ANTICORPS MONOCLONAUX : MODE D ACTION ET TOXICITE. Vérités? les anticorps sont des molécules énormes : comment passeraientelles dans le sang?

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1 MODE D ACTION ET TOXICITE Vérités? les anticorps sont des molécules énormes : comment passeraientelles dans le sang?

2 MODE D ACTION ET TOXICITE Vérités? les anticorps sont des molécules énormes : comment passeraientelles dans le sang? leur mode d action est basé sur la présence d un antigène spécifique de la maladie : pas d effet si pas d antigène

3 MODE D ACTION ET TOXICITE Vérités? les anticorps sont des molécules énormes : comment passeraientelles dans le sang? leur mode d action est basé sur la présence d un antigène spécifique de la maladie : pas d effet si pas d antigène de plus en plus d anticorps ont une structure identique aux anticorps humains : ils ne sont donc pas immunogènes

4 MODE D ACTION ET TOXICITE Vérités? les anticorps sont des molécules énormes : comment passeraientelles dans le sang? leur mode d action est basé sur la présence d un antigène spécifique de la maladie : pas d effet si pas d antigène de plus en plus d anticorps ont une structure identique aux anticorps humains : ils ne sont donc pas immunogènes leur toxicité est faible pour le patient aux doses thérapeutiques : des doses plus faibles n ont pas d effet

5 MODE D ACTION ET TOXICITE Alors, pourquoi les prépare-t-on souvent à la Pharmacie? médicaments en expérimentation préparations délicates (dose), assimilation aux cytostatiques coût, économie Mais pas tous...

6 VOIES D ENTREE DANS L ORGANISME Voies d entrée possibles chez le préparateur : voie transcutanée taille : fluorouracile : 130 Da docetaxel 862 Da cetuximab : Da rituximab : Da (1328 aa) barrière cutanée : 500 Da, 1 nm, peu hydrophile (Mavon, Congrès SPTC mai 2008) 10 aa vs. 547 aa ( Da)

7 VOIES D ENTREE DANS L ORGANISME Voies d entrée possibles chez le préparateur (suite) : voie orale dégradation des protéines dans le tube digestif (ph, enzymes)

8 VOIES D ENTREE DANS L ORGANISME Voies d entrée possibles chez le préparateur (suite) : voie orale dégradation des protéines dans le tube digestif (ph, enzymes) voie respiratoire voie utilisée pour buséréline : 1239 Da insuline : Da l endothélium présente des pores (4-30 nm) passage de protéines par transcytose (via vésicules intracellulaires ou récepteurs) (Briot : Thèse Grenoble 2005)

9 VOIES D ENTREE DANS L ORGANISME Voies d entrée possibles chez le préparateur (suite) : voie orale dégradation des protéines dans le tube digestif (ph, enzymes) voie respiratoire voie utilisée pour buséréline : 1239 Da insuline : Da l endothélium présente des pores (4-30 nm) passage de protéines par transcytose (via vésicules intracellulaires ou récepteurs) (Briot : Thèse Grenoble 2005) auto-injection accidentelle

10 MODE D ACTION Spécificité du mode d action :

11 MODE D ACTION Spécificité du mode d action : anti EGFR, anti HER2neu empêchent l action de facteurs de croissance tumoraux anti VEGF empêchent l action de facteurs de croissance vasculaires (asphyxie nécrose) anti TNF limitent l action du TNFα naturel anti integrine anti CD3, CD20, CD33, CD52,... : reconnaissance puis destruction

12 MANQUE DE SPECIFICITE Effets secondaires liés à l activité : anti EGFR effets cutanés L EGFR est aussi exprimé au niveau des épithéliums de revêtement

13 MANQUE DE SPECIFICITE Effets secondaires liés à l activité : anti HER2-neu insuffisance cardiaque surtout en association aux anthracyclines STRESS CARDIOMYOCYTES HER2-neu est aussi exprimé au niveau des cardiomyocytes activation des voies de la mort cellulaire X voies de survie activées insuffisance cardiaque TRASTUZUMAB

14 MANQUE DE SPECIFICITE Effets secondaires liés à l activité : anti VEGF effets sur la coagulation «normale» saignements (liés à la tumeur) retard de cicatrisation (dû à l inhibition de la vascularisation) thrombo-embolies veineuses ou artérielles (dûes à un effet sur l endothélium)

15 MANQUE DE SPECIFICITE Effets secondaires liés à l activité : anti TNFα le TNFα agit sur les macrophages, stimule la production de cytokines,... et a donc un effet antitumoral, antiviral et antibactérien son inhibition permet à des infections latentes de se développer (tuberculose, hépatite,...)

16 IMMUNOGENICITE Humanisation : en cours... anticorps approuvés FDA (2010) humains humanisés chimériques murins 12

17 IMMUNOGENICITE effet d administrations répétées : risque d apparition d anticorps dirigés contre les parties non humaines petites doses répétées plus immunogènes que hautes doses répétition : effet «booster» (mémoire) anticorps neutralisants agrégats immunogènes impuretés Risque principal = diminution de l efficacité

18 TOXICITE action sur la cellule et non sur les gènes

19 TOXICITE liée au mode d action cytostatiques : agissent sur l ADN directement indirectement (division cellulaire, protéines,...)

20 TOXICITE liée au mode d action cytostatiques : agissent sur l ADN directement indirectement (division cellulaire, protéines,...) anticorps : agissent sur la cellule pas d action sur l ADN (donc ni carcinogène, ni mutagène ni tératogène?) pas de modification des cellules croissance (EGFR) développement (VEGF) signalisation (TNF) destruction (CD20 : activation du complément)

21 TOXICITE liée à la structure gemtuzumab-ozogamycine : anticorps + cytostatique Zevalin : anticorps + radioactivité

22 TOXICITE liée à la structure gemtuzumab-ozogamycine : anticorps + cytostatique Zevalin : anticorps + radioactivité liée à la cible? cibles présentes naturellement (CD20, TNFα, ) cibles présentes seulement en cas de pathologie

23 TOXICITE liée à la structure gemtuzumab-ozogamycine : anticorps + cytostatique Zevalin : anticorps + radioactivité liée à la cible? cibles présentes naturellement (CD20, TNFα, ) cibles présentes seulement en cas de pathologie liée à la présentation seringues

24 TOXICITE CHRONIQUE Evaluation du risque : test sur animal inutile cibles humaines immunisation humaine

25 TOXICITE CHRONIQUE Evaluation du risque : test sur animal inutile cibles humaines immunisation humaine toxicités possibles (NIOSH) carcinogénicité tératogénicité toxicité reproductive : possible (passage placentaire)

26 TOXICITE CHRONIQUE Evaluation du risque : types de toxicité (NIOSH suite) toxicité sur un organe toxicité génique toxicité attendue par analogie

27 TOXICITE CHRONIQUE Evaluation du risque : types de toxicité (NIOSH suite) toxicité sur un organe toxicité génique toxicité attendue par analogie liste NIOSH (2010) alemtuzumab gemtuzumab ozogamycine ibritumomab ( 90 Y) tositumomab ( 131 I)

28 TOXICITE CHRONIQUE En résumé : barrières cutanée efficace? digestive efficace? pulmonaire inefficace?

29 TOXICITE CHRONIQUE En résumé : barrières cutanée efficace? digestive efficace? pulmonaire inefficace? tous n agissent pas de la même façon pas de toxicité sur l ADN aucun rapport de cas risque facilement éliminé

30 PREVENTION DE LA TOXICITE Précautions possibles : gants? hottes? verticales? systèmes clos

31 RISQUE THEORIQUE vs. SECURITE PATIENT Attention aux effets inattendus des précautions : préparation centralisée dans quelle hotte? en même temps que d autres produits?

32 RISQUE THEORIQUE vs. SECURITE PATIENT Attention aux effets inattendus des précautions : préparation centralisée dans quelle hotte? en même temps que d autres produits? contamination croisée anticorps associés à une chimiothérapie anticorps anti-cancéreux anticorps hors indications cancérologiques

33 AUTRES ASPECTS Essais cliniques double aveugle exigence du protocole

34 AUTRES ASPECTS Essais cliniques double aveugle exigence du protocole Précision de la dose calcul de la dose en fonction de la surface corporelle ou du poids préparation particulière

35 AUTRES ASPECTS Coût facturation correcte économie de flacons infliximab (Remicade) rituximab (Mabthera) cetuximab (Erbitux) Prix / 100mg / 500mg / 100mg / 100mg Bevacizumab (Avastin) / 400mg / 100mg abciximab (Reopro) / 10mg eculizumab (Soliris) / 300mg

36 AUTRES ASPECTS Coût facturation correcte économie de flacons infliximab (Remicade) rituximab (Mabthera) cetuximab (Erbitux) Bevacizumab (Avastin) abciximab (Reopro) eculizumab (Soliris) Prix / 100mg / 500mg / 100mg / 100mg / 400mg / 100mg / 10mg / 300mg Organisation traitement en hôpital de jour traitement d urgence

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38 REFERENCES S. Langford GERPAC 2009 Monoclonal antibodies Assessing the handling risks NHS Pharmaceutical Quality Assurance Committee (UK) Guidance on the Safe Handling of Monoclonal Antibody Products 4th Edition January 2008 NHS Pan-Birmingham Cancer Network (UK) Guideline for the preparation or manipulation of Monoclonal Antibodies used in the treatment of Cancer BGW (Allemagne) Monoclonal antibodies assigned to the ATC Class L01XC : Assessment with regard to occupational safety S. Pigneret-Bernard et coll. J Pharm Clin 2008; 27(4) : Innocuité des anticorps monoclonaux pour le manipulateur : mythe ou réalité? A propos d une enquête de pratiques prfessionnelles National Institute for Occupational Safety and Health (USA) NIOSH list of Antineoplastic and Other Hazardous Drugs in Healthcare Settings 2010