Biothérapie (Anticorps)

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1 17/11/2014 COHEN Sarah L3 CR : BAUMIER Vincent Immunopathologie et Immunointervention Pr. Vivier 22 pages Biothérapie (Anticorps) Plan A. Introduction : histoire de l'immunothérapie B. Rappels sur les AC I. Structure d'un AC II. Caractéristiques des AC C. AC polyclonaux I. Sérums polyclonaux d'origine animale II. IVIG D. AC monoclonaux I. L'obtention d'un AC monoclonal : un succès récompensé par un prix Nobel II. Les différentes étapes de l'obtention d'ac monoclonaux III. Structure et fonction des Ig IV. Rôles de l'interaction IgG-FcγR dans la réponse immunitaire antitumorale V. AC en tant que médicaments VI. Nomenclature des AC thérapeutiques VII. Exemples d'ac utilisés en thérapeutique 1. Le Rituximab ou Mabthera ou Rituxan 2. L'infliximab ou Remicade 3. Le Trastuzumab ou Herceptine 4. L'Enbrel ou Etanarcept E. Recherche/développement et technologie des AC I. Progrès de la technologie II. Les étapes de la recherche à la commercialisation des AC III. Immunothérapie et cancer 1. Généralités, historique 2. Courbes de survie 3. Comment marche l'ac anti-ctla-4? 4. Combo-thérapie IV. L'ingénierie moléculaire des AC monoclonaux «Y'a rien à apprendre par cœur dans mon cours... Par contre y'a tout à comprendre» 1/22

2 Les AC ne sont généralement pas la fin de la réponse immunitaire mais ils sont plutôt impliqués dans le cours de la réponse immunitaire. Les récepteurs des AC qui sont les récepteurs Fc ont un rôle majeur dans l'utilisation thérapeutique des AC. L'objectif de ce cours est de comprendre comment utiliser les AC comme médicaments. En immunotechnologie, pour que ces AC puissent être des médicaments, il faut pouvoir en avoir en masse : on va donc avoir une grande diversité de ces AC qui peuvent être murins jusqu'à des AC complètement humains. Dans le domaine du cancer, les AC monoclonaux sont une révolution («pas au sens Apple du terme!»). Par exemple, dans le mélanome métastatique, qui est une pathologie tumorale qui intéresse les mélanocytes, avec une expression cutanée mais pas que. Si on est diagnostiqué de cette maladie (c'est-à-dire qu'à la 1ère consultation on te dit «t'as un mélanome et en plus il est métastatique»), l'espérance de vie est < 6 mois. Grâce à l'immunothérapie par les AC, qui sont des «Checkpoint Inhibitors» (c'est-à-dire des inhibiteurs de certains points clés de l'activité des lymphocytes), une fraction non négligeable de ces patients (15-30%) vont être indemnes, en rémission totale 3 ans après leur diagnostic. Il est possible que l'avènement des AC monoclonaux thérapeutiques dans le cancer soit une véritable avancée au même titre que les antibiotiques pour les maladies infectieuses. A. Introduction : histoire de l'immunothérapie 1796 : Jenner utilise le virus de la vaccine de la vache pour induire une protection contre la variole chez l'homme. Avant même qu'on connaisse les AC, avant qu'on sache qu'il y a un système immunitaire (SI) et qu'on puisse le manipuler par la vaccination, il y a eu une démonstration qu'il existe quelque chose de transmissible et qui permet de protéger l'individu : Louis Pasteur développe des souches atténuées d agents pathogènes pour induire une immunisation : découverte des vaccins : Dans le laboratoire de Robert Koch, Emil von Behring et Shibasabo Kitasato démontrent que le sérum d animaux immunisés par la toxine diphtérique contient une antitoxine capable de protéger des individus contre la diphtérie. Une réponse immune spécifique, caractérisée par la production d anticorps contre un antigène spécifique, est considérée comme une réponse immune adaptative ou acquise. 2/22

3 B. Rappels sur les AC I. Structure d'un AC Il faut reconnaître les parties constantes (Fc) et les parties variables (Fab). Les parties variables (en rouge) sont les parties qui sont spécifiques à l'ag. Elles ont elles-mêmes des parties hypervariables qui sont à l'origine de la spécificité des AC. Les parties constantes ( en bleu ) ne le sont pas mais sont spécifiques des récepteurs Fc des AC. Les AC sont le produit de la transformation des LB naïfs en plasmocytes qui vont sécréter des AC. Au cours de la réponse immunitaire, on va affûter ces répertoires de reconnaissance pour les LB : IgM (primaire) = faible affinité, forte avidité, activation du complément Puis grâce aux hypermutation somatique, commutation de classe (isotypique) et maturation d'affinité, on va modifier les fragments Fab qui sont spécifiques de l'ag Ainsi, on obtient des AC secondaires IgG, IgA : forte affinité, très spécifiques. Faible affinité Forte avidité Activation du Cpt Primaire= Ig M Commutation de classe Maturation d affinité Forte affinité Très spécifique Activation du Cpt ADCC Endocytose Secondaire= Ig G, IgA 3/22

4 Ceci a une répercussion directe pour le diagnostic car on peut dater l'infection : Si on n'a que des IgM, on est sûr que c'est une infection récente Si on a des IgG, on sait que c'est une infection plus ancienne. II. Caractéristiques des AC Passé très très très rapidement, il l'a juste cité mais il s'est pas étendu car selon lui, on «doit» le connaître. Je le mets pour faire joli:) C. AC polyclonaux I. Sérums polyclonaux d'origine animale L'immunisation d'un animal conduit à l'obtention d'un sérum contenant des sérums polyclonaux. 4/22

5 Il existe aujourd'hui 3 manières de fabriquer des AC. On peut par exemple immuniser un animal : on obtient un anti-sérum polyclonal. Il va y avoir réponse de tout le système immunitaire ( SI ) contre l'ag qu'on a injecté et donc on aura plusieurs spécificités. Même si aujourd'hui, ces produits ne seraient plus qualifiés de médicaments, il n'y a pas une greffe qui se fasse sans un traitement par sérum anti-lymphocytaire (SAL). Le SAL est un AC polyclonal («une soupe d'ac polyclonaux»), fait à partir du cheval ou du lapin. Pour produire le SAL, on injecte du thymus humain ou du sang humain dans l'animal, donc on l'hyperimmunise puis on récupère son sérum. On appelle ça un SAL, avec des spécificités contre toutes les cellules humaines qu'on a injectées. Quand on injecte le SAL chez l'homme, les AC vont se mettre sur les cellules qu'ils reconnaissent. Puis, soit par le complément, soit par les récepteurs Fc, ces cellules vont être détruites. On va détruire le SI de l'individu qui reçoit le SAL, car on a créé des complexes AG-AC (ici l'ag = la cellule et l'ac = un des composants du SAL). On induit une immunodépression en faisant rentrer l'individu dans une lymphopénie majeure. Indications : transplantation d'organes (prophylaxie, rejet), conditionnement des allogreffes de cellules souches hématopoïetiques. Effets indésirables : infections (CMV, aspergillose), accidents grave de type allergique II. IVIG Il existe une autre utilisation des immunoglobulines (Ig), mais là ce sont des Ig humaines, injectées chez l'homme, dans le cas de déficits immunitaires. Dans certains cas, il y a un déficit d'ig, donc l'idée c'est de substituer ce manque par des IVIG (IntraVenous ImmunoGlobulins). Les premières utilisation d'ivig remontent au XIXe siècle avec l'injection de sérums animaux pour le traitement de la variole, de la rage ou de la diphtérie. On prend le sérum de milliers d'individus sains et non sélectionnés, on purifie les AC à partir de ce sérum polyclonal et on réinjecte ce «pool d'ivig» à des individus déficitaires (notamment ceux qui ont une hypogammaglobulinémie). Ces injections sont faites régulièrement de manière à leur donner un taux circulant d'ac assurant une protection efficace contre les microbes et en particulier les bactéries. On peut donc transférer des AC d'un individu à un autre : S'ils viennent d'un animal : SAL (pour faire une immunosuppression) Si ce sont des Ig humaines : IVIG (pour substituer les hypogammaglobulinémies) 5/22

6 D. AC monoclonaux I. L'obtention d'ac monoclonaux : un succès récompensé par un prix Nobel En 1960, G. Braski et ses collaborateurs à Villejuif ont croisé des cellules provenant d'espèces différentes pour former des cellules «hybrides». En 1964, J. Littlefield a mis au point des cellules ayant des déficiences enzymatiques précises mas pouvant se multiplier dans un milieu de culture normale malgré ces déficiences. En 1975, C. Milstein et G. Köhler ont appliqué la technique de fusion cellulaire et de sélection des cellules hybrides aux lymphocytes B : la fusion des LB normaux provenant d'une souris immunisée avec les GR de mouton avec des cellules de myélomes leur a permis d'obtenir des cellules hybrides produisant un AC monoclonal dirigé contre les GR de mouton. Petit point culture : Pasteur disait «il n'y a pas de recherche appliquée, il n'y a que des applications de la recherche fondamentale»... ;) II. Les différentes étapes pour l'obtention d'ac monoclonaux On prend une souris : on l'immunise, on récupère sa rate car elle contient les LB dans les centres germinatifs qui vont sécréter des AC. Mais ces LB ne sont pas immortels, on ne peut pas les garder en culture. 6/22

7 On fusionne alors ces LB avec des cellules tumorales, pour avoir une addition des capacités cellulaires : l'un produit l'ac, l'autre est immortel. On réalise la fusion physique des cellules, grâce à du PEG (PolyEthylène Glycol) par exemple, qui facilite la fusion des membranes. III. Structure et fonction des Ig 7/22

8 On va parler en particulier des récepteurs Fc. En (a) sur le schéma, on a un AC avec les parties Fc et Fab. Il est divalent, donc il peut se lier à 2 AG identiques, et d'autre part, il va pouvoir se lier à des récepteur Fc (en haut). Par exemple : les complexes AG-AC se lient au récepteur, FcγR, la cellule va s'activer ou s'inhiber selon les polypeptides de transduction. L'AC est un moyen de régulation de l'activation de la cellule. Le répertoire de reconnaissance des macrophages, neutrophiles ou cellules dendritiques, qui ont tous les 3 des récepteurs Rc, est équivalent au répertoire des Ig! Le couple AC/récepteur de l'ac est une structure très spécifique de l'ag, quand bien même les neutrophiles, macrophages et cellules dendritiques ne réarrangent pas les AC. D'autre part, il existe d'autres récepteurs, appelés Fc-RN (N pour néonatal), découverts dans le placenta. Ce sont des récepteurs importants car ils permettent de maintenir les taux sériques d'ig. Ils sont représentés par exemple sur les cellules endothéliales : les AC dans le sang sont capturés par les récepteurs Fc-RN, recyclés dans des endosomes acides et les AC vont être relibérés à ph physiologique. Dans les souris déplétées en Fc-RN, il y a un impact majeur sur la concentration sérique d'ac. Donc Fc-RN très importants dans le maintien de la concentration sérique des AC. Un AC intact peut rester à concentration saturante jusqu'à quelques semaines. Un Fab'2 (c'est quand on a coupé après les 2 ponts disulfure, on enlève la partie Fc) a une demi-vie de quelques heures. D'où l'importance de la fraction Fc dans le maintien de la concentration sérique d'ac. Le complément : Un AC reconnaît une cellule tumorale. Il y a formation d'un complexe AG-AC, qui peut favoriser l'activation classique du complément qui met en place le CAM (Complexe d'attaque Membranaire = agrégation des protéines du complément ) et qui tue la cellule. TRES IMPORTANT! («Si on vous pose cette question...») Quels sont les modes d'action des AC? Par la partie Fab'2 : séroneutralisation (c'est une partie infime de l'activité des AC thérapeutiques, mais c'est important dans la vaccination contre les capsules bactériennes) Par la partie Fc : elle a 3 récepteurs différents : les récepteurs activateurs ou inhibiteurs, le Fc-RN et l'activation du complément 8/22

9 IV. Rôles de l'interaction IgG-FcγR dans la réponse immunitaire antitumorale 1. Les récepteurs Fc peuvent favoriser la phagocytose. C'est l'opsonisation : la cellule est «capturée» par des AC qui la recouvrent. Les fragments Fc des AC vont être reconnus par des récepteurs, ce qui va faciliter la phagocytose de la cellule contrairement au cas où il n'y aurait pas les AC. 2. Cross présentation : c'est un phénomène AC-indépendant. 3. ADCC : les cellules NK reconnaissent les cellules recouvertes d'ac. La cellule recouverte d'ac peut donc activer la cellule NK alors qu'une cellule non recouverte d'ac ne le fait pas. L'AC a de nombreux rôles et c'est donc une arme thérapeutique très importante. V. AC en tant que médicaments En 1985, on parle d'un AC anti-cd3, utilisé en transplantation rénale humaine, avec pour but de dépléter les LT du sang. En réalité, les cellules ont été activées, avec une énorme production d'interféron, d'il-2, de TNF, donc cet AC n'a pas pu être utilisé à cette fin. De plus, il y avait eu une immunisation contre cet AC qui était un AC de souris! L'idéal serait d'avoir des AC monoclonaux humains. Mais comment faire? On ne peut pas faire comme pour les souris (les immuniser et leur prélever la rate... Non, pas possible. On prend des individus qui ont une immunisation naturelle (cas des individus «long-term non progressor» dans le VIH et qui ont des AC séroneutralisants qu'on ne peut pas induire par la vaccination). On prend les LB du sang et on va recloner les chaînes VH (heavy = lourde), VL (light = légère) qui sont les parties variables des chaînes lourde et légère pour faire une partie Fab d'un AC recombinant humain. 9/22

10 Autre technologie : on peut passer d'un AC de souris à un AC chimérique (VH et VL de souris mais le reste est humain). Quand on injecte l'ac chez l'homme, on baisse la probabilité d'avoir une immunisation. Il y a aussi les AC «fully human», ce sont des AC humains, dont on pense qu'il seront moins immunogènes. VI. Nomenclature des AC thérapeutiques En connaissant cette nomenclature, on peut savoir directement quelle est l'origine de l'anticorps : AC de souris : -OMAB AC chimérique : -IXIMAB AC humanisés : -ZUMAB AC humains : -UMAB Lorsqu'on a des AC -OMAB, il y a une très forte immunisation. Tous les AC thérapeutiques sont produits de manière recombinante par génie génétique. Pour produire des AC «fully human» : on prend une souris et on lui transfère le locus Ig humaine dans le génome : la souris humanisée produira des AC monoclonaux humains. VII. Exemples d'ac utilisés en thérapeutique On s'est aperçu qu'on pouvait optimiser l'activité de certains AC monoclonaux dont l'activité est dépendante du binding au récepteur Fc (de sa liaison au récepteur Fc ). Il y a 5 classes d'ig : IgA (α) IgG (γ) IgM (μ) IgE (ε) IgD (δ) Les récepteurs Fc sont appelés : Fc + nom de l'ig en grec + R (exemple : FcεR2). 10/22

11 Il existe chez l'homme, un récepteur FcγR3 (molécule CD16) qui a un polymorphisme sur un de ses AA : il peut posséder à un certain emplacement soit une Valine soit une Alanine. De ce fait, il y aura une différence de binding des complexes AG-AC. On peut sélectionner les patients sur ce polymorphisme, pour connaître ceux qui auront le plus de chances de répondre au traitement. D'autre part, la glycosylation des AC est importante pour leur interaction avec le récepteur Fc. Expérience : on fait produire un même AC sous 2 formes, soit dans la cellule CHO soit dans la cellule YB2/0. On regarde l'activité de cytotoxicité et on s'aperçoit que la glycosylation a une influence : le plus efficace est celui qui est le moins glycosylé (fucosylé). Si on veut juste un AC bloquant (empêche l'interaction d'une bactérie par exemple avec le récepteur Fc, donc un AC séroneutralisant) : il doit être fucosylé (moins de chance de binder les récepteurs Fc). Un Ac défucosylé a plus de chance de «binder» le récepteur Fc. Donc : Pour un AC bloquant ( neutralisant ) : glycosylation (moins de chance de binder les récepteurs Fc) Pour un AC ayant une activité cytotoxique : pas de glycosylation (plus de chances de «binder» les récepteurs Fc) 1. Le Rituximab ou Mabthera R ou Rituxan R C'est un AC monoclonal chimérique spécifique pour le CD20. C'est une IgG1 humaine composée des régions constantes d'une IgG1 humaine et des régions variables des chaînes légères et lourdes d'origine murine. L'antigène CD20 est une protéine comportant 4 domaines transmembranaires. Le domaine extra-cellulaire comporte l'épitope de reconnaissance pour le Rituximab. Il est exprimé par la plupart des lymphocytes B, mais faiblement par les progéniteurs B (d'où la possibilité de reconstitution du pool lymphoïde périphérique après traitement) et aussi faiblement par les plasmocytes (d'où le maintien du taux des immunoglobulines). Par exemple, dans le lymphome B, il y a trop de cellules B. On prend un marqueur spécifique de ces cellules B qui est la molécule CD20, on crée un AC contre ce CD20 et ainsi on va dépléter le patient de toutes ses cellules B. 11/22

12 Le mode d'action de l'ac anti-cd20 n'est pas simplement de l'adcc ou de l'activation de la phagocytose ou de l'activation du complément mais c'est aussi un effet direct de l'anti-cd20 sur le CD20 qui va produire une apoptose des cellules B. L'arrivée du Rituximab dans la thérapeutique du lymphome B a quasiment révolutionné cette pathologie. Il peut y avoir des phénomènes d'échappement mais il faut aussi que l'ac soit accompagné d'une chimiothérapie. Principales indications : Lymphomes folliculaires non-hodgkiniens à cellules B Lymphomes agressifs diffus Lymphomes lymphocytique et LLC Maladies auto-immunes (comme la polyarthrite rhumatoïde) Effets secondaires : Lymphopénie B, avec comme conséquences une hypogammaglobulinémie (c'est ce qu'on recherche dans l'auto-immunité mais pas dans le lymphome B : dans le lymphome B on substitue les patients par des IVIG) Syndrome de relargage des cytokines Syndrome de lyse tumorale 2. L'Infliximab ou Remicade R C'est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre le TNFα. C'est une IgG1 humaine composée des régions d'une IgG1 humaine et des régions variables des chaînes légères et lourdes d'origine murine. Il empêche la fixation du TNFα sur son récepteur ( Ac bloquant ) et permet de soigner certaines maladies autoimmunes. Les deux indications majeures sont: La polyarthrite rhumatoïde La maladie de Crohn 12/22

13 3. Le Trastuzumab ou Herceptine R C'est un AC monoclonal humanisé réagissant contre les récepteurs HER2-Neu surexeprimés par les cellules mammaires cancéreuses chez environ 20% des malades traités pour cancer du sein. C'est une IgG1 humaine dont les régions hypervariables des chaînes légères et lourdes sont d'origine murine (90% humain, 10% souris). Le Trastuzumab inhibe la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. C'est un puissant médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC). C'est un AC non fucosylé car on veut faciliter le binding à la molécule CD16 qui est le récepteur sur les cellules NK permettant l'adcc. 4. L'Enbrel ou Etanarcept R C'est une protéine de fusion dimérique composée du fragment Fc d'une Ig (IgG1) humaine et du domaine extracellullaire d'une protéine d'intérêt (chaine p75 du récepteur au TNF). Cela va créer une molécule qui va fixer un ligand soluble, s'il y a un récepteur du TNF au bout du fragment Fc de cette Ig. Il empêche la fixation d'un médiateur inflammatoire, le TNFα, sur son récepteur cellulaire. Il est utilisé dans les maladies inflammatoires comme : La polyarthrite rhumatoïde La maladie de Crohn La spondylarthrite ankylosante Lorsqu'on veut lutter contre des maladies inflammatoires dans lesquelles le TNF est vraiment impliqué dans la pathologie, on a donc deux possibilités thérapeutiques : l'infliximab et l'enbrel (qui sont en compétition). Petit rappel de pharmaco : pharmacocinétique PK: analyse du temps pendant lequel la molécule est disponible dans l'organisme. Pharmacodynamie PD : analyse du temps pendant lequel la moléculea une action sur sa cible. 13/22

14 E. Recherche/développement et technologie des AC I. Progrès de la technologie Si on reprend les 4 catégories d'ac : AC murins AC chimériques : il n'y a que les régions variables VH/VL d'origine murine AC humanisés : il n'y a que les régions hypervariables CDR d'origine murine AC «fully human» Tous les AC sont amplifier par PCR pour augmenter la quantité. Avec le temps et les progrès de la technologie, on a de plus en plus tendance à abandonner les AC murins pour s'orienter vers des AC humanisés ou «fully human». Il y a 2 classes d'ac essentiellement utilisées : Les IgG4 ne se lient pas beaucoup au récepteur Fc chez l'homme. Si on veut un AC bloquant, il sera IgG4. Si on veut des AC qui se lient aux cellules et qui induisent l'adcc, on fera des AC IgG1 (par exemple Herceptine) 14/22

15 II. Les étapes de la recherche à la commercialisation des AC Il faut environ 15 ans pour passer de l'idée de l'ac à sa production à grande échelle, en passant par les différentes étapes que sont : la recherche, le développement (il faut que les quantités d'ac disponibles suivent la cadence car ça va du milligramme à plusieurs kilos!), les études précliniques, les études cliniques phases 1 (toxicité), phase 2 ( efficacité sur petit groupe), phase 3 ( sur un grand groupe )... La phase 4 se situe après la commercialisation. On continue à surveiller les effets, ce qui permet éventuellement une modification du rapport bénéfices/risques («ce qui a été le cas du Médiator»). Lorsqu'on a besoin de plusieurs kilos d'ac, les processus de fabrication se font dans des fermenteurs, dans des milieux sans sérum. III. Immunothérapie et cancer 1. Généralités, historique L'immunothérapie cible le SI en le «boostant» pour lutter contre les pathologies. Le SI est pris comme cible du traitement. Toute thérapie à base d'ac peut être considérée une immunothérapie. William Colley, chirurgien à la fin du XVIIIe siècle, s'est aperçu qu'il y avait du «bon» aux infections postopératoires. En effet, les individus qui avaient un cancer et qui étaient opérés en chirurgie non stérile, développaient des infections et par la suite cela faisait disparaître le cancer. Le SI ainsi stimulé permettait un contrôle des infections et du cancer. Georges Matté, médecin Français au milieu du XXe siècle, pensait qu'il fallait vacciner avec par exemple du BCG et que cela augmentait l'activité anti-tumorale. William Rosenberg propose de booster le SI avec de l'il-2, par injection en bolus haute dose pour activer des lymphocytes T : mais cela induisait un syndrome inflammatoire majeur très sévère et entraînait la mort prématurée du patient. Un jour on s'est aperçu qu'on connaissait assez bien les molécules de la synapse immunologique entre les LT et leurs cellules cibles : Certaines de ces molécules sont activatrices (comme CD28, qui sert de co-stimulation au TCR) Et d'autres sont inhibitrices (comme CTLA-4, PD-1). 15/22

16 Sur une souris CTLA-4-KO, on aura un syndrome auto-immun majeur, avec des ganglions aussi gros que la rate. Cela voulait dire que CTLA-4 contrôle négativement la réponse immunitaire : donc un AC contre CTLA-4 peut inhiber l'inhibition. On considère que CTLA-4 est un «Checkpoint inhibitor» de l'immunité 2. Courbes de survie Cette courbe représente le taux de survie des patients en fonction du temps (en mois) et du traitement administré. Globalement dans les pathologies tumorales, si on n'est pas soigné on est sur la courbe noire (la + basse). La courbe juste au-dessus (rouge) est la survie avec une chimiothérapie anti-tumorale ciblée ou des TKI (Inhibiteurs des Tyrosines Kinases) : il y a une amélioration réelle mais elle n'est que temporaire dans la plupart des cas (rechutes, échappements tumoraux à cause de mutations des cellules tumorales leur conférant une résistance). Avec une immunothérapie par les «Checkpoint Inhibitors» (courbe en pointillés basse) : on voit que pour une fraction des patients on a une courbe parallèle à l'axe des x, ils sont donc guéris de leur maladie tumorale. Le meilleur résultat est obtenu avec une combinaison d'immunothérapies. 16/22

17 3. Comment marche l'ac anti-ctla-4? Dans une activation des cellules T classiques, le TCR est complémenté par CD28 et les 2 signaux contribuent à l'activation maximale des cellules T. Le CTLA-4 fait l'inverse, il induit un signal négatif. Quand on rajoute un AC anti-ctla-4, on enlève le signal négatif. Il y a aussi une sous-population de cellules T, les cellules T régulatrices (Treg). Si on les supprime, on aura une pathologie auto-immune majeure. C'est ce qui se passe dans le cas de la souris qui n'a plus de cellules Treg ou de patients mutants pour le gène FOXP3. Pas de Treg = syndrome majeur d'auto-immunité L'AC anti-ctla-4 est une IgG1 qui peut se lier au récepteur Fc et ceci déplète les Treg. Non seulement cet AC bloque les signaux inhibiteurs entre la cellule T et la cellule tumorale mais en plus c'est un dépléteur des Treg. Il va donc booster l'activité des cellules T. Effet secondaires : auto-immunité (car plus de Treg), colite sévère, dermatite, hypophysite... Cela limite donc l'utilisation de cette molécule. 17/22

18 Il y a d'autres molécules importantes pour la régulation négative des LT, notamment le PD1 (autre membre de la famille CD28), situé sur les LT activés. Son ligand est le PDL-1. Quand une cellule T rencontre une cellule dendritique ou une cellule tumorale ou autre, il va y avoir plusieurs signaux intégrés par la cellule : Signaux positifs (par le TCR ou par CD28) Signaux négatifs (par CTLA-4 ou PD1) Cela donne d'autant plus de voies de modulation de l'activation des LT. 4. Combo-thérapie Dans un modèle de souris : si on fait une combinaison anti-ctla-4 + anti-pd1 On injecte des cellules tumorales dans une souris, si on ne fait rien elles prolifèrent (1ere courbe, témoin) On traite par AC anti-ctla-4 (Ipilimumab): pas top (2ème courbe) On traite par AC anti-pd1 (Nivolumab) : pas top (4ème courbe) On couple les 2 : la combinaison permet d'inhiber complètement le développement tumoral. De la même manière, sur les cellules NK, il y a un équilibre entre les récepteurs activateurs et les récepteurs inhibiteurs. Les récepteurs inhibiteurs sont les KIR. Si on bloque cette interaction négative, on va pouvoir booster l'activité des cellules NK. Ceci est permis par un AC appelé Lirilumab qui est un AC bloquant dirigé contre les KIR (comme c'est un AC bloquant, c'est un isotype IgG4 et -UMAB indique qu'il est «fully human»). Stress-induced ligands NK + _ x Human KIR Mouse Ly49 Tumor Tumo rcell cell MHC-I 18/22

19 10!221!or! 221!HLA+Cw (Anticorps) 21 IMMUNO 7Biothérapie Rag1KO+Tg! KIR!mice Autre modèle expérimental : IC!or!lirilumab! (15mg/ kg) Anti+NK1.1 Anti+NK Days Anti+NK1.1 On prend une souris RAG-KO, déficiente pour le gène RAG. Ce gène code pour la recombinase qui permet le réarrangement des segments géniques codant pour le TCR et le Anti+NK1.1 BCR : il n'y a donc plus de BCR et de TCR donc plus de LB et de LT. En effet, les LB et LT sont sélectionnés parce qu'ils expriment le BCR et le TCR, c'est la sélection positive On peut donc utiliser l'ac «fully human», qui ne sera pas immunogène chez cette souris NK cells LA-Cw3I. On peut injecter une cellule60tumorale humaine qui n'a pas de molécule dehclasse Dans ce cas, toutes les souris survivent, en effet, les NK tuent les tumeurs car il n'y a pas de classe I. 40 Quand on enlève les NK, toutes les souris meurent. C'est donc un phénomène NK-dépendant. 20 Percent survival B 0 Si on reconstitue des molécules 0 de20classe 40 I à la 60 surface 80 des 100cellules tumorales : toutes les souris meurent car les NK sont bloqués. Days after tumor inoculation C Quand on injecte l'ac anti-kir (Lirilumab), on traite toutes les souris. Percent survival 100 w/o treatment isotype control *** lirilumab lirilumab - NK cells Days after tumor inoculation Page 25 of 27 Cet AC est aujourd'hui testé seul dans la leucémie aiguë myéloïde et le myélome multiple, et en combothérapie avec l'ac anti-ctla-4 et l'ac anti-pd1. On «prend la cellule tumorale entre 2 feux» : Le feu des NK avec le Lirilumab Le feu des LT avec l'ac anti-pd1 et l'ac anti-ctla-4 19/22

20 IV. L'ingénierie moléculaire des AC monoclonaux Il est possible de coupler des AC monoclonaux avec presque tout ce qu'on veut. C'est ce qu'on appelle les ADC (Antibody Drugs Conjugate). On peut produire des AC monoclonaux contre ce qu'on veut et on peut en produire des quantités énormes. On peut par exemple coupler les AC monoclonaux à une drogue toxique : On essaie de cibler avec l'ac monoclonal des molécules qui vont être internalisées càd endocytées dans des vésicules qui vont aller dans des compartiments endosomaux à ph variable. On utilise des drogues qui se clivent après l'endocytose à un ph particulier et elles deviendront toxiques pour la cellule seulement quand le ph voulu sera atteint. CONCLUSION En 1975, César Milstein et Georges Köhler ne se préoccupaient pas de créer des outils diagnostiques ou thérapeutiques. Au travers d une question très fondamentale, ils ont révolutionné la recherche en biologie, le diagnostic et probablement les approches thérapeutiques. Il a fallu attendre 20 ans entre la découverte de la technologie et une percée majeure des anticorps monoclonaux dans le traitement de cancers ou de pathologies inflammatoires. Conclusion de la conclusion : Les AC mono sont des armes thérapeutiques extraordinaires (bref c'est génial). Ça marche dans l'inflammation, dans les pathologies tumorales... On peut traiter les patients en modulant le SI : Soit en ciblant directement la cellule malade Soit en ciblant le SI pour qu'il attaque la cellule malade 20/22

21 Et maintenant... L'heure de la dédicace car ça y est, c'est ENFIN mon dernier ronéo (et vue la malédiction qui s'est abattue sur moi cette année pour le choix des cours, cela signe également pour vous la fin de la galère!) Donc maintenant je vais faire comme si je recevais un Oscar : Tout d'abord, merci à Maxime qui est encore venu avec moi en cours pour m'entendre râler contre un prof dont le cours était certainement intéressant car participatif (#méthodepédagogique TMTC), sauf pour moi bien évidemment (et en plus je me suis faite engueuler à la fin, allez comprendre) Merci à tous les producteurs, les ingénieurs du son, les caméramen, à Momo de la régie et aux appariteurs absents à ce cours sans micro mais avec les enceintes branchées sur les potins de la machine à café avec Albert et Monique qui discutent... (je sais que je dis de la m**de mais ce ronéo m'a ratatiné le cerveau). Dédicace à Camille, parce que je vais arrêter de me cacher au fond de la salle en UE libre pour faire mes ronéos, promis! Dédicace à Flora, qui venait en cours avec moi pour les ronéos l'année dernière, et qui a abandonné cette année (c'est pas grave, je ferai quand même la vaisselle quand je viendrai squatter chez toi!) Dédicace à l'ordre des Traînées et toute sa hiérarchie Dédicace à tout le Scary Movie Dédicace au relecteur qui va bien s'amuser Et dédicace à toi si tu es parvenu jusqu'ici (c'est gentil pour moi, je me sens écoutée). Et pour finir, si je devais résumer ce cours : «Les AC monoclonaux c'est une révolution, soyez curieux et paix sur vous» (enfin ça il l'a pas vraiment dit) Et je conclurais le tout par un magnifique «Au revoir» à la Valéry Giscard d'estaing ;) 21/22

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