Cancer et Immunité. Dr. Guislaine Carcelain Immunologie Cellulaire, Hôpital Pitié-Salpêtrière

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1 Cancer et Immunité Dr. Guislaine Carcelain Immunologie Cellulaire, Hôpital Pitié-Salpêtrière

2 Concept d immunité anti-tumorale : Le système immunitaire a-t-il la capacité de reconnaître (antigènes tumoraux?) et de détruire (réponses T spécifiques?) les cellules tumorales?

3 Démonstration expérimentale de l immunité spécifique de tumeur T CD8 anti-tumeur Mémoire Immune Lewis Lanier

4 Concept d immunité anti-tumorale Transplantation et rejet de sarcomes murins induits expérimentalement par le MCA : Foley 1953, Prehn et Main 1957 Théorie de la surveillance immunitaire des tumeurs, Burnet 1970 Rôle majeur de l immunité cellulaire T : Eberlein 1982 Immunothérapies anti-tumorales, Rosenberg 1988 Reconnaissance par les CTL CD8+ de peptides présentés à la surface par des molécules du CMH de classe I : Townsend 1989 Antigènes tumoraux reconnus par des CTL, Boon 1991

5 Principaux antigènes tumoraux T Antigènes «spécifiques» de tumeurs : - Antigènes silencieux tissus normaux/exprimés tumeur MAGE, GAGE, RAGE, BAGE - Gène muté ou transloqué dans la tumeur (unique ou commun) CD4K, b Catenine, Mum-1/2, Caspase 8 Protéines oncog (ras m ), Oncogènes suppresseurs (p53 m ) BCR-ABL Antigènes «associés» aux tumeurs : - Antigènes de différenciation hyper-exprimés cellules tum Mélanome +++ : MART-1/Melan A, Gp100, Tyrosinase - Antigènes oncofoetaux ré-exprimés dans les tumeurs PSA, ACE, afp - Antigènes de glycosylation différente dans tumeur MUC, HER2/Neu, G250 Antigènes de protéines virales de virus oncogènes:

6 Principaux cancers liés à des virus oncogènes HPV (16, 18, ) HTLV-1 EBV HBV, HCV Helicobacter Pylori HHV-8 Cancer col utérin, du canal anal, ORL Leucémie à cellules T Lymphome de Burkitt, des ID Cancer du foie Cancer Gastrique Sarcome de Kaposi, Castleman, PEL Plus de 15% des cancers pourraient être attribués à des infections, 1.2 millions cas/an Kuper H J Int Med 2000 Infections virales chroniques prédominantes Incidence probablement sous-estimée : nouveaux pathogènes, pathogènes non recherchés, difficulté d établissement du lien de causalité : co-facteurs, variabilité virale

7 Réponses immunes adaptatives anti-tumorales Cellules CD4 et CD8 anti-tumorales faiblement détectables dans le sang circulant Probablement très localisées au site tumoral

8 Présence de lymphocytes T dans de nombreuses tumeurs solides - colorectales, prostate, sein, rein, vessie, ovaire. - Infiltrat de lymphocytes T très variable en fonction des patients (même type tumoral)

9 L immunité joue un rôle clef dans le contrôle des tumeurs non liées aux virus Données chez l homme - Immunodépression et cancer VIH (Guiguet Lancet Oncol) transplantés (cœur, rein ) - Age avancé et cancer - Lymphocytes intra-tumoraux corrélés au bon pronostic (ovaire Zhang 03, colon Galon 06 ) Données chez la souris - Souris immunodéficientes et K (Shankaran 01, Koebel 07) - Réponses CD8 anti-ag tumoral CD8 anti Melan/MART1 mélanome - Immunothérapies antitumorales K rein et IFNa, IL-2, TIL - Succès vaccination thérapeutique - Déplétion Treg augmente la survie des souris Kc (Rotter 1975)

10 L immunité joue un rôle clef dans le contrôle des tumeurs liées aux virus - K viro-induits = immunodépression: - VIH : HHV-8, EBV, HPV - Greffes d organes/csh : EBV, HHV-8, HPV -Age avancé : MK - Régressions spontanées de dysplasies HPV avec infiltrat T important - Rémission K viro-induits avec la restauration immunitaire : EBV/greffés, KS/ARV - Traitement par IFNa : HBV, HCV, HHV-8 - Correlation réponses T anti-ebv et lymphome : - Faibles CD8 anti-ebv et progression vers un LPT EBV+ (Meij 03) - Absence CD4 anti-ebv et prédisposition aux LNH EBV+ SNC/VIH (Gasser 07) - Immunothérapie adoptive spécifique de l EBV en prévention des LPT EBV+ après AlloBMT (Hesolp 97)

11 De l immunosurveillance à l échappement Complexité du microenvironnement tumoral

12 Notion de Microenvironnement tumoral Carcinogènes Irradiations Infections virales Inflammation chronique Mutations de novo Tissu normal Mécanismes suppresseurs de tumeur Immunosurveillance Cellules transformées

13 L ensemble des cellules de l immunité sont présentes dans le micro-environnement tumoral Cytokines, immunité innée NK DC Chimiokines Produits du Métabolisme Mph cellulaire Fibroblastes Cellules endothéliales CD4 Vaisseaux sanguins et lymphatiques B Ac CD8 immunité spécifique D après C Fridman 2008

14 De l immunosurveillance à l échappement - Cellules tumorales immunosuppressives : IL10, TGFb, PDL1, Fas - Cellules tumorales «modifiées»: Perte ag, CMH - Inflammation chronique

15 Inflammation et progression tumorale Inflammation : élimination tumorale versus promotion tumorale AINS long cours K (Gupta 2001) Mal. Inflamm. Chron. K (Balkwill 2001, Coussens 2002) Coussens Nature 2002

16 Comment l inflammation peut elle participer À la progression tumorale? Evènements pré-tumoraux Inflammation: Stimulation chronique de la voie de signalisation NF-KB Balkwill 2004 Clevers 2004 Cytokines, Chimiokines, Facteurs de l angiogénèse Croissance / progression tumorale

17 2010- Valeur prédictive clinique de l infiltrat immunitaire T Vers un score pronostique immunitaire?

18 Insuffisance des marqueurs tumoraux «classiques» - Les classifications pronostiques classiques sont insuffisantes : TMN : Tumor, lymph Nodes, Metastasis VELIPI : Vascular Emboli, Lymphatic Invasion, Perineural Invasion Marqueurs tumoraux: pas de valeur pronostique indépendante suffisante - La progression tumorale n est pas gouvernée uniquement par des modifications génétiques des cellules tumorales : Modifications épigénétiques Facteurs environnementaux dont le système immunitaire

19 Correlation positive entre le degré de LyT intratumoraux et la survie, indépendamment du stade T, M, N Jass 1986

20 Analyse de l impact du microenvironnement immun sur l évolution tumorale -Cancer du colon F Pages et al patients - Critères d évaluation: survenue de métastases (TMN, VELIPI) - 39 tumeurs: CMF infiltrat T différenciation, activation, migration - 75 tumeurs: qpcr mrna gènes immunitaires tumeurs: microarrays (anapath, immunohistochimie) Pages NEMJ 2005 Galon Science 2006 Pages J Clin Oncol 2009

21 Les tumeurs sans emboles tumoraux sont plus infiltrées en lymphocytes T CD8+ mémoires (Pages NEJM 2005) sans embols avec embols n= 65 CMF, 50 marqueurs: maturation activation capacité de migration P< 0,05 -T CD8 effecteurs-mémoires, activés, Th1 cytotoxiques, exprimant des marqueurs de migration (qpcr immunes genes, Pages 2009) = gardent la mémoire immune, réactivation rapide, disséminent dans l organisme gestion de la maladie résiduelle?

22 Importance pronostique de l infiltrat CD8 Th1 (Galon science 2006) CD3+ CD45RO+ CT et IM Confirmation méta-analyse 124 publications, 20 types de K (Fridman 2012)

23 Vers un immune score? L évolution clinique dépend de la tumeur et du microenvironnement Un nouveau concept utilisable en clinique? Galon 2007 Autres composants à définir? tumoraux? microenvironnement? - VEGF contrebalancerait l effet positif Th1 (Camus 2009) - La présence de Th17 contrebalancerait l effet positif Th1 (Tosolini 2011) Immunoscore Meeting Naples, Italy, Fevrier 2012

24 Conclusions et perspectives : Le patient HIV : les infections virales chroniques font le lit du processus tumoral Environnement Virus oncogènes HPV HHV-8 EBV VHB Immunodépression VHC VIH VHC VIH Immuno sénescence HHV-8 VIH Inflammation / Activation chronique CMV Génétique de l hôte VHB, VHC