La mise à l insuline dans le diabète de type 2: entre précipitation et inertie

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1 La mise à l insuline dans le diabète de type 2: entre précipitation et inertie Pr.B. Vialettes Service de Nutrition, Maladies métaboliques, Endocrinologie CHU La Timone, Marseille, France

2 L insulinothérapie au cours de l histoire naturelle du diabète de type 2 1 2a et 2b 3 4 Int Gluc Diagnostic TRT par HGO Echec des HGO à doses maximales Et après? Insuline ultra Précoce «Origin» Bed time Association Avec HGO GLP-1 Insulinothérapie conventionnelle Si l insuline ne marche pas Que faire?

3 1- L insulinothérapie ultra précoce The ORIGIN Trial NEJM patients sous Glargine (titration G<0,95g/l) 6273 patients sous TRT standard Population 11,5% d ITG 5,0% de nouveaux DT2 23% de DT2 sans TRT hypoglycémiant 59% de DT2 sous HGO HbA1c moy: 6,4% Population à fort risque cardio-vasculaire 59% d ATCD CV TRT: Statine (53%), IEC-ARA-2 (69%) BetaB (52%) Anti AG. (68,6%)

4 L insuline lente dans les stades précoces du DT2: une attitude faisable Efficacité métabolique: HbA1C : Glargine : 6.2% TRT standard: 6.5% Glycémie à jeun à 2 ans: Glargine: 0,90g/l (0,79-1,04) (0,94 à 6 ans) TRT standard: 1,19g/l (1,03-1,42) Pourcentage de patients sous insuline à 6 ans: Glargine: 83,5% TRT standart: 10%

5 Coprimary outcome: MI+/-Stoke+/- Death CV Coprimary outcome + Revascularization +/- Hosp. for Congestive Heart failure Aucune différence sur le risque Cardio-vasculaire Death from any cause

6 Peut-on séparer les préventions primaires et secondaires? Prévention primaire 2543 patients sous glargine: 323 événements (2,21%) 2609 patients sous TRT standard: 287 évènements (1,89%) + 17% (NS) Prévention secondaire 3720 patients sous glargine: 718 évènements (3,46%) 3666 patients sous TRT standard: 726 évènements (3,57%) - 3% (NS) D après «Learning from ORIGIN». J. Diabetes 2012; 4: 191

7 Il existe des effets secondaires mineurs : prise de poids et hypoglycémies Variation pondérale modeste: +2,1kg Glargine: +1,6 kg TRT standard: -0.5 kg En revanche cette étude est rassurante pour le risque de cancer au moins aux doses utilisées (0,40 U:Kg)

8 L insuline influence-t-elle l histoire naturelle de la sécrétion insulinique? Incidence du diabète chez les intolérants au Glucose 737 mis sous Glargine / 719 sous «TRT standard» Réalisation d une HPO après 4 sem. d arrêt du TRT: Glargine: 25% de diabète TRT standard: 31% de diabète OR: 0,72, IC: 0,58-0,91, p< 0,006 HPO complémentaire 100 jours après arrêt du TRT: Glargine: 30% de diabète TRT standard: 35% de diabète OR: 0,80, IC: X-1,0, p=0,05 D après Bolli GB, Consoli A, Giaccari A. Nutr Metab Card Vasc Dis : 1007

9 Que conclure de ORIGIN? L insulinothérapie précoce est faisable, acceptée par les patients et permet un meilleur contrôle glycémique sans échappement Elle semble sans influence sur les complications micro- comme macro-vasculaires Elle entraine une prise modérée de poids (+2,1kg) et expose à des risques faibles d hypoglycémies sévères (1/100 vs. 0,31/100 pt/an )ou symptomatiques(9,83 vs 2,68 pt/an) L effet sur la préservation de la fonction cellulaire Bêta demeure à confirmer Un outil disponible mais non absolument indispensable

10 L insulinothérapie ultra précoce Une option qui a montré sa faisabilité sans montrer d avantages significatifs en termes de pronostic, il existe quelques effets secondaires

11 2a-Insuline «bed-time» associée aux HGO Une synergie intéressante avec la metformine

12 Tous 0-1HGO 2 HGO Met Sulf Met+Sulf N Age (years) 58.6 (10.1) 59.5 (10.6) 57.9 (9.5) 52.5 (9.9) 61.2 (10.1) Sex (male; %) Race (White; %) Region (USA; %) History of diabetes (years) Baseline HbA1c (%) Baseline FPG (mg/dl) Baseline body weight (kg) 8.9 (6.2) 8.4 (6.0) 9.3 (6.4) 6.0 (4.1) 9.1 (6.2) 8.77 (1.05) (52.3) 88.5 (17.7) 8.87 (1.07) (51.6) 86.2 (17.4) 8.68 (1.02) (52.7) 90.6 (17.7) 9.08 (1.28) (60.2) 95.4 (19.8) 8.84 (1.02) (49.4) 84.0 (16.3) 57.9 (9.5) 9.3 (6.4) 8.67 (1.03) (52.9) 90.3 (17.5) An analysis of early insulin glargine added to metformin with or without sulfonylurea: impact on glycaemic control and hypoglycaemia Fonseca V et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2011;

13 HbA1c Poids Fonseca V, 2011

14 Fonseca V et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2011; HGO associé Prévalence Nb Evenements Hypo symptomatique N/pt/an Met 51/185 (27.6%) 1.81/pt/an Sulf 352/792 (44.4%) 4.88/pt/an Met + Sulf 687/1084 (63.4%) 7.3/pt/an Hypo sévère Met 2/178 (1.1%) Sulf 10/792 (1.3%) 0.02/pt/an Met + Sulf 14/ /pt/an p

15 Le bed time avec les HGO Introduction de l insuline plus efficace si un seul HGO encore plus efficace s il s agit de la metformine (avec moins de prise de poids et moins d hypoglycémies)

16 2b- Le choix entre les deux options: Analogue du GLP-1 ou Insuline en «bed time»

17 Primary-care observational database study of the efficacy of GLP-1 receptor agonists and insulin in the UK Diabet Med June; 30(6): LP1 and 9.3% 9.8% -0.6% -1.2%

18 Le choix entre les deux options Analogue du GLP-1 et Insuline Ne se pose que chez le sujet franchement obèse

19 L association «Insuline «bed time» et «analogues du GLP-1» Une approche pour le sujet franchement obèse quand l un ou l autre est isolément inefficace

20 Cohérence de l association Analogues de GLP1 et Insuline basale Une imprégnation insulinique basale et post-prandiale (systémique et portale) Une diminution de la charge orale en glucose et autres nutriments Une réduction du poids et de l insulino-résistance Emprunté à Jendle J, Expert Opin Investig Drugs 2012; 21: 1463

21 Efficacy and safety comparison between liraglutide as add-on therapy to insulin and insulin dose-increase in Chinese subjects with poorly controlled type 2 diabetes and abdominal obesity Chun-jun Li, et al. Cardiovascular Diabetology 2012, 11:142 Delta Poids Delta Tour de taille Delta BMI 84 pts DT2+ obésité Insuline+ HGO Suivi 12 semaines HbA1c à T0: 8.79 et 8.69% HbA1c à T12s: 6.88 et 6.93%

22 Efficacy and safety comparison between liraglutide as add-on therapy to insulin and insulin dose-increase in Chinese subjects with poorly controlled type 2 diabetes and abdominal obesity Chun-jun Li, et al. Cardiovascular Diabetology 2012, 11:142

23 L association Insuline bed time et analogues de GLP-1 chez le patient obèse Une efficacité certaine Un contrôle du poids

24 3- L échec des HGO et le passage à l insuline Attention à l inertie thérapeutique

25 Predictive characteristics of patients achieving glycaemic control with insulin after sulfonylurea failure Y.-H. Lee et Al. International Journal of Clinical Practice 2011; 65: prémixe Bed time 2 prémixe 120 patients coréens, DT2+obésité Durée plus courte Dose plus faible Excès poids moindre 1

26 Predictive characteristics of patients achieving glycaemic control with insulin after sulfonylurea failure Y.-H. Lee et Al. International Journal of Clinical Practice 2011; 65: prémixe Bed time 2 prémixe 120 patients coréens, DT2+obésité Durée plus courte Dose plus faible Excès poids moindre 1 Cela ne sert à rien d attendre, bien au contraire!

27 Score calcique à l inclusion et effet de l intensification du traitement du diabète Absence Faible Modéré Fort Etude VADT,Peter Reaven

28 Rapport de risque d événement cardiovasculaire Relation entre l ancienneté du diabète et l incidence d événements cardiovasculaires VADT 1,4 Groupe intensif Groupe standard 1,2 1,0 «neutralité» à 15 ans 0,8 p = 0,0001 0,6 Intensification 0, Durée du diabète (années) Bénéfice plus important du traitement intensif chez les patients ayant un DT2 peu évolué 28 ADA 2008

29 4- Et quand l insulinothérapie semble inefficace? Avant de chercher des insulino-résistances rarissimes Le VLCD L association aux analogues du GLP-1

30 La sur-insulinisation globale: la pseudo insulino-résistance régime VLCD de 12 semaines chez des 13 diabétiques obèses mal contrôlés (Capstick F., Diabetes Res Clin Pract 1997) PréTRT Après 12 sem VLCD p Poids (kg) 108,9 94, HbA1c (%) 8,6 7, Insuline (U/J) 72 (40-88) 0 Sous insuline (%) 50 0 Sous Cp (%) Nombre de Cp/j 8 (6-12) 2 (0-8) 0.03

31 L effet antidiabétique du VLCD (8 sem) se maintient plusieurs mois T0 S8 M12 Poids IMC Fructosamine Cholest Ta syst Ta diast Dhindsa P. et al., Diabet Med. 2003

32 La sur-insulinisation globale: la pseudo insulino-résistance Utilisation des analogues du GLP-1 avec l insuline date MD MD Lirag 1.2 Lirag 1.8 INS bolus U/j INS basal U/j HbA1 c% Pds Kg % 9.0% 9.4% 9.0% 11.2% 7.6% 6.8% 7.4%

33 En cas d échec d une insulinothérapie conventionnelle chez un patient obèse Les ressources diététiques et l utilisation conjointe des analogues du GLP-1 peuvent être envisagées

34 L insulinothérapie au cours de l histoire naturelle du diabète de type 2 1: Faisable mais discutable 2a: Oui avec metformine ou 2b: Analogue du GLP1 3: OUI mais pas trop tard! 4: Penser VLCD Anal. GLP1 Int Gluc Diagnostic TRT par HGO Echec des HGO à doses maximales Et après? Insuline ultra Précoce «Origin» Bed time Association Avec HGO GLP-1 Insulinothérapie conventionnelle Si l insuline ne marche pas Que faire?

35 Merci de votre attention