INTERET DE L IRM DANS LA PRISE EN CHARGE DU CANCER DU SEIN CHEZ LA FEMME JEUNE

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1 UNIVERSITE PARIS VAL DE MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ANNEE 2007 N THESE POUR LE DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE EN GYNECOLOGIE-OBSTETRIQUE Présentée et soutenue publiquement le 26 octobre 2007 A Paris VI- Saint Antoine Par Célyne DUFOUR née le 07 Novembre 1978 INTERET DE L IRM DANS LA PRISE EN CHARGE DU CANCER DU SEIN CHEZ LA FEMME JEUNE PRESIDENT DU JURY: Monsieur le Professeur Emile DARAI DIRECTEUR DE THESE : Monsieur le Docteur Roman ROUZIER Le conservateur de la bibliothèque universitaire Signature du Président de thèse: Cachet de la bibliothèque universitaire 1

2 REMERCIEMENTS A Monsieur le Professeur Emile Daraï, Notre maître et président de jury, Vous nous avez fait l'honneur de présider ce jury. L'étendue de vos connaissances, votre rigueur et votre force de travail, votre passion de la chirurgie resteront pour moi exemplaires. A Monsieur le Docteur Roman Rouzier, Mon directeur de thèse, véritable oasis de science, ta présence inflexible et ta vivacité d'esprit sont reconnues par nous tous et ont été pour moi une ligne de conduite et un soutien sans faille. Ta disponibilité, ta patience, tes qualités exceptionnelles tant humaines que d'enseignant m'ont transmis un enthousiasme quotidien. "L'apprentissage est basé sur la répétition " A Monsieur le Professeur Emmanuel Barranger, Tu nous fais l'honneur d'accepter d'être membre de ce jury. Je te remercie de la confiance que tu nous accordes et de nous avoir fait partager ton savoir-faire, même trop brièvement. A Monsieur le Professeur Gérard Feldmann Nous vous faites l'honneur de participer à ce jury et nous vous en sommes reconnaissants. 2

3 A mes maîtres d'internat, Professeurs et Docteurs Alexandre Bech, Michel Camus, Dominique Cabrol, Stéphanie Deis, François Goffinet, Jean Michel Muray, Bernard Jean Paniel, Y Ville, Vasilis Tsatsaris, Michèle Uzan, Catherine Uzan, Vos connaissances, votre enseignement, votre appétence au travail sont pour moi des modèles, et veuillez trouver dans ce travail, le témoignage de ma gratitude et de mon profond respect. A mes parents, Pour m'avoir inculqué le goût du travail bien fait, le goût du bienfait du travail, et pour m'avoir accompagnée A ma grand-mère, Pour sa vitalité et sa force à toute épreuve A Anne-Aymone, Mon amie, mon rayon de soleil, mon énergie, avec qui je partage cet amour de la médecine et en qui je puise l'intelligence du cœur et la joie de vivre. Pour ta présence sans faille à mes côtés, ton soutien et tes encouragements. A Farida et la famille du bonheur, Pour avoir accompagné ma vie, ses "boires et ses déboires". A Dusty et Aynora, Mes deux petits concentrés d'enfance, que votre candeur et votre émerveillement me ravissent toujours et que sécurité et insouciance soient les guides de votre épanouissement. A Cédric, Jean-Marie, Vincent, Qui ont su m'épauler, me rasséréner et surtout me supporter dans les moments les plus difficiles 3

4 Au Docteur Charles COUTANT, Pour qui je cherche encore des mots nouveaux et assez puissants, afin de lui faire part de ma profonde et sincère reconnaissance, pour m'avoir tant aidée A tous mes collègues Internes et Chefs de Clinique, Avec qui la route fut un beau voyage, mélange de découvertes, de complicité, de détente et d'épanouissement. A tous mes amis "non internes", Qui sont une éternelle bouffée d'air vivifiant et qui m'assurent une vie pétillante loin, loin de l'hôpital! 4

5 "L'avenir est quelque chose qui se surmonte. On ne vit pas l'avenir, on le fait" Georges Bernanos "Que ta vision à chaque instant soit nouvelle. Le sage est celui qui s'étonne de tout" André Gide "Il n'y a pas de cancer humain dont l'expression clinique soit aussi variable et l'évolution aussi imprévisible que celles des cancers du sein" E Cabarrot 5

6 SOMMAIRE RESUME INTRODUCTION GENERALITES 1. Epidémiologie du cancer Données générales actuelles Mécanismes de l oncogenèse 2. A propos du cancer du sein chez la femme jeune Définition et caractéristiques cliniques du cancer chez la femme jeune : existe-t-il une définition qui fait l unanimité? Epidémiologie du cancer du sein chez la femme jeune : le poids de l hérédité Caractéristiques histologiques du cancer du sein chez la femme jeune : les cancers du sein de la femme jeune sont-ils des cancers particuliers? Prise en charge thérapeutique chez les femmes jeunes : les femmes jeunes doivent-elles avoir un traitement différent? 3. A propos de la multifocalité L IMAGERIE PAR RESONANCE MAGNETIQUE DU SEIN 1. Historique : l IRM mammaire est-elle une investigation récente? 2. Techniques et critères d interprétation en IRM Techniques Traitement de l image : Critères morphologiques, dynamiques et classification BI-RADS-IRM 3. Quels sont les points forts de l IRM? 4. Indications actuelles de l IRM Recherche d un cancer primitif mammaire Patientes à risque génétique prouvé Patientes à risque de cancer du sein sans mutation prouvée 5. Intérêt de l'irm dans le bilan initial d'extension d'un cancer local : quelles sont les indications reconnues de l IRM? 6

7 6. Quelles sont les autres indications plus répandues de l IRM? 7. Quelles sont les limites de l'irm? Quelles en sont les perspectives? ETUDE: APPORT DE L IRM MAMMAIRE DANS LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTES JEUNES AYANT UN CANCER DU SEIN : EXPERIENCE DE L HOPITAL TENON 1. Patientes et méthodes : 2. Caractéristiques cliniques des patientes: 2.1. Examen clinique: 2.2. Bilan d'imagerie initial: Mammographie de ville : Echographie de ville : Mammographie à l hôpital Tenon Echographie à l hôpital Tenon IRM à l hôpital Tenon 3. Caractéristiques histologiques : 4. Facteurs histo-pronostiques 4.1. Grade histopronostique SBR 4.2. Statut des récepteurs pour les tumeurs invasives traitées par chirurgie première: Récepteurs aux oestrogènes: Récepteurs à la progestérone 4.3. Surexpression du gène C-erbB-2 (Her2-neu) 4.4. Autres marqueurs de prolifération 5. Corrélation entre la taille à l imagerie et la taille histologique 6. Histologie des foyers additionnels suspects 6.1. Résultats histologiques 6.2. Performances des différentes techniques d imagerie pour le diagnostic de multifocalité Synthèse selon la chronologie des examens complémentaires 7. Traitement local DISCUSSION 1. Apport de l IRM dans l évaluation de la taille de la tumeur 7

8 2. La multifocalité : un problème majeur chez les femmes jeunes 3. Apport de l IRM dans le diagnostic de multifocalité 4. Imagerie et cancer du sein chez la femme jeune : faut-il proposer un schéma radiologique différent? 4.1. Pertinence de la mammographie 4.2. Pertinence de l échographie 4.3. Pertinence de l IRM 5. Faut-il imposer de nouvelles limites d indications à l IRM en préopératoire? CONCLUSION ANNEXES REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 8

9 RESUME Objectif: Evaluer la performance de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) mammaire dans le bilan d'extension locale du cancer du sein chez la jeune femme de moins de 42 ans. Matériel et méthodes: Entre 2004 et 2006, 105 patientes, âgées de moins de 42 ans, ayant un cancer du sein ont été prises en charge dans le service de gynécologie de l'hôpital Tenon et incluses dans cette étude. Chacune d'entre-elles avait bénéficié d'un examen clinique et du bilan radiologique standard (mammographie et échographie). La plupart ont eu un nouveau contrôle de ces examens et une IRM mammaire avant toute prise en charge thérapeutique. Nous avons corrélé la taille en imagerie par rapport à l histologie et étudié l apport de l IRM pour diagnostiquer la multifocalité. Résultats: L IRM mammaire a été réalisée dans 64,8 % des cas. La taille moyenne de la lésion principale était de 35,5 mm et l IRM fournissait la meilleure évaluation par rapport aux autres techniques d imagerie. Chez 6 patientes, soit dans 9 % des cas, nous avons retrouvé un deuxième foyer non diagnostiqué par les autres examens et dont la taille était évaluée en moyenne à 14,7 mm et qui s est révélé être un deuxième foyer tumoral dans 3 cas. La multifocalité était diagnostiquée dans 32,8 % par le contrôle échographique réalisé à l hôpital Tenon. La sensibilité, la spécificité, et les valeurs prédictives positive et négative de l IRM étaient de 76 %, 74 %, 59 %, et 86 %. 9

10 Conclusion: Nous rapportons dans cette étude que la taille tumorale est évaluée de façon plus précise par l IRM que par les autres méthodes d imagerie. En ce qui concerne le diagnostic de multifocalité, l apport de l IRM est plus modéré car celle-ci a été réalisée en complément d une échographie réalisée par des opérateurs surspécialisés en imagerie mammaire. Mots-clés : cancer du sein, IRM, femme jeune, prise en charge thérapeutique multidisciplinaire. 10

11 INTRODUCTION Avec nouveaux cas par an en France, le cancer du sein est le plus fréquent des cancers de la femme [15]. En 2000, dans le monde, les cancers du sein ont représenté environ 22 % de tous les nouveaux cancers des femmes constituant le premier cancer féminin, y compris dans les pays en voie de développement [113]. L'incidence des cancers du sein est en constante augmentation. En France, les taux d incidence, après standardisation sur la structure par âge de la population mondiale, varient de 60 à 80 pour femmes et par an [21]. On estime qu une femme a 10 % de probabilité d être atteinte d un cancer du sein jusqu à l âge de 75 ans [21]. Durant cette décennie, la sénologie a connu des avancées technologiques et un essor majeur avec le dépistage organisé. La mammographie entre dans l'ère du numérique, mais manque encore 5 à 15 % des cancers palpables. En échographie, les progrès techniques ont permis une amélioration de la détection des tumeurs. Les prélèvements percutanés sont devenus plus pertinents, car réalisés de façon ciblée grâce à l'apparition d'outils performants permettant ainsi une chirurgie en un temps. Dix pour cent des cancers du sein surviennent chez des femmes de moins de 40 ans et 3 % chez des femmes de moins de 35 ans. Ces taux semblent stables depuis plusieurs années. Ce diagnostic à cet âge est souvent inattendu et malheureusement retardé. La détection clinique et mammographique est plus difficile chez ces patientes. La densité des seins, plus élevée dans cette tranche d'âge, est responsable de faux-négatifs à la mammographie, et induit ainsi une difficulté diagnostique iconographique des lésions néoplasiques à cet âge. La sensibilité et la valeur prédictive positive de la mammographie chez les femmes de moins de 40 ans sont donc plus faibles [55, 102]. Trop de jeunes patientes nécessitent une reprise chirurgicale en raison d une taille tumorale mal évaluée avec des berges envahies ou d une multifocalité non diagnostiquée. Certaines lésions de grandes tailles, supérieure à 30 mm, pourraient bénéficier d une réduction tumorale par chimiothérapie néoadjuvante et permettraient ainsi une chirurgie conservatrice. L imagerie par résonance magnétique (IRM) mammaire est en passe de devenir l'examen le plus sensible pour désamorcer les situations difficiles. Sa grande sensibilité à détecter le cancer trouve surtout son intérêt chez les femmes porteuses 11

12 d'une mutation génétique et dans le bilan d'extension locale du cancer du sein (multifocalité et /ou multicentricité). C'est pourquoi, l'irm offre l'avantage d'être une méthode non irradiante, non-opérateur dépendant, standardisée et reproductible, pouvant permettre, dans certains cas, le bilan d'extension local du cancer du sein. L'objectif de ce travail est d'évaluer l'apport de l'irm mammaire dans la caractérisation et la prise en charge du cancer du sein chez la femme jeune. L'objectif, à terme, serait de remplacer le couple de référence constitué par la mammographie et l'échographie par le couple IRM et échographie afin de mieux discriminer les cancers (qui vont nécessiter une thérapeutique multidisciplinaire adaptée mais lourde) des lésions bénignes. 12

13 GENERALITES 1. Epidémiologie du cancer 1.1. Données générales actuelles Avec nouveaux cas par an en France, le cancer du sein est le plus fréquent des cancers de la femme [15]. En 2000, dans le monde, les cancers du sein ont représenté environ 22 % de tous les nouveaux cancers des femmes constituant le premier cancer féminin, y compris dans les pays en voie de développement [113]. Aux Etats-Unis, chaque année, femmes décèdent de cette maladie parmi plus de nouveaux cas. Le nombre de cancer du sein a doublé, en France, entre 1980 et 2000 et son incidence est croissante, notamment dans les pays développés [25]. En France, les taux d incidence, après standardisation sur la structure par âge de la population mondiale, varient de 60 à 80 pour femmes et par an [21]. On estime qu une femme a 10 % de probabilité d être atteinte d un cancer du sein jusqu à l âge de 75 ans [21]. Durant la même période, l augmentation de la mortalité a été beaucoup plus modérée (+8 %). Cette amélioration du pronostic est liée en grande partie à un diagnostic plus précoce ainsi qu à l évolution des moyens diagnostiques et thérapeutiques. Cependant, en terme de mortalité, le cancer du sein est la première cause de mortalité par cancer chez la femme avec 10 à décès par an soit environ 35 pour femmes. Ce taux de mortalité augmente avec l âge : s il n est que de 10 pour femmes entre 35 et 40 ans, il atteint 80 pour femmes vers 65 ans et 150 pour femmes de plus de 80 ans [21]. Tous stades confondus au moment du diagnostic, le taux de survie des cancers du sein est de 73 % à 5 ans et de 59 % à 10 ans (survie observée / survie attendue) Mécanismes de l oncogenèse Les mécanismes de la cancérogenèse restent similaires selon l'âge de survenue de la maladie. On décrit habituellement deux phases : - l'initiation ou l'ensemble des mécanismes qui aboutissent à la transformation d'une cellule normale en une cellule cancéreuse, 13

14 - la promotion, regroupant les mécanismes qui permettent le développement des cellules cancéreuses. Il s'agit donc toujours d anomalies génétiques, mais deux cas se présentent : - dans le cas des femmes jeunes, il peut exister une mutation sur un gène de prédisposition. Les cellules mammaires présentent déjà une anomalie. Il suffit alors qu'une autre mutation ou délétion surviennent sur l autre allèle pour que le cancer apparaisse (la fréquence des mutations est estimée à une mutation par 10 6 /mitose et par gène). Ceci explique la survenue plus précoce et le risque cumulé au cours de la vie très élevé (70 % environ). - chez les femmes plus âgées, les deux gènes hérités des parents sont normaux. Il faut alors deux altérations successives pour faire apparaître le cancer. Celui-ci survient plus tardivement et le risque est donc moins important : le risque cumulé au cours de la vie est de 7 à 8 %. 2. A propos du cancer du sein chez la femme jeune 2.1. Définition et caractéristiques cliniques du cancer chez la femme jeune : existe-t-il une définition qui fait l unanimité? La définition du cancer du sein chez la femme jeune n'est pas univoque. Selon les différentes études, une femme "jeune" correspond à une femme de moins de 30, 35, 40, 45 ans voire non ménopausée [4,22,30,58]. Dans la littérature, l'âge moyen est de ans, avec moins de % des cas avant 30 ans et une limite inférieure entre 19 et 23 ans. L'âge le plus bas rapporté dans la littérature est de 14 ans [32,33,58]. Il est reconnu que le jeune âge au diagnostic est associé à un pronostic plus défavorable et constitue un facteur de risque indépendant [32,37]. A l'extrême, une étude parue dans la revue Cancer en 2002, sur le cancer du sein chez les jeunes de moins de 25 ans, montre que la majorité présentait une forme d'emblée invasive, que 53 % d'entre elles ont eu une mastectomie d'emblée, et que 69 % des formes invasives ont rechuté ou sont décédées des suites de l'évolution de la maladie. La médiane de survie sans maladie était de 86 mois, sans différence significative sur la survie sans récidive entre les femmes de moins de 25 ans et celles âgées de 26 à 35 ans. Par ailleurs, les femmes 14

15 de moins de 35 ans, avaient un pronostic plus défavorable du fait de tumeur de plus haut grade et récepteurs hormonaux négatifs [37,75,85]. Figure 1 : Survie globale en fonction des décades de vie [60] : temps (années) Figure 2 :Taux de survie globale des différentes tranches d âge appariées sur le grade, la taille tumorale et le statut ganglionnaire [60] : temps (années) Concernant les facteurs de risque, on retrouve dans la population des femmes jeunes, plus d'antécédents familiaux de cancer du sein, plus de facteurs génétiques 15

16 (mutation des gènes BRCA 1, BRCA2 ou p53), une fréquence plus élevée de ménarche précoce, et de nulliparité. La taille tumorale est plus volumineuse chez les jeunes et la lésion est le plus souvent palpable [4,14,58,76,89]. Par ailleurs, on retrouve chez ces jeunes patientes, souvent associée aux formes invasives d'emblée, des ganglions axillaires positifs dans 30 à 60 % des cas [60,85] Epidémiologie du cancer du sein chez la femme jeune : le poids de l hérédité Le maximum d incidence de survenue du cancer du sein se situe entre 50 et 70 ans. Sa fréquence chez les femmes jeunes, âgées de moins de 35 ans varie de 2 à 24 % [22,58,60,68]. Pour la majorité des auteurs, l âge jeune au moment du diagnostic représente un facteur pronostic péjoratif influençant l'attitude thérapeutique [12,14,32,33,54,62]. Il est actuellement reconnu qu'une histoire familiale de cancer du sein représente un facteur majeur avec un risque relatif de 1,5 à 3,6 selon le nombre de sujets atteints, leur degré de parenté et leur âge au moment du diagnostic [69]. Si une majorité de cas de cancer du sein est sporadique, survenant en l'absence de tout contexte héréditaire, une agrégation familiale est retrouvée dans environ 20 à 30 % des cas [16,69]. La preuve d'une composante héréditaire liée à la transmission d'un gène majeur de prédisposition de fréquence allélique rare et de forte pénétrance a été apportée au début des années 90. On estime que 5 à 10 % des cancers du sein survenaient dans un tel contexte [65,69,101]. Selon les populations, une personne sur 100 à 2500 serait porteuse d'un gène de prédisposition au cancer du sein muté, avec une probabilité de transmission de 50 % à chaque enfant [69]. Les deux gènes les plus souvent incriminés sont BRCA 1 situé sur le chromosome 17 et BRCA2 situé sur le chromosome 13. Ces gènes BRCA interviennent dans certains mécanismes de réparation de l'adn en agissant comme des gènes suppresseurs de tumeurs. L'un des deux allèles est inactivé au niveau constitutionnel et l'autre au niveau de la cellule, avec comme conséquence une perte totale de la fonction du gène conduisant à la transformation maligne. 16

17 Chez la femme, le risque de développer un cancer du sein, dénommé pénétrance, est estimé selon les séries entre 60 et 85 % avant 70 ans pour BRCA1 et BRCA2 contre 10 % dans la population générale. Le risque de cancer controlatéral est également majoré de près de 60 % avant 70 ans. Il est important de comprendre que ces niveaux de risque élevés sont ceux d une femme âgée de 30 ans et reconnue porteuse d un gène BRCA muté. Par contre, pour une femme plus âgée et indemne de tumeur, ils sont estimés moindres. Cela implique alors une prise en charge particulière : - mammographie annuelle à partir de 30 ans et parfois avant selon l'âge de survenue du cas index dans l'histoire familiale (on débutera alors la surveillance 5 ans avant) ; - du fait que ce dépistage s'adresse à une population jeune avec un pourcentage accru de seins denses en mammographie, l'échographie est souvent réalisée en même temps que la mammographie [65,101]. Depuis les années 2000, l'irm mammaire a fait l'objet de plusieurs essais cliniques pour évaluer son intérêt dans le dépistage du cancer du sein, et notamment dans cette population de femmes jeunes et à haut à risque de cancer du sein Caractéristiques histologiques du cancer du sein chez la femme jeune : les cancers du sein de la femme jeune sont-ils des cancers particuliers? Le carcinome canalaire infiltrant (CCI) est le type histologique le plus fréquent. Néanmoins, plusieurs auteurs ont signalé une composante intracanalaire diffuse associée chez les femmes jeunes, ce qui reflète une forme de croissance tumorale locale dépendante des hauts niveaux d'œstrogènes circulants [12,42,58,104]. Il est noté une plus grande fréquence des formes indifférenciées de hauts grades (SBR II et III) dans le groupe des femmes jeunes [12,14,22,33,37,104]. Le taux d'envahissement ganglionnaire est de 50 % dans la littérature, mais n est pas constamment supérieur à celui des femmes plus âgées [104,114]. La proportion de tumeurs sans récepteurs hormonaux est plus importante chez les femmes jeunes. 17

18 Les formes métastatiques se voient dans 2,4 à 30 % des cas [22,58104,114]. Les femmes à risque héréditaire de cancer du sein peuvent être atteintes jeunes (un cancer sur 2 va survenir avant 50 ans) et toute procédure de surveillance doit débuter tôt, entre 20 et 30 ans, à un âge où la proportion de seins denses est la plus élevée [16,39,61,65,67,69]. De plus, beaucoup de travaux étudiant la biologie des tumeurs du sein " héréditaires" tendent à démontrer leur agressivité plus importante (grade histologique plus élevé, notamment quand BRCA1 est impliqué) [69,101,102] Prise en charge thérapeutique chez les femmes jeunes : les femmes jeunes doivent-elles avoir un traitement différent? Les indications des traitements chirurgicaux chez la femme jeune ne diffèrent pas de celles chez la femme plus âgée. Dans plusieurs études, un taux de récidive locale supérieur a été observé chez la femme jeune après traitement conservateur [22,32,58]. Mais il semblerait que le risque de rechute locale chez la femme jeune soit d avantage lié aux caractéristiques histologiques de la tumeur: proportion plus élevée de carcinome intracanalaire (CIC), plus haut grade, et plus grande fréquence de mutations génétiques. Il a été annoncé au Congrès de l'american Society Oncology de 2005 que même si l âge jeune était associé à un risque plus grand de récidive locale après traitement conservateur, cela ne doit pas conduire à exclure ce type de chirurgie dans cette population car la mastectomie n a pas montré de bénéfice significatif sur la survie globale [12,33,58,85]. La radiothérapie a les mêmes indications et les mêmes bénéfices chez les femmes jeunes que chez les femmes plus âgées. L'impact de l'irradiation locorégionale a été aussi bien démontrée en terme de contrôle local (diminution du risque de rechute de 70 %) qu 'en terme de taux de survie globale, avec un bénéfice d'environ 10 % à 10 ans [58]. La chimiothérapie adjuvante apporte un bénéfice certain chez les femmes non ménopausées, quelque soit le statut ganglionnaire (diminution du risque de décès) [4,58]. Dans l'étude du MD Anderson Cancer Center, en 2000, les patientes de 18

19 moins de 30 ans, atteintes d un cancer à un stade précoce et de pronostic favorable, mais n'ayant pas eu de chimiothérapie adjuvante, avaient un taux de survie sans récidive nettement inférieur [62,114]. D'après le consensus de Saint Gallen, en 2005, en raison de l'âge seul, les cancers qui surviennent chez les femmes jeunes sont classées dans un groupe de haut à moyen risque et nécessitent un traitement adjuvant par chimiothérapie et ou hormonothérapie [31,58,60]. L'association des taxanes et des anthracyclines semble supérieure pour les formes avec atteinte axillaire quelque soit l âge [35]. L'association d'une castration à la chimiothérapie chez les patientes ayant un cancer porteur des récepteurs à oestrogènes reste encore une question débattue. Pour certains, elle n'apporte rien à la chimiothérapie seule; et pour d'autres une chimiothérapie associée à une hormonothérapie par castration et tamoxifène est probablement la meilleure séquence thérapeutique. L'efficacité du trastuzamab (Herceptin ) en situation adjuvante chez les patientes surexprimant Her-2 a été démontrée avec des résultats hautement significatifs en faveur du bras trastuzamab, quel que soit l'âge [58,103]. Les récidives locales et les métastases surviennent plus fréquemment chez les femmes jeunes avec une médiane de survie qui est inférieure [32,58,114]. Malgré les conclusions divergentes de plusieurs études, la grande majorité des auteurs ont rapporté un taux de survie globale significativement plus bas chez les femmes de moins de ans, atteintes d un cancer respectant les ganglions; cette différence s'effacerait en cas d'envahissement ganglionnaire et cela quel que soit le nombre de ganglions envahis [31]. La synthèse des publications suggère néanmoins que l'âge est donc un facteur de mauvais pronostic indépendant, quelle que soit la taille tumorale. 3. A propos de la multifocalité La multifocalité est définie par la présence d au moins deux foyers tumoraux dans le même quadrant. La multicentricité est la présence d au moins deux foyers tumoraux dans au moins deux quadrants différents. Si la prise en charge des 19

20 tumeurs du sein unifocales est désormais bien protocolée, la première difficulté réside dans l identification de la multifocalité clinique et radiologique lors du diagnostic initial. Celle-ci peut être relativement aisée, dans le cas de tumeurs palpables ou radiologiquement bien différenciées, mais la situation peut être plus délicate, en cas de tumeurs non palpables ou lorsque l imagerie est d interprétation difficile [8]. Les cancers mammaires dérivent habituellement d un même clone malin, mais de nombreuses études ont montré qu il existe des cancers multiples pour 19 % des CCI, 81 % des CIC et 50% des cancers lobulaires (CLI) [84,112]. Depuis les travaux de Holland et al., la multifocalité et la multicentricité des cancers du sein est un fait bien établi, avec des implications thérapeutiques spécifiques [48],. Le taux varie de 30 à 70 % en histologie selon les séries [17]. Weinreb et al., sur une série de 47 cancers, ont détecté plus d'un tiers de lésions additionnelles en IRM qui n était pas visibles en mammographie [111]. Orel et al., retrouvaient un deuxième foyer dans 47 % des cas [81]. Pour Deutsch et al., l'irm modifiait dans 50 % des cas la thérapeutique ou l'approche chirurgicale car elle apporte de nouvelles informations sur la taille, la multifocalité, la multicentricité et l'invasion pariétale [19]. En revanche, l'impact de cette amélioration du staging pré thérapeutique sur la survie reste encore mal évalué [99]. Pour Dao et al., des lésions additionnelles ont été retrouvées dans 23 % des cas du côté ipsilatéral, dans 16 % des cas dans le sein controlatéral. De plus, 10 % des patientes avaient plus d une lésion identifiée et ces informations ont modifié la prise en charge chirurgicale dans 19,7 % des cas [26]. Enfin, pour de nombreux auteurs, l IRM, effectuée systématiquement dans le bilan préopératoire, modifiait la thérapeutique dans 15 à 20 % des cas [17,29]. L'extension intracanalaire associée est détectée dans 50 % des cas. La détection de foyers multiples est capitale, car ils influent sur le risque de récidive locale, hormis lorsqu'ils sont microscopiques. Les patientes ont alors un pronostic moins favorable avec un taux d envahissement ganglionnaire aussi plus important [3,17,87]. La plupart des cliniciens se reportent à l American Joint Comittee on Cancer (AJCC) [3,17]. Plusieurs études avancent l hypothèse que la propension à métastaser d une tumeur tient plutôt au fait de la taille totale des différents foyers qu à la taille de la plus grande lésion [3]. L'extension intracanalaire associée est détectée dans 50 % des cas. 20

21 L IMAGERIE PAR RESONANCE MAGNETIQUE DU SEIN L IRM est la technique la plus sensible pour la détection d un cancer du sein et ce, quelle que soit la densité mammaire. Plusieurs études multicentriques récentes ayant analysé l IRM retrouvent une sensibilité (cancers in situ et infiltrants) et une valeur prédictive négative (VPN) de 88% [95,96]. Si l on ne considère que les cancers infiltrants, la sensibilité de l IRM est de 91% et la VPN de 94%. Concernant les cancers canalaires in situ, une étude multicentrique récente centrée sur les calcifications a retrouvé une sensibilité de détection de 79 %. Cependant, la spécificité et la valeur prédictive positive (VPP) de cet examen ne diffèrent pas significativement de celles de l imagerie conventionnelle : en d autres termes, l IRM génère un taux non négligeable de faux-positifs. 1. Historique : l IRM mammaire est-elle une investigation récente? Au début des années 80, les premières images par résonance magnétique n'avaient aucun intérêt dans la détection ni le diagnostic du cancer du sein [34,72]. A partir de 1985, l utilisation conjointe d une antenne de surface et d une substance paramagnétique a permis d utiliser l'irm comme méthode diagnostique dans le sein. En 1985, dans une des premières séries publiées, Heywang et al. rapportaient une prise de contraste après injection de gadolinium dans plus de 99 % des lésions malignes. Cependant, dès cette époque, on note également un rehaussement après injection de gadolinium de certains fibroadénomes et mastoses proliférantes significatives [40,46,72]. Kaiser et Zeitler démontraient en 1989 que les variations d'intensité des images par résonance magnétique pouvaient servir au diagnostic de cancer du sein [57]. Alors que Heywang et al. effectuaient une acquisition avant et deux après injection de gadolinium sur un seul sein à la fois, permettant une haute résolution spatiale avec un gradient tridimensionnel, Kaiser et Zeitler ont obtenu une image avant et plusieurs séquences après injection du produit de contraste, et cela, concernant les deux seins simultanément permettant alors une acquisition temporelle de haute résolution 21

22 [45,46,57]. Cette étude de Heywang et Kaiser dans les années 80, a montré que le rehaussement des images en IRM pouvait discriminer les lésions mammaires bénignes ou malignes. 2. Techniques et critères d interprétation en IRM 2.1. Techniques L IRM est une technique non traumatisante et non ionisante permettant une approche physiopathologique tissulaire des tumeurs du sein [53]. Elle permet l étude de la vascularisation tumorale, avec la mise en évidence d une néoangiogénèse anormale (hyperdensité vasculaire focale, néovaisseaux hyperperméables, espace interstitiel accru dans les lésions malignes expliquant le rehaussement rapide et intense après injection de sels de gadolinium) [112]. L IRM a une excellente sensibilité dans le diagnostic de cancer du sein, supérieure à 90 % pour les cancers invasifs. En revanche, la spécificité est médiocre, avec des chiffres variant de 40 à 80 % : 51 % pour les microcalcifications à 87 % pour les masses avec de nombreux faux positifs. Les faux positifs sont représentés par le tissu normal, les fibroadénomes, la cicatrice radiaire [47]. Les examens peuvent être réalisés sur des machines dont le champ magnétique varie entre 0,5 et 1,5 Tesla. Les seules contre-indications étant la présence d un stimulateur cardiaque ou de corps étrangers ferromagnétiques. La patiente est placée en procubitus, les seins sans compression dans une antenne ronde de surface, afin d éviter les différents artéfacts dus aux mouvements et à la respiration. Après repérage par des séquences axiales rapides, l exploration peut être unilatérale (plan sagittal favorisant la résolution spatiale) ou bilatérale (plan axial). L examen comporte une séquence dynamique unique (écho de gradient 3D en pondération T1). Elle consiste à répéter la même séquence une fois avant, puis plusieurs fois après injection du produit de contraste en bolus (dose 0,1 mmol/kg). La deuxième acquisition débute 2 minutes après l injection, la séquence tardive est effectuée à 6 minutes. Une même série de coupes est répétée toutes les 30 à 50 secondes pendant 3 à 5 minutes. Elle comporte une série de coupes fines de 3 à 6 mm d'épaisseur. 22

23 2.2. Traitement de l image Pour toutes les équipes, l étude dynamique comportant des séquences pondérées en T1 acquises toutes les minutes avant, puis après injection d une substance paramagnétique apporte toutes les informations diagnostiques. La présence ou l absence de prise de contraste sur l analyse comparative des images obtenues au cours de l étude dynamique est un des principaux critères diagnostiques utilisés. La détection de la prise de contraste peut être facilitée par des techniques telles que la saturation en graisse ou la soustraction d images. Afin d augmenter au maximum le contraste, et de permettre la visualisation des zones hypervascularisées, la soustraction électronique est utilisée. Il s agit de soustraire par informatique le signal de séquence sans injection aux différentes phases injectées. Après soustraction n apparaîtront en hypersignal que les structures rehaussées par le produit de contraste, sous réserve que la patiente n ait pas bougé [52,53]. L analyse cinétique de cette prise de contraste permet d améliorer la spécificité de l IRM du sein. La réalisation complète de l examen n excède pas habituellement 30 minutes [13]. Les progrès technologiques de l'irm (technique d'écho de gradient, acquisition 3 D) font qu'il est désormais possible d'obtenir dans un temps d'acquisition raisonnable (2 minutes après injection) des images de résolution spatiale élevée (résolution inférieure à 1 mm dans le sens du codage de phase et de fréquence, épaisseur de coupes jointives ou égales à 2 mm). Ce protocole d'acquisition améliore significativement la performance diagnostique de l'examen (analyse du contour d'une masse, distribution spatiale des prises de contraste micronodulaires) tout en conservant l'information sur la cinétique du rehaussement dans le temps [66,95]. Le déroulement de l examen est rapide et les critères diagnostiques rendent son interprétation simple et reproductible Critères morphologiques, dynamiques et classification BI-RADS-IRM L'American College of Radiology (ACR) BI-RADS-MRI a bien détaillé le vocabulaire descriptif concernant les caractéristiques morphologiques et cinétiques des lésions [1]. Toutes les zones de rehaussement doivent être décrites comme des foyers ou des masses. Les foyers mesurent moins de 5 mm de diamètre, tandis que les nodules sont définis par des marges convexes. La description des zones hyperdenses doivent inclurent la forme, l aspect des berges et du rehaussement 23

24 interne. Les signes associés doivent être mentionnés comme l'œdème périphérique, les adénopathies, l envahissement cutané ou musculaire. La courbe cinétique de rehaussement doit inclure les analyses du pic initial (rapide, moyen ou lent) et la phase successive (maximum persistant, plateau ou washout) [51]. Comme pour la mammographie et l'échographie, un lexique BI-RADS-IRM a été élaboré (1 ère édition française en 2004) développant une terminologie qui permet de : - décrire les rehaussements anormaux; - avoir un compte-rendu structuré; - classer l'anomalie en catégories de valeur prédictive positive (VPP) croissantes de malignité associées à une conduite à tenir. Les signes IRM de VPP élevée de cancer sont pour les masses le contour irrégulier ou spiculé [95,96]. - un rehaussement hétérogène en cocarde (la prise de contraste étant plus intense en périphérie) - une cinétique de lavage (après un pic de rehaussement, on observe une diminution de l'intensité du rehaussement sur les temps tardifs après injection) et pour les rehaussements sans masse : - la distribution spatiale canalaire ou segmentaire, - un rehaussement micronodulaire et confluent dans le temps, - et l'intensité du rehaussement. La cinétique de rehaussement comporte plusieurs aspects de signification différente : - l aspect «wash-out» est indicateur d un processus suspect ; - l aspect progressif est indicateur d un processus bénin ; - l aspect en «plateau» est indéterminé. La classification BI-RADS-IRM et un protocole d'acquisition optimale sont primordiaux à une interprétation la plus pertinente possible. Au niveau dynamique, 94 % des courbes de type I sont en rapport avec un nodule bénin alors que 64 % des courbes de type II et 94 % des courbes de type III correspondent à un nodule malin [108]. 24

25 Le développement de l IRM est actuellement limité par son coût ainsi que sa faible disponibilité. 3. Quels sont les points forts de l IRM? L un des points forts de l IRM est son excellente sensibilité confirmée par toutes les séries publiées, et ce, quelle que soit la machine ou la séquence utilisée. Ainsi, l absence de prise de contraste à une ou deux minutes après injection de gadolinium permet d exclure une lésion invasive avec un taux de faux négatif inférieur à 5 % Cependant, dans le diagnostic des CIC, l IRM a une sensibilité inférieure, comprise entre 60 et 85 % selon le type histologique, mais qui reste supérieure aux autres techniques [20,48,71,78,80]. L extension anatomique est souvent mieux évaluée par l IRM que par la mammographie : 98 % versus 55 % pour Esserman et al. [23]. La mammographie et l échographie sous estiment la taille de 14 % et 18 % respectivement. L IRM est plus sensible pour détecter les petits cancers du sein de taille inférieure à 1 cm. La concordance entre les images radiologiques et les résultats anapathologiques est meilleure avec l IRM qu avec la mammographie. Esserman et al., retrouvaient 100 % de concordance entre l IRM et les résultats anatomopathologiques versus 71 % de concordance entre la mammographie et les résultats anatomopathologiques en cas lésion unifocale. Ces résultats étaient respectivement de 100 % versus 44 %, 88 % versus 50 % et 100 % versus 43 % en cas de lésions multifocales ou multicentriques, de CIC étendu associé à un CCI et en cas de CCI [23]. Dans les cas de maladie multifocale, l apport de l IRM est clairement plus informatif en mettant en évidence un autre foyer dans 100 % des cas versus 31 % et 38 % avec la mammographie et l échographie [10,23]. En revanche, l IRM possède une spécificité médiocre, et pour cela ne doit être utilisée que pour des indications précises. L indication princeps étant le bilan lésionnel pré-opératoire en cas du cancer du sein local et avéré [28]. A l inverse, certaines lésions bénignes (fibroadénomes, seins mastosiques) prennent le contraste une à deux minutes après injection (spécificité %). Donc, toute prise de contraste précoce n est donc pas synonyme de lésion maligne : entre 20 à 40 % de 25

26 faux positifs. Ce signe n a de valeur sure chez les patientes ayant eu un cancer du sein traité par radiothérapie externe (spécificité >95 %). 4. Indications actuelles de l IRM : dépistage et détection 4.1. Recherche d un cancer primitif mammaire Chez des patientes présentant des métastases ganglionnaires ou des métastases évocatrices d un primitif du sein, l IRM permet dans 50 % des cas de détecter un cancer du sein lorsque la mammographie est normale [10,11] Patientes à risque génétique prouvé Il s agit de patientes porteuses de mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2. [39,67,97]. Ces cancers surviennent le plus souvent avant 50 ans et les stratégies actuelles sont peu efficaces, puisque la moitié des cancers présentés par ces patientes sont des cancers d intervalle et que la moitié présente un envahissement ganglionnaire axillaire lorsque le cancer est invasif. Kriege et al. incluaient 1909 patientes dont 358 avaient une mutation génétique prouvée et Warner et al. dénombraient 236 mutations [67,110]. La sensibilité de l IRM n était que de 77 % et 71 % en particulier du fait de la présence de CIC dans la population. Cependant, 50 % des cancers détectés ne l était que par l IRM, la spécificité de l IRM était supérieure à 90 %. Ces cancers étaient de bon pronostic avec respectivement 9 % et 21 % d envahissement ganglionnaire axillaire Patientes à risque de cancer du sein sans mutation prouvée L étude de Kriege et al. présentait des critères très larges d inclusion puisqu il suffisait d avoir un risque relatif de cancer du sein supérieur à 15 % selon les critères de Claus [17,67]. Le taux de cancer annuel chez ces patientes était de 6 pour 1000 contre 26 pour 1000 chez les patientes porteuses d une mutation prouvée. Le risque non prouvé n est pas et ne doit pas être une indication reconnue de l IRM. Cependant, au cas par cas, chez des patientes inquiètes et présentant des facteurs de risque, il est difficile de refuser cette indication, d autant plus que les seins sont denses en mammographie. 26

27 5. Intérêt de l'irm dans le bilan initial d'extension d'un cancer local: quelles sont les indications reconnues de l IRM? Un autre intérêt de l IRM réside dans la détection d un cancer controlatéral, occulte en imagerie standard, survenant chez 4 à 6 % des patientes [74]. Les VPP rapportées de ces prises de contraste controlatérales varient entre 20 et 50%. Pour Lehman et al., en 2005, 4,6 % des 269 patientes ayant eu une mastectomie avaient un cancer dans le sein controlatéral au stade initial du diagnostic et mis en évidence par l IRM [72,73]. Schnall et al., en 2005, ont analysé les lésions suspectes détectées à plus de 2 cm de la lésion index dans une étude prospective multicentrique de 400 patientes ayant un cancer du sein visible en mammographie et en IRM [95]. Cette distance de 2 cm a été retenue du fait qu elle se situe habituellement au-delà de la marge d exérèse chirurgicale du cancer diagnostiqué. Chez 24 % des patientes, ce type de lésion additionnelles a été repérée par l IRM seule, et s est avéré malin dans 10 % des cas avec un cancer index mesurant 24 mm (taille médiane). Ces lésions malignes étaient invasives dans 78 % des cas, de haut grade dans 84 % et 50 % mesuraient plus de 10 mm. En prenant l hypothèse que la radiothérapie adjuvante serait capable d éradiquer des foyers infiltrants résiduels de 10 mm au maximum, ces auteurs concluaient que l ajout de l IRM permettrait de diminuer le nombre de reprises chirurgicales et le taux de récidive locale de 5 %. Cette conclusion soulève des questions importantes d un point de vue oncologique sur l impact de l IRM dans le bilan initial d un cancer du sein en terme de récidive locale et de survie globale. Peu d études prospectives sont actuellement disponibles. La découverte d'un cancer du sein doit faire préciser le nombre de lésions visibles, leur topographie, leur taille, leur accessibilité à un prélèvement percutané et le statut ganglionnaire. Il est important de détecter la multifocalité et/ou la multicentricité surtout que ces critères sont indépendants de la taille du cancer index. Il y a déjà plus de 20 ans, l'équipe de Holland et al. retrouvait 14 % de lésions infiltrantes à plus de 2 cm du cancer diagnostiqué et ce quelle qu en soit sa taille (inférieure à 2 ou 4 cm) [48]. 27

28 L'IRM est l'examen le plus sensible pour détecter des lésions additionnelles en comparaison avec la mammographie et l'échographie [20] mais cela sous-entend des pré requis en terme de personnel et d'équipement. Ainsi le National Cancer Network (NCCN) a émis cette année des recommandations concernant le bilan d'extension locale des cancers du sein, c'est-à-dire prise en charge par une équipe de radiologues experts en imagerie du sein et travaillant conjointement avec une équipe de thérapeutes multidisciplinaire (chirurgiens, oncologues, radiothérapeutes, oncogénéticiens), des protocoles IRM conformes aux critères de qualité BI-RADS et un centre d'imagerie capable de réaliser des gestes interventionnels (repérages préopératoires, biopsies) sous guidage IRM [80]. La valeur ajoutée de l'irm est évidente chez 5 groupes de patients : - le cancer n'est pas détecté en imagerie standard - la taille tumorale est difficilement évaluable - une atteint plurifocale ou pariétale est suspectée - il existe une contre-indication à un traitement local complet - il existe une indication à une chimiothérapie néoadjuvante. Un cancer n'est pas toujours visible en imagerie standard alors que la patiente présente soit des adénopathies axillaires métastatiques, soit un cancer palpable évident à l'examen clinique. Dans ces situations particulières, l'irm permet de détecter un primitif mammaire chez environ 75 % des patientes ayant un envahissement ganglionnaire axillaire et d'effectuer le bilan d'extension locale des cancers palpables occultes en imagerie standard [71,78,97]. De même, l'irm est utile pour la détection d 'une composante in situ intramammaire dans la maladie de Paget du mamelon [31]. Parfois, la représentation radiologique de certaines lésions (sein dense, distorsion architecturale ou asymétrie de densité) rend difficile l'évaluation précise de la taille tumorale en imagerie standard ou bien est source de résultats discordants entre l'examen clinique et l'imagerie ou entre la mammographie et l'échographie. L'IRM trouve son intérêt dans ces situations où la taille lésionnelle reste imprécise et où la chirurgie conservatrice peut alors être remise en question. De même, la suspicion clinique ou radiologique d'une atteinte profonde, soit des muscles pectoraux, soit de 28

29 la paroi thoracique peut être confirmée de façon fiable par l'irm en montrant une prise de contraste intramusculaire anormale. Enfin, lorsqu'un traitement néoadjuvant doit être entrepris, l'irm reste la technique d'imagerie la plus pertinente pour évaluer la taille du résidu tumoral avant la chirurgie [6]. 6. Quelles sont les autres indications plus répandues de l IRM? Actuellement, l IRM est un examen réservé aux situations diagnostiques difficiles. En raison de son excellente sensibilité, elle suffit à exclure avec une grande fiabilité toute suspicion de cancer du sein soulevée par la clinique ou l imagerie. Ses indications, encore relativement restreintes, concernent essentiellement des patientes ayant un carcinome mammaire déjà prouvé. Par exemple, dans le cas de récidives locales après traitement conservateur, les modifications induites par la chirurgie et la radiothérapie rendent difficiles l interprétation des examens cliniques et radiologiques standard au cours de la surveillance post thérapeutique. Quand la reprise évolutive est confirmée, celle-ci est cliniquement latente, chez 30 % des patientes. Chez 30 % des patientes également, il n existe pas de signe radiologique de récidive ou de seconde localisation. L IRM s est avérée d excellente sensibilité et sensibilité dans le diagnostic des récidives locales, passé un délai de 12 à 18 mois. De même, dans le cadre de la chimiothérapie néoadjuvante pour de grosses tumeurs, le but est d évaluer leur sensibilité à ce traitement et de rendre possible un traitement conservateur. Malgré l importance pronostique de la tumeur résiduelle après chimiothérapie, celle-ci ne peut être quantifiée par les méthodes d imagerie classiques. Ainsi, l absence de tumeur résiduelle lors des examens cliniques, mammographiques et échographiques est associée à la présence d une tumeur résiduelle à l examen histologique dans 60 % des cas [78]. Inversement, plus de 30 % des patientes sans aucune maladie résiduelle histologique présenteront des anomalies cliniques, mammographiques et/ou échographiques. L IRM permet donc 29

30 d évaluer la réponse du cancer à la chimiothérapie et donc de mieux déterminer la nature du traitement local. L IRM permet d éliminer avec fiabilité l hypothèse d une lésion maligne lorsque l imagerie standard est mise en défaut devant une masse palpable. 7. Quelles sont les limites de l'irm? Quelles en sont les perspectives? L'IRM n'est pas recommandée dans les cas de microcalcifications en raison des taux élevés de faux positifs liés aux lésions bénignes proliférantes ou à l'hyperplasie et à de faux négatifs liés aux lésions in situ. Cet examen peut donc conduire dans certaines situations à des traitements abusifs. Selon les recommandations de l'anaes, l'irm n'est pas indiquée dans les cancers infracliniques [2],. Dans certaines situations cliniques, l IRM offre des possibilités intéressantes, comme pour le bilan pré opératoire des cancers du sein et dans le dépistage des femmes à haut risque de développer un cancer mammaire. Les patientes ayant une mutation des gènes BRCA1 ont une probabilité de 85 % de développer un cancer du sein à un âge plus précoce auquel la mammographie est peu sensible du fait de la densité du tissu mammaire. Une grande étude de 2004 a évalué la sensibilité de l examen clinique, de la mammographie et de l IRM dans le diagnostic du cancer du sein à 18 %, 33 %, et 80 % respectivement [39,61]. L index de concordance de l IRM est significativement meilleur que celui de la mammographie (aire sous la courbe ROC était de 0,83 pour l IRM versus 0,69 pour la mammographie). Sa place est actuellement discutée et reste à évaluer dans le cadre de protocoles, en raison du nombre élevé de faux positifs induits par l'imprégnation hormonale et les mastopathies bénignes à cet âge. Fischer et al., sur une série de 167 biopsies d'anomalies IRM isolées, retrouvaient un taux de 52 % de lésions bénignes et de 48 % de lésions malignes. Kulh et al. obtenaient des proportions similaires : 55 % d'anomalies bénignes, 45 % d'anomalies malignes sur 95 biopsies. Ces résultats confirment bien la spécificité relativement faible de cette technique d'imagerie si elle 30

31 est utilisée de façon non ciblée et l'apport de l'irm doit être évalué non par rapport aux techniques d'imagerie conventionnelles, mais en terme de gain diagnostique en association avec elles [63]. Il est évident qu'une IRM négative de référence pourrait présenter un intérêt. De même tous les centres de prise en charge du cancer du sein ne possèdent pas une IRM. Tous les radiologues n'ont pas l'expérience requise pour pouvoir interpréter ce genre d'imagerie en routine. Et cet examen reste cher, peu accessible à la fois en terme de coût pour le patient mais aussi peu accessible en fonction du paysage médical (les zones loin des centres de référence seront ainsi moins enclins à avoir recours à l'irm) Ses résultats doivent donc être confirmés et les répercussions économiques précisées. 31