Stratégie thérapeutique dans le cancer du sein

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1 Stratégie thérapeutique dans le cancer du sein V. Noirez et C. Platini CP Oncolor 18/03/2003 1

2 Quoi de neuf? C est génial tumeur stromale LMC tumeurs digestives cancer du sein tumeur cérébrale mélanome cancer du rein Rien CP Oncolor 18/03/2003 2

3 Nouvelles armes médicamenteuses CHIMIO: taxanes capécitabine (anthracyclines liposomales) BRM HERCEPTIN HORMONO: antiaromatases (nouveaux antioestrogènes) ANNEXES acide zolédronique CP Oncolor 18/03/2003 3

4 Critères de décision âge RH Méno N C erb B2 Néoadj Adjuvant M ligne ligne CP Oncolor 18/03/2003 4

5 nouveauté laboratoire efficacité impatience du patient essai publicité habitude prix quels critères? AMM pratique publication CP Oncolor 18/03/2003 5

6 Plan (I) CHIMIO HORMONO autres «avant»:traitement standard «ce jour» essais en cours bref... CP Oncolor 18/03/2003 6

7 Plan (II) Situation néoadjuvante Situation adjuvante Situation palliative CP Oncolor 18/03/2003 7

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9 Situation néoadjuvante femme «non» agée AVANT:polychimio avec anthracyclines FEC 100, FEC 120 Ce jour :FEC 100 puis peut être 3 cures avec docétaxel (Aberdeen) ESSAI:anthracyclines + taxanes HERCEPTIN CP Oncolor 18/03/2003 9

10 Situation néoadjuvante femme «non» agée Introduction (éventuelle) du docétaxel AMM=avec doxo pour les formes localement avancées La vrai question: intérêt de la chimio néoadjuvante, en dehors de l aspect conservateur, pas d avantage sur la DFS et la SG Effet délétère de la conservation secondaire sur les récidives locales voire la SG Faites des essais (+++) CP Oncolor 18/03/

11 Situation néoadjuvante cancer inflammatoire AVANT:polychimio avec anthracyclines FEC 100, FEC 120 ce jour :taxanes d emblée? autogreffe? HERCEPTIN? PACS 07 ESSAI:ABSOLUMENT CP Oncolor 18/03/

12 Situation adjuvante N - gain absolu sur la survie globale à 5 ans 1,7 % N + gain absolu sur la survie globale à 10 ans 4 % 1% insuffisance cardiaque 0,02 % LAM 1% insuffisance cardiaque 0,02 % LAM CP Oncolor 18/03/

13 Situation adjuvante Femme «jeune» Femme >69 ans? avant ce jour avant ce jour N- FEC 50, 60,75 FAC 50 FEC 50 FEC 100 FEC 50 CMF Rien FEC 50 N+ FEC 100 FEC 100 FEC 50 FEC 50 CP Oncolor 18/03/

14 Situation adjuvante essais avec taxanes n réf taxanes DFS OS CALGB 3170 AC paclitaxel +4 % +2% MD 524 FAC paclitaxel = ANDERSON B AC paclitaxel = -2% B AC docétaxel + 6 semaines = CP Oncolor 18/03/

15 Situation adjuvante l essai positif avec docétaxel BCIRG 001 TAC (docétaxel) vs FAC résultats à 33 mois de suivi + 8% de DFS +5% de SG surtout pour les N+ de fois plus de neutropénies fébriles CP Oncolor 18/03/

16 N- Situation adjuvante essais en cours (nombreux) durée du Tt par FEC 100: 4 ou 6 cures place du FEC 100 N+ place des taxanes place des taxanes place de l HERCEPTIN CP Oncolor 18/03/

17 Situation adjuvante bref aujourd hui... N- polychimio avec anthracycline (épi) sauf si CI cardiaque et bénéfice marginal (age) durée du Tt? faites des essais N+ polychimio avec anthracycline (épi) sauf si CI cardiaque et bénéfice marginal (age) pas encore AMM pour taxanes et HERCEPTIN faites des essais CP Oncolor 18/03/

18 Situation M+ première ligne de CHIMIO Anthracycline possible avant: FEC 50, 100 ce jour: FEC 100, épi/taxotere essais: taxanes + anthracyclines docétaxel + capécitabine HERCEPTIN + navelbine docétaxel platine CP Oncolor 18/03/

19 Situation M+ rechute (anthracyclines impossibles) AVANT: FUN taxanes ifosfamide CDDP alkylants CE JOUR: FUN capécitabine docétaxel CP Oncolor 18/03/

20 HER -2 HER-2/neu (c erb B2): protooncogéne protéine=récepteur transmembranaire du facteur de croissance épidermique amplification et/ou surexpression dans 20-30% des cancers du sein ce qui est lié à mauvais pronostic sensibilité aux anthracyclines et taxanes CP Oncolor 18/03/

21 Les anthracyclines liposomales CAELYX: en mono dans les M+ avec risque cardiaque moins (cardio)toxique que la doxo syndrome main pied MYOCET: avec cyclophosphamide dans les M+ moins (cardio)toxique que AC préparation CP Oncolor 18/03/

22 Situation M+ première ligne bref... Les taxanes s implantent avec les anthracyclines avec l HERCEPTIN l HERCEPTIN s implante si c erb B2 +++ (AMM) cardiotoxicité à suivre: capécitabine + docétaxel CP Oncolor 18/03/

23 Situation M+ première ligne bref... obtenir une première rémission la plus complète et durable possible les survivantes à long terme sont parmi les RC pour une même SG, il vaut mieux une première bonne rémission longue que plusieurs moyennes courtes place de l HERCEPTIN au long court et au coût. CP Oncolor 18/03/

24 Tendances: de plus en plus de taxanes en (néo)adjuvant, en M+ HERCEPTIN sera incontournable arrivée des chimio per os CP Oncolor 18/03/

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26 Hormonothérapie RH + of course Situation néoadjuvante femme préménopausée femme ménopausée avant ce jour avant ce jour TAM antiaromatases (AMM ) ESSAIS EN COURS CP Oncolor 18/03/

27 Hormonothérapie RH + of course situation adjuvante femme préménopausée femme ménopausée avant et maintenant TAM +/- supp ovaires CHIR RTH alhrh futur alhrh pdt 2-3 ans + antiaromatase pdt x ans + biphosphonates avant et maintenant TAM futur proche antiaromatases ESSAIS EN COURS CP Oncolor 18/03/

28 Les antiaromatases étude ATAC (anastrozole) résultats à 47 mois ANAS TAM évènements locorégional distant K controlat invasif in situ 5 5 CP Oncolor 18/03/

29 Hormonothérapie situation M+ préménopause postménopause avant ce jour futur avant ce jour futur 1 alhrh ou RTH +/- TAM antiaromatase? TAM antiaromatase? 2 PROG PROG SERM? PROG TAM SERM? CP Oncolor 18/03/

30 Nouveaux antioestrogènes torémifène (FARESTON) analogue au TAM fulvestrant (injectable) (FASLODEX) modulateur des récepteurs oestrogéniques CP Oncolor 18/03/

31 ANTIAROMATASES CP Oncolor 18/03/

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33 Biphosphonates Acide zolédronique: plus puissant AMM=prévention des complications osseuses cancer avancé avec métas os intérêt cancer du sein: équivaut à 90 mg d AREDIA. 15 mn vs 2 heures inconvénient: coût SMR:... futur?:1iv/6 mois contre l ostéoporose favorisée par les antiaromatases. CP Oncolor 18/03/

34 CONCLUSIONS Ces derniers temps, des nouveautés en chimio, hormono et BRM apport non négligeable période charnière:modification de stratégie nombreux essais en cours: faites en ce qui est sur: l augmentation de prix CP Oncolor 18/03/

35 Cancer du sein Médicaments nouveaux Groupe QUALITE Réunion du 18/03/2003 V. NOIREZ et C. PLATINI Hôpital Bon Secours Metz

36 PLAN CHIMIOTHERAPIE Taxanes, HERCEPTIN, MYOCET, CAELYX, XELODA HORMONOTHERAPIE FEMARA, ARIMIDEX, AROMASINE TRAITEMENTS ASSOCIES ZOMETA, CARDIOXANE

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38 CHIMIOTHERAPIE Néoadjuvant, Adjuvant Taxanes (à l étude): Schémas classiques: J1 = J 22 Schémas hebdomadaires Monochimiothérapie TAXOTERE TAXOL Associations: FARMORUBICINE HERCEPTIN

39 CHIMIOTHERAPIE Néoadjuvant, Adjuvant TAXOTERE (1): taxoïde extrait de l if dérivé hémisynthétique antimitotique, dépolymérisation des microtubules, résistance croisée (MDR) avec anthracyclines Monothérapie: 100 mg/m² J1 = J 22 Association: 75 mg/m² J1 = J 22 + Doxorubicine 50 mg/m² ou Epirubicine 75 mg/m² Hebdomadaire: 30 à 45 mg/m²

40 CHIMIOTHERAPIE Néoadjuvant, Adjuvant TAXOTERE (2): Prémédication par corticoïdes à débuter la veille de la perfusion de Taxotère (MEDROL, SOLUPRED, Dexaméthasone) Perfusion sur 1 heure Voie IV stricte, PVC possible Surveillance hépatique (adaptation doses) Surveillance hématologique: FCH Prise de poids

41 CHIMIOTHERAPIE Néoadjuvant, Adjuvant TAXOL (1): taxoïde extrait de l if dérivé hémisynthétique antimitotique, dépolymérisation des microtubules, résistance croisée (MDR) avec anthracyclines Monothérapie: 175 mg/m² J1 = J 22 Hebdomadaire: mg/m²

42 CHIMIOTHERAPIE Néoadjuvant, Adjuvant TAXOL (2): Prémédication simplifiée par voie IV 30 mn avant la perfusion de Taxol Perfusion sur 3 h (J1 = J22) ou sur 1 h (J 1 = J 8) Voie IV stricte, pas de PVC, filtre 0.22µ Surveillance hématologique: FCH ECG avant 1ère cure et surveillance si ATCD Surveillance neurologique

43 CHIMIOTHERAPIE Adjuvant HERCEPTIN (à l étude): Anticorps chimérique murin/humain Surexpression tumorale de HER2 +++ Liaison Ag/Ac: cytotoxicité, néoangiogénèse? Dose initiale: 4 mg/kg sur 90 mn Doses suivantes: 2 mg/kg sur 30 à 60 mn Surveillance après perfusion (6 h/2 h) Autres schémas à l étude avec doses > Dose initiale 8 mg/kg puis relais par 6 mg/kg

44 CHIMIOTHERAPIE Adjuvant HERCEPTIN (à l étude): Surveillance cardiaque (ECG, FEV) Surveillance pulmonaire Ne pas associer aux anthracyclines (24 semaines) Prémédication antiallergique Association avec TAXOL 90 mg/m² Incompatibilité avec Glucose 5% Chlorure de sodium 0.9% 250 ml, 24 h <30 Ne pas agiter (fragilité protéique)

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46 CHIMIOTHERAPIE Métastatique HERCEPTIN + TAXOL: AMM 1ére Ligne Cure n 1: HERCEPTIN J1, TAXOL J2 Cures suivantes: tout à J 1 Surveillance cardiaque, pulmonaire, hématologique, neurologique DOXORUBICINES LIPOSOMALES Moindre cardiotoxicité des anthracyclines MYOCET (+ ENDOXAN): AMM 1ère Ligne CAELYX monothérapie

47 CHIMIOTHERAPIE Métastatique MYOCET (+ ENDOXAN) (1) Complexe de doxorubicine et de citrate encapsulé dans des liposomes 60 à 75 mg/m², J1 = J 22 associé à 600 mg/m² d Endoxan Bilan cardiaque: ECG, FEV, biopsie Adaptation posologique si insuff hépatique Surveillance hématologique Dose cumulée > 1260 mg/m²

48 CHIMIOTHERAPIE Métastatique MYOCET (+ ENDOXAN) (2) Perfusion sur 1 heure Interactions médicamenteuses Risque étourdissements Modalités très particulières de préparation Stabilité mélange reconstitué: 5 j à 4 C Stabilité perfusion: 24 h à 4 C Effets secondaires de la doxorubicine

49 CHIMIOTHERAPIE CAELYX (1) Métastatique Chlorhydrate de Doxorubicine encapsulé dans des liposomes recouvert de MPEG Pégylation: Evite détection et dégradation par système phagocytaire mononucléaire Prolonge le temps de circulation plasmatique Diffusion cutanée (effet indésirable) AMM: sein M+ avec risque cardiaque

50 CHIMIOTHERAPIE CAELYX (2) 50 mg/m² J1 = J29 Métastatique Adaptation posologique si insuff hépatique 250 ou 500 ml de Glucose 5 % exclusivement (</> 90 mg), 24 h à 4 C Vitesse de perfusion à C1 < 1 mg/mn puis 60 mn cures suivantes Prémédication si besoin par corticoïde/ AH1 Absence de filtre

51 CHIMIOTHERAPIE Métastatique CAELYX (3) Surveillance cardiaque: ECG, FEV, biopsie Surveillance hématologique Surveillance glycémie (patients + diabète) Erythrodysesthésie palmo-plantaire (1/2) Mesures préventives Mucite/stomatite Nausées/vomissements

52 CHIMIOTHERAPIE Métastatique XELODA comprimés 150, 500 mg (1) Fluoropyrimidine orale, prodrogue du 5 FU Activation enzymatique au niveau du foie et transformation en 5 Fu par thymidine phosphorylase (TP) intratumorale Potentialisation intratumorale de la TP par autres agents cytotoxiques (ex: taxanes, cyclophosphamide, mitomycine C) Intérêt de l association avec TAXOTERE

53 CHIMIOTHERAPIE Métastatique XELODA comprimés 150, 500 mg (2) Association à TAXOTERE après échec d une chimiothérapie avec anthracycline Xeloda: 1250 mg/m² toutes les 12 heures dans les 30 mn suivant le petit déjeuner ou le dîner, pendant 14 jours, puis repos 7 jours, et reprise Taxotère: 75 mg/m² en perfusion d une heure, après prémédication habituelle par corticoïde Monothérapie de Xeloda: après échec aux taxanes et à anthracycline (ou CI)

54 CHIMIOTHERAPIE Métastatique XELODA comprimés 150, 500 mg (3) Adaptation posologique si insuffisance rénale (75 % si 30 < Cl créat (ml/mn) < 50) Patients de plus de 60 ans (950 mg/m² x 2) Effets secondaires: troubles gastro-intestinaux Syndrome main-pied Fatigue, anorexie, vertiges (véhicules) Cardiotoxicité Interactions médicamenteuses

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56 HORMONOTHERAPIE Adjuvant: Antiestrogènes TAMOXIFENE 20 mg/jour Antiaromatases (à venir) ARIMIDEX Métastatique: 1ère ligne: Antiestrogènes, Antiaromatases

57 HORMONOTHERAPIE Métastatique: 1ère ligne: Antiestrogènes, Antiaromatases TAMOXIFENE, TOREMIFENE (FARESTON) FEMARA, ARIMIDEX (2è génération) ORIMETENE (1ère génération) 2ème ligne: AROMASINE (3è génération) Aromatase (femme ménopausée) androgènes surrénaliens ==> estrogènes

58 HORMONOTHERAPIE FEMARA (Létrozole) comprimés 2,5 mg Inhibiteur non stéroïdien spécifique de l aromatase 2,5 mg/jour jusqu à progression Avant, pendant, après les repas Prudence en cas d insuff hépatique Fatigue, étourdissements Bouffées de chaleur, nausées, raréfaction des cheveux Céphalées, oedèmes périphériques

59 HORMONOTHERAPIE ARIMIDEX (Anastrozole) comp 1 mg Inhibiteur non stéroïdien spécifique de l aromatase 1 mg/jour jusqu à progression Avant, pendant, après les repas Bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, raréfaction des cheveux Troubles digestifs, asthénie, somnolence, céphalées, éruptions cutanées

60 HORMONOTHERAPIE AROMASINE (Exemestane) cp 25 mg Inhibiteur stéroïdien spécifique de l aromatase 25 mg/jour jusqu à progression Après les repas Diarrhées, douleurs abdominales, constipation Bouffées de chaleur, fatigue, alopécie Insomnies, dépression, sudation, oedèmes périphériques

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62 TRAITEMENTS ASSOCIES ZOMETA (Zolédronate) 4 mg fl inject Biphosphonate, inhibition résorption ostéoclastique osseuse 4 mg en perfusion courte de 15 mn Surveillance fonction rénale Fièvre, arthralgie, confusion, pancytopénie, bradycardie, nausées, hypocalcémie, hypophosphatémie (supplémentation?)

63 TRAITEMENTS ASSOCIES CARDIOXANE (Dexrazoxane) 500 mg Cardioprotecteur, chélateur, inhibiteur de la formation de radicaux libres prévention de la toxicité cardiaque cumulative liée aux anthracyclines Perfusion IV de 15 mn, H - 30 mn Dose 20 fois Doxo, 10 fois Epirubicine Stabilité 8 heures de la dilution (Ringer lactate) Bilan hépatique

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65 CONCLUSION Evolution des nouvelles molécules du stade métastatique au stade adjuvant, voire néoadjuvant Essais cliniques +++: évaluation de la survie, en plus du taux de réponse Coût des traitements: critères de choix? Alternatives à l hospitalisation: chimiothérapies per os