des composés chez l'homme. Activités & Définitions Métabolisme in vitro : Étude in vitro de la biotransformation d un composé par des systèmes enzymatiques de l organisme. Pharmacologie clinique : L'évaluation des propriétés des médicaments (efficacité, tolérance, pharmacocinétique...) chez l'homme. Pharmacocinétique : Étude du devenir du médicament dans l organisme (distribution, transformation, élimination) en fonction du temps et de la dose. L'objectif est de fournir les connaissances nécessaires à l adaptation de la posologie pour obtenir les concentrations plasmatiques ou tissulaires d un médicament permettant la meilleure efficacité avec le minimum d effets indésirables. Pharmacogénétique : Étude du caractère héréditaire de la sensibilité de l'organisme à l'action des médicaments. Pharmacodynamique : Étude de l'activité biologique des médicaments sur l organisme.

5 Les métiers de la recherche 07 MODÉLISATION MOLÉCULAIRE L'INFORMATION ET L'INFORMATIQUE SCIENTIFIQUE L'équipe de ce département est constituée de biologistes, de chimistes, de niveau DUT, maîtrise ou doctorat, qui se sont orientés dans un second temps vers l'informatique, ainsi que des personnes avec un cursus Informatique de gestion. Ce département a tout d'abord pour mission de gérer l environnement informatique du centre de recherches (applications de gestion des données et information du laboratoire, les logiciels standards de bureautique ainsi que les logiciels spécifiques métier). Une seconde mission, dite d'information consiste à donner les moyens (voire la formation) aux chercheurs, d'accéder aux bases de données internes et publiques et de gérer de la mémoire du centre que sont les cahiers de laboratoires, documents, et les rapports. Enfin, le dernier volet de cette activité est la gestion des "échantillothèques" qui consiste à centraliser la gestion des stocks et distribution des milliers de matières premières et d'échantillons synthétisés dans le Centre des Ulis. La formation d'un chercheur dans ce domaine nécessite un doctorat en chimie ou en spectrochimie avec une spécialisation en modélisation moléculaire. Même s'il faut savoir utiliser des logiciels spécialisés, il n'est cependant pas indispensable d'avoir une compétence particulière dans le développement d'applications informatiques. Il s'agit de représenter de manière tridimensionnelle des molécules sur ordinateur puis, en collaboration avec les chimistes, d'établir un lien entre l'activité biologique, les propriétés physicochimiques de ces molécules et leur structure. Dès lors, à partir d'une série de molécules analogues, le chercheur propose des modifications structurales susceptibles d'améliorer leur activité. Parfois, on dispose d'informations sur la cible biologique, sur la forme tridimensionnelle de son site actif sur lequel va agir la molécule. Dans ce cas, la technique de la modélisation moléculaire peut permettre de visualiser les interactions entre cette molécule et le site actif. À partir de là, il est possible de faire des propositions de modifications structurales de la molécule. Car, en principe, plus la forme de la molécule synthétisée se rapprochera de celle du site actif, meilleures seront son activité et sa spécificité. L'AUTOMATISATION ET LA ROBOTIQUE Dans le laboratoire de biologie, de nombreuses manipulations s'effectuent manuellement. Cependant, de plus en plus, certains gestes répétitifs sont susceptibles d'être remplacés aujourd'hui par des automates qui ne réalisent qu'une ou deux opérations, voire même par des robots qui peuvent gérer de nombreuses tâches complexes en parallèle. Ces techniques sont particulièrement utiles lorsqu'il s'agit, par exemple, de sélectionner des molécules d'intérêt par screening sur des centaines, voire des milliers de composés. L'automatisation et l'emploi de robots ont, bien entendu, pour objectif l'amélioration de la productivité mais en aucun cas au détriment de la qualité des résultats obtenus. Pour prendre en charge ce type d'appareillage, il est préférable d'être biologiste puis de se spécialiser dans l'instrumentation et l'informatique afin de pouvoir à la fois comprendre les problèmes posés par les biologistes et répondre à leur demande, programmer les appareils, voire développer des applications et maîtriser l'évolution des techniques instrumentales. Activités & Définitions Biologie moléculaire : Partie de la biologie reposant sur l utilisation de l'adn, elle s'intéresse particulièrement à la chaîne de synthèse qui va de l'adn aux protéines en passant par l'arn. Les outils biologiques utilisés permettent de comprendre comment sont régulés les gènes à l intérieur d une cellule. D autres applications telles que la production de protéines spécifiques à partir de l'adn correspondant sont employées pour obtenir de grandes quantités de protéines à usage thérapeutique ou bien comme matériel de départ pour effectuer des screening de molécules chimiques. Chimie combinatoire : La chimie combinatoire utilise des techniques robotisées permettant la réalisation de plusieurs centaines voire milliers de molécules. Ces composés synthétisés peuvent alimenter les tests biologiques à hauts débits ou fournir un grand nombre de dérivés apparentés à une série chimique étudiée en chimie médicinale afin d accélérer la découverte de médicaments potentiels. Screening biologique : Évaluation in vitro de l'activité des molécules sur des tests biologiques protéiques ou cellulaires. Cette évaluation, permettant ensuite aux chimistes de réaliser la relation "structure-activité" des molécules, peut être réalisée manuellement ou assistée par des automates programmables. Génomique : Discipline qui regroupe les études sur la structure et la fonction de l'ensembles des gènes d'un organisme. 06

6 09 De la molécule au médicament 08 La mise au point d'un médicament nécessite de franchir de nombreuses étapes, longues et complexes, que l'on regoupe en deux activités, la recherche et le développement. La recherche pharmaceutique vise à découvrir des molécules actives, en laboratoire et sur l'animal. Le développement clinique consiste à vérifier l'efficacité et l'innocuité de ces molécules chez l'homme. Le développement pharmaceutique assure le passage de la molécule au médicament, en lui donnant la forme, réalisable industriellement, la plus adaptée aux patients et à la maladie traitée. LES 4 ÉTAPES DE LA RECHERCHE CLINIQUE Après avoir fait l'objet d'études précliniques chez l'animal, le candidat-médicament est administré chez l'homme : ce sont les essais cliniques. Ils ont pour objet de prouver l'efficacité et l'innocuité de la molécule avant d'obtenir son autorisation de mise sur le marché. Ces essais se divisent en quatre phases : Phase 1 Phase 2 Essais sur volontaires sains pour juger de la sécurité d'emploi du médicament. Essais sur des petits groupes de malades pour analyser l'activité du futur médicament en termes d'effets dose-réponse. Phase 3 Phase 4 Essais multicentriques qui permettent de confirmer l'efficacité du médicament comparativement aux traitements existants ou à un placebo. Essais effectués après la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché, réalisés dans des conditions proches de la médecine de ville. La pharmacovigilance consiste ensuite, une fois le médicament commercialisé, à recueillir, à signaler, à enregistrer, à évaluer et à exploiter les informations obtenues à propos des effets secondaires des médicaments dans un but de prévention. Les différents types de développement sont d'ordre chimique, toxicologique, pharmacocinétique, clinique et pharmaceutique : Le développement chimique consiste à mettre au point les techniques qui permettent de passer de la synthèse de quelques milligrammes d'un produit à la production de centaines de tonnes, tout en maintenant ses propriétés physico-cliniques. En d'autres termes, passer du laboratoire à l'échelle industrielle. Le développement toxicologique consiste à mener chez l'animal toutes les études nécessaires pour évaluer la sécurité du produit. Le développement pharmacocinétique étudie le devenir du médicament dans l'organisme chez l'animal et chez l'homme (absorption, distribution, élimination, métabolisme ). Le développement clinique est représenté par les essais effectués chez l'homme qui ont pour objectif de s'assurer de l'innocuité et de l'efficacité du médicament. Le développement pharmaceutique consiste à créer, à partir d'une molécule d intérêt thérapeutique, un médicament, c est-àdire une formulation galénique + un système d administration + un packaging. LE DÉVELOPPEMENT CLINIQUE Le développement clinique en cours au sein de GSK concerne aussi bien les médicaments existants (nouvelles indications ou nouvelles formes galéniques) que des innovations thérapeutiques. LE DÉVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE Le développement pharmaceutique consiste à mettre au point le médicament proprement dit, c est-à-dire une formulation galénique avec un système d administration et un packaging. La formulation galénique est l association de la molécule active avec des excipients. Le développement pharmaceutique du médicament répond à un cahier des charges précis multidisciplinaire constitué à partir des informations et des exigences transmises par chacune des disciplines intervenant dans le développement du produit. Ainsi, le département de Synthèse Chimique met en évidence les points sensibles de la molécule qui peuvent nécessiter, par exemple, d'y associer un excipient qui va éviter sa dégradation à la lumière. Les exigences de production industrielle peuvent également conduire à l utilisation d excipients particuliers, comme un agent d écoulement qui va faciliter l'écoulement de la poudre lors de la fabrication. Les exigences Cliniques et Pharmaco-Toxicologiques peuvent également conditionner le choix du mode d administration. Enfin, il ne faut pas oublier qu au bout de cette chaîne du médicament il y a un patient et que celui-ci impose des caractéristiques précises au cahier des charges pharmaceutiques comme une acceptabilité maximale (couleur, goût ) ou encore une observance facilitée (facilité d emploi notamment pour les personnes âgées ou les enfants). Bien entendu, le développement pharmaceutique doit intégrer toutes ces contraintes et toutes ces exigences toujours dans le strict respect (ou l amélioration) du ratio bénéfice/risque pour le patient et de ce fait, sans modifier les caractéristiques fondamentales du futur médicament en termes d'efficacité. Les métiers du développement pharmaceutique sont principalement représentés par les ingénieurs chimistes, physico-chimistes, les experts de la physique des poudres, les pharmaciens et les biologistes.