CANCEROLOGIE GENERALE. Docteur Josiane OTTO 2010

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1 CANCEROLOGIE GENERALE Docteur Josiane OTTO 2010

2 PLAN DU COURS EPIDEMIOLOGIE TRAITEMENTS SPECIFIQUES TRAITEMENTS NON SPECIFIQUES CHIMIOTHERAPIE (RADIOTHERAPIE) (CHIRURGIE) HORMONOTHERAPIE THERAPIES CIBLEES TRAITEMENTS ANTI-EMETIQUES FACTEURS DE CROISSANCES BIPHOSPHONATES INDICATIONS 2

3 EPIDEMIOL OGIE 2

4 DEFINITI ONS Taux d incidence : nombre de nouveaux cas diagnostiqués / population générale, par unité de temps et de lieu Taux de mortalité : nombre de décès / population générale, par unité de temps et de lieu 2

5 SOURCES DES DONNEES Incidence : registres de cancers Mortalité : certificats de décès 2

6 2

7 MORTALITE PAR CANCER EN FRANCE E n 2004 : première cause de mortalité décès = 30% des décès Chez l homme : première cause de mortalité = 34.5% des décès Chez la femme : deuxième cause de mortalité = 25.2% des décès après les pathologies cardiovasculaires 7

8 MORTALITE EN FRANCE 8

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12 MORTALITE PAR CANCER EN FRANCE Évolution dans le temps Hommes : augmentation entre 1950 et 1987 (+ 54%), en diminution depuis 1987 (-16%) Femmes : diminution continue (-20% entre 1960 etn 2002) 12

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15 MORTALITE PAR CANCER EN FRANCE Variations avec l âge Le risque de mourir d un cancer augmente avec l âge Cancer = première cause de décès entre 35 et 70 ans 15

16 Causes de décès par cancer en France, 2000 Poumon Colon Sein Prostate Foie Pancréas Autres Poumon: Colon-rectum: Sein: Prostate: Foie: Pancréas: Autres: TOTAL: INVS,

17 MORTALITE PAR CANCER EN FRANCE 4 localisations provoquent > décès/an Poumon ( décès) Cancers colo-rectaux ( décès) Sein ( décès) Prostate ( décès) 17

18 INCIDENCE EN FRANCE En 2000 : nouveaux cancers diagnostiqués Entre 1980 et 2000 : incidence + 30% Très sensibles aux pratiques diagnostiques et/ou de dépistage 18

19 INCIDENCE EN FRANCE Augmentation de l incidence Augmentation de l incidence Modification de la structure d âge Modification du risque de cancer 19

20 Données chiffrées de l incidence des cancers en France, 2000 Sein Prostate Colon Poumon VADS Sein: cas Prostate: cas Colon-rectum: cas Poumon: cas VADS: cas Autres TOTAL: CAS INVS,

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23 MORTALITE ET INCIDENCE L augmentation du nombre de décès est inférieure à celle prédite par les changements démographiques Le risque de décéder d un cancer a diminué de 9% entre 1980 et 2000 Progrès thérapeutique Diagnostic de tumeurs de meilleur pronostic 23

24 Évolution de la mortalité pour les principales localisations de cancer, France, Hill C. Bull Cancer 2005; 92:

25 LES MOYENS THERAPEUTIQUES 25

26 LA CHIMIOTHERAPIE 26

27 LA CHIMIOTHERAPIE Chimiothérapie : mauvais terme consacré par l usage Synonymes - Cytostatiques - Antimitotiques 27

28 PRINCIPES GENERAUX Cytotoxicité directe : action sur l ADN Action non spécifique : toxicité Action à un moment du cycle (mitose) ou à plusieurs niveaux du cycle 28

29 PRINCIPES D UTILISATION DE LA CHIMIOTHERAPIE 29

30 PRINCIPES D UTILISATION DE LA CHIMIOTHERAPIE Monochimiothérapie Polychimiothérapie augmentation de l intensité thérapeutique 30

31 PRINCIPES D UTILISATION DE LA CHIMIOTHERAPIE Choix des drogues Médicament actif en monothérapie Mécanisme d action permettant d espérer un effet, si possible synergique ou au moins additif Pas de résistance croisée Si possible toxicités non cumulatives 31

32 PRINCIPES D UTILISATION DE LA CHIMIOTHERAPIE Bénéfice établie des poly-chimiothérapies Sein adjuvant Sein métastatique Ovaire Colon adjuvant ou métastatique Poumon métastatique, adjuvant ORL Lymphomes non Hodgkiniens Maladie de Hodgkin 32 32

33 PRINCIPES D UTILISATION DE LA CHIMIOTHERAPIE Traitement séquentiel J21 ou J28 : récupération hématologique Traitement hebdomadaire Chimiothérapie avec injection intercalaire Protocole alterné 33

34 PRINCIPES D UTILISATION DE LA CHIMIOTHERAPIE Voies d administration IV : la plus fréquente Per os : en développement IM très rarement Intra-thécale 34

35 TOXICITES DE LA CHIMIOTHERAPIE 35

36 TOXICITES DE LA CHIMIOTHERAPIE Communes : hématologique, digestive, alopécie Spécifiques à certains produits : rénale, cystite hémorragique, cardiaque, pulmonaire, neurologique A long terme : stérilité, leucémies secondaires 36

37 TOXICITE HEMATOLOGIQUE Toxicité limitante Les trois lignées peuvent être touchées - Neutropénie - Anémie - Thrombopénie 37

38 NEUTROPENI E Définition - Neutrophiles < 500/mm³ - 8 à 10 jours après la chimiothérapie La gravité ( = risque infectieux) dépend de 2 facteurs - la durée - la profondeur 38

39 Évolution des neutrophiles après chimiothérapie 39

40 NEUTROPENIE : CAT Neutropénie fébrile Antibiothérapie en urgence Neutropénie non fébrile Maintien à domicile avec surveillance 40

41 G-CSF Action prolifération et différenciation de la lignée des granuleux réduit la durée de neutropénie ne modifie pas le nadir Objectifs Réduire les complications infectieuses Augmenter la dose-intensité Améliorer la survie 41

42 ACTION DU G-CSF 42

43 G-CSF Produits Granocyt, Neupogène, Neulasta Mode d administration SC, IV 1 fois par jour 5 à 1à jours (J7 à J12) 1 fois par cycle 43

44 ANEMI E Plus tardive, Installation progressive Causes multiples associées : inflammatoire, carentielle, hémorragique Critères transfusionnels : - tolérance (comorbidité, âge) - Hémoglobine < 7 g/100 ml 44

45 (ERYTHROPOIETINE) Protéine régulatrice de la production des GR Indications Anémie < 10 g/ml, perte de 2g après le premier cycle, limiter les risques liés aux transfusions, mauvaise tolérance de l anémie Produits : Eprex, Néorecormon, Aranesp Modes d administration: sous-cutanée, 1 à 3 fois par semaine 45

46 THROMBOPENIE 10 à 12 jours après la chimiothérapie Risque hémorragique / critères transfusionnels : Taux < /mm³ Taux < /mm³ : si signes hémorragiques ou facteurs de risque hémorragique Indication: la transfusion plaquettaire n a d intérêt que pour passer un cap aigu 46

47 TOXICITE DIGESTIVE Nausée vomissement Mucite 47

48 NAUSEES VOMISSEMENTS Effet secondaire fréquent Trois types Nausées vomissements aigus (dans les 24 heures) Nausées vomissements retardés (entre 24 et 144 heures) Nausées vomissements anticipés 48

49 NAUSEES VOMISSEMENTS Facteurs liés au patient : - Sexe féminin - Age < 30 ans - Terrain anxieux - ATCD de chimiothérapie mal tolérée Facteurs liés à la chimiothérapie : - Nombre et type de produits - Dose - Mode d administration 49

50 NAUSEES VOMISSEMENTS Bonne évaluation au départ Traitement préventif +++ Association - Emend + Anti-HT3 + corticoïde - Anti-HT3 + corticoïde - Anti-dopaminergique + corticoïde Voies : parentérale (IV), orale (lyoc), suppositoire Anxiolytiques 50

51 MUCITE Stomatite: lésions érythémateuses ulcérations Très douloureux alimentation liquide voire impossible Favorisée par le mauvais état bucco-dentaire, certains produits de chimiothérapie, prothèse dentaire, xérostomie Surinfection fréquente: mycose, herpès 51

52 MUCITE Traitement Préventif: hygiène bucco-dentaire Antalgique Traitement de la surinfection (mycose, herpès) 52

53 TOXICITE RENALE Produits de chimiothérapie en cause : Cisplatine, métothrexate Mesures préventives : hydratation, vitesse de perfusion Association avec médicaments néphrotoxiques (AINS, anti-diabétiques oraux, antibiotiques) Nausées-vomissements ou diarrhée associées 53

54 CHIMIOTHERAPIE : INDICATIONS Stade métastatique Chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie néo-adjuvante 54

55 CHIMIOTHERAPIE : INDICATIONS Traitement des cancers métastatiques : curatif dans quelques indications Lymphomes Leucémies Cancers du testicule Certains cancers de l enfant 55

56 CHIMIOTHERAPIE : INDICATIONS Traitement des cancers métastatiques : palliatif dans la majorité des indications Bénéfices potentiels : Amélioration de la qualité de vie Obtention d une rémission Allongement de la survie Balance bénéfice / toxicité, contrainte 56

57 CHIMIOTHERAPIE : INDICATIONS Traitement adjuvant Principe : traitement des micro-métastases potentielles après traitement chirurgical Indications : - Cancer du colon - Cancer du sein - Cancer du poumon 57

58 CHIMIOTHERAPIE : INDICATIONS Traitement néo-adjuvant Objectifs multiples : réduire la tumeur pour faciliter le traitement loco-régional, traitement des micrométastases potentielles, Indications : - Conservation de l organe : larynx,vessie, sein - Ostéosarcome 58

59 SURVEILLANCE DE LA CHIMIOTHERAPIE Efficacité Évaluation de la réponse (clinique, biologique, radiologique) Tolérance - Évaluation clinique (perte de poids) - Biologique : hémogramme, fonction rénale - Échographie cardiaque, EFR, audiogramme - Pharmacocinétique 59

60 HORMONOTHERAPIE 60

61 HORMONOTHERAPI E Principe Certains tissus de l organisme humain sont sous la dépendance d une ou plusieurs hormones (sein, prostate, endomètre, thyroïde); les cancers développés à partir de ces organes peuvent garder une certaine hormono-dépendance 61

62 HORMONOTHERAPI E Mécanismes d action Suppression de l hormone stimulante (testostérone, œstrogène, orchidectomie, ovariectomie) Action anti-hormone par compétition sur le récepteur (antioestogène tamoxifène, anti-androgène) Inhibition de la synthèse de l hormone (analogue de la LH-RH, anti aromatase) 62

63 HORMONOTHERAPI E Indications Cancer du sein : stade métastatique, traitement adjuvant après chirurgie Cancer de la prostate : stade métastatique 63

64 THERAPIES CIBLEES 64

65 THERAPIES CIBLEES Bases Meilleure connaissance des mécanismes de multiplication des cellules, des signaux de transmission, des récepteurs et facteurs de croissance impliqués Action ciblée sur un récepteur 65

66 THERAPIES CIBLEES Anticorps monoclonaux à visée cytotoxique directe Anti CD20 (rituximab) : lymphome B Anti CD33 (mylotarg) : leucémie myéloïde Anticorps monoclonal dirigé contre un récepteur de facteur de croissance Herceptine : les cellules tumorales doivent sur-exprimer HER2/neu Indications: cancers du sein, nombreuses autres tumeurs épithéliales 66

67 THERAPIES CIBLEES Inhibiteurs de la tyrosine kinase Glivec leucémie myéloïde chronique Tarceva : cancer du poumon Médicament à activité anti-angiogénique Avastin: cancer du rein, poumon 67

68 THERAPIES CIBLEES Profil de toxicité très différent de la chimiothérapie Indications en cours d évaluation Utilisation seul, en association avec la chimiothérapie, association de plusieurs molécules, traitement d entretien etc 68

69 AUTRES MOYENS THERAPEUTIQUES TRAITEMENTS LOCAUX CHIRURGIE RADIOTHERAPIE 69

70 INDICATI ONS 70

71 BASES DES INDICATIONS Facteurs liés à la tumeur Localisation Type histologique Extension de la maladie (classification TNM) Facteurs liés au patient Age Etat général (échelles d évaluation) Co-morbidité 71

72 INDICATI ONS Le plus souvent association de plusieurs moyens thérapeutiques Exemples chirurgie + chimiothérapie Chimiothérapie + radiothérapie Chimiothérapie + thérapie ciblée chirurgie + chimiothérapie + radiothérapie 72

73 FIN 73

74 LE CYCLE CELLULAIRE 74

75 L ADN Chaque brin : alternance Ac phosphatidique (P) et désoxyribose (S) Sur chaque S est accroché une base purique ou pyrimidique Nucléotide = P + S + base Bases puriques : Adénine Guanine Bases pyrimidiques : Cytosine Thymine Complémentarité : AT / GC S s p p G L ADN est compacté dans Le noyau par enroulement c TA ADN topo-isomérase I coupure d un brin puis réparation ADN topo-isomérase II Coupure des 2 brins puis réparation 75 75

76 Action des chimiothérapies en fonction du cycle cellulaire Méthotrexate Purinéthol Aracytine 5 Fluorouracile Adriamycine Adriamycine Endoxan Bléomycine Endoxan Adriamycine S (synthèse) Endoxan G2 M (mitose) G1 Vincristine Vindésine Velbé Vinorelbine Etoposide G0 Taxol Taxotère 76

77 MECANISMES D ACTION Le plus souvent action directe sur l ADN Alkylants : formation de ponts inter ou intra caténaires Antimétabolites : analogues d acides nucléïques Poisons du fuseau : inhibition de la polymérisation de la tubuline ou stabilisation des microtubules Inhibiteurs de topo-isomérases 77

78 Classification des cytostatiques Mécanisme d action - Cible(s) cellulaire(s) - Moment(s) d action dans le cycle 78

79 Classification des cytostatiques Alkylants :Cyclophosphamide, cisplatine Antimétabolites : 5FU, ARA-C, méthotrexate Antibiotique : adriamycine, bléomycine Poisons du fuseau : vincalcaloïdes (vincristine, vindésine, vincristine, vinorelbine), taxanes Inhibiteurs des topo-isomérases I et II : VP16, irinotecan, 79