hyperlipidémie mixte lorsqu une statine est contre-indiquée ou non tolérée.

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1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Ciprofibrate Mylan 100 mg, gélules 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque gélule de Ciprofibrate Mylan contient 100 mg de ciprofibrate Excipient à effet notoire : lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Gélules pour voie orale. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Ciprofibrate Mylan est indiqué en complément d un régime alimentaire adapté et d autres mesures non pharmacologiques (tels que exercice, perte de poids) dans les cas suivants : traitement d une hypertriglycéridémie sévère associée ou non à un faible taux de HDLcholestérol. hyperlipidémie mixte lorsqu une statine est contre-indiquée ou non tolérée. 4.2 Posologie et mode d administration Posologie Adultes : Une gélule (100 mg) par jour. Cette posologie journalière ne peut pas être dépassée. (cf. rubrique 4.4). Si après une période de trois mois, aucune diminution satisfaisante de la lipidémie n est obtenue, des mesures thérapeutiques supplémentaires ou différentes doivent être prises (administration d une résine hypocholestérolémiante par exemple). Sujets âgés : Vu que les données sur la pharmacocinétique du ciprofibrate chez le sujet âgé ne sont actuellement pas disponibles et étant donné que cette classe d âge présente souvent une réduction de la fonction rénale, celle-ci doit être évaluée avant l instauration du traitement et la posologie sera adaptée en fonction du trouble éventuel. Insuffisants rénaux : Chez les patients atteints d une insuffisance rénale modérée (Vitesse de Filtration Glomérulaire (VFG) ml/min/1,73m²), il est recommandé de réduire la dose (une gélule tous les deux jours) et de surveiller étroitement la fonction rénale. Le ciprofibrate ne sera pas administré aux patients qui présentent une insuffisance rénale sévère (VFG <30 ml/min/1,73m²). Population pédiatrique: L utilisation du médicament est contre-indiquée chez l enfant étant donné que la sécurité et l efficacité n ont pas été déterminées. 1/7

2 4.3 Contre-indications Grossesse et allaitement, ou en cas de suspicion de grossesse Insuffisance hépatique sévère (augmentation de la bilirubinémie à une valeur de trois fois supérieure à la valeur normale, associée à une augmentation de la phosphatase alcaline et des transaminases). Insuffisance rénale sévère (VFG < 30ml/min/1,73m²). L emploi de ce médicament est contre-indiqué chez les enfants. La prise concomitante d autres fibrates est contre-indiquée. Hypersensibilité à la substance active ou à l un des excipients mentionnés à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d emploi Myalgie / Myopathie - Des atteintes musculaires, y compris d exceptionnels cas de rhabdomyolyse, ont été rapportées avec les fibrates. - Conseiller aux patients de rapporter immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. Évaluer immédiatement les taux de CPK chez les patients rapportant ces symptômes. Interrompre la thérapie en cas de diagnostic de myopathie ou d élévation marquée des taux de CPK (supérieurs à 5 fois la valeur normale). - Comme les effets musculaires (cf. rubrique 4.8) semblent liés à la dose et la posologie quotidienne ne doit pas dépasser 100 mg. - Le risque de myopathie peut augmenter en présence des facteurs de prédisposition suivants : o altération de la fonction rénale et toute situation d hypoalbuminémie telles qu un syndrome néphrotique o hypothyroïdie o abus d alcool o âge > 70 ans o antécédents familiaux ou personnels d affections musculaires héréditaires o antécédents de toxicité musculaire avec un autre fibrate. - Comme c est le cas avec d autres fibrates, le risque d atteinte musculaire (rhabdomyolyse et myoglobinurie) peut augmenter en cas d utilisation concomitante de ciprofibrate avec d autres fibrates ou avec des inhibiteurs de l HMG Co-A réductase (cf. rubriques 4.3 et 4.5 ). Au cours des études cliniques, une augmentation des transaminases sériques, du taux de créatinine, de CPK et de LDH, a été observée chez certains patients, de même qu une diminution de la gamma-gt. Des phénomènes analogues ont été signalés avec d autres dérivés de l acide phénoxyisobutyrique. On estime qu ils traduisent une altération des systèmes biochimiques liés au métabolisme de ce groupe de médicaments. Ciprofibrate sera utilisé avec précaution chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique. 2/7

3 Il est recommandé d effectuer des tests réguliers de la fonction hépatique (tous les 3 mois pendant les 12 premiers mois du traitement). Interrompre le traitement par ciprofibrate si les taux d AST et d ALT augmentent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale ou en cas d atteinte hépatique cholestatique. Bien que le ciprofibrate ne semble pas augmenter l excrétion biliaire de cholestérol, la possibilité d une lithiase biliaire pendant le traitement n est pas exclue. L hypothyroïdie qui peut être une cause de dyslipidémies doit être diagnostiquée et corrigée avant tout traitement. De plus cette pathologie est un facteur de risque de survenue d une myopathie. En cas d administration concomitante d anticoagulants oraux, la dose de ces derniers sera réduite et ajustée selon l INR (cf. rubrique 4.5 ). Si après trois mois de traitement, les taux de lipidémie ne sont pas suffisamment réduits, des mesures thérapeutiques additionnelles ou différentes doivent être prises. A cause de la présence de lactose dans la préparation (185 mg/gélule), ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares). 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions Associations contre-indiquées : Autres fibrates : comme c est le cas avec d autres fibrates, le risque de rhabdomyolyse et de myoglobinurie peut augmenter en cas d utilisation concomitante du ciprofibrate avec d autres fibrates (cf. rubriques 4.3 et 4.4 ). Associations déconseilées: Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase : comme c est le cas avec d autres fibrates, le risque de rhabdomyolyse et de myoglobinurie peut augmenter en cas d utilisation concomitante du ciprofibrate avec des inhibiteurs de la HMG Co-A réductase (cf. rubrique 4.4 ). Associations à utiliser avec prudence: Thérapies avec des anticoagulants oraux : Le ciprofibrate se lie fortement aux protéines et déplace donc probablement les autres médicaments des sites de liaison protéique. On a constaté que le ciprofibrate potentialise les effets de la warfarine, ce qui indique qu une thérapie concomitante par anticoagulants oraux doit s administrer à une posologie réduite et être ajustée en fonction de la valeur de l INR (voir rubrique 4.4 ). Associations à prendre en compte : Hypoglycémiants oraux : Même si le ciprofibrate peut potentialiser les effets des hypoglycémiants oraux, les données disponibles ne suggèrent pas qu une telle interaction puisse être cliniquement significative. Œstrogènes : les œstrogènes peuvent augmenter les taux de lipides. Même si l on peut suggérer une interaction pharmacodynamique, on ne dispose actuellement d aucune donnée clinique. 3/7

4 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Aucun élément n indique que le ciprofibrate soit tératogène, mais des signes de toxicité à doses élevées ont été observés au cours des tests de tératogénicité réalisés chez l animal. Vu qu il n existe aucune donnée concernant son utilisation chez la femme enceinte, le ciprofibrate est contre-indiqué pendant la grossesse. Allaitement Chez le rat, le ciprofibrate s élimine dans le lait maternel. Vu qu il n existe aucune donnée concernant son utilisation pendant l allaitement, le ciprofibrate est contre-indiqué chez les mères allaitantes. 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Des étourdissements, une somnolence et une fatigue ont été rarement rapportés en association avec le ciprofibrate. Avertir les patients qu ils ne doivent conduire aucun véhicule ni utiliser aucune machine s ils présentent ces effets. 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables observés lors d études cliniques et rapportés après commercialisation sont décrits ci-dessous. Les effets indésirables après commercialisation sont indiqués avec la fréquence «indéterminée». La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante : très fréquent (1/10) ; fréquent (1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (1/1.000 à < 1/100) ; rare ( 1/ à < 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). hématologiques et du système lymphatique du système nerveux respiratoires, thoraciques et médiastinales gastrointestinales fréquent Céphalées Vertiges Somnolence Etourdissements Nausées Vomissements Diarrhée Gastralgie Dyspepsie peu fréquent rare très rare fréquence indéterminée Thrombocytopénie Pneumonie Fibrose pulmonaire 4/7

5 hépatobiliaires de la peau et du tissus souscutané musculosquelettiques et systémiques des organes de reproduction et du sein Troubles généraux et anomalies au site d administration Douleur abdominale Eruptions cutanées Alopécie Myalgies Fatigue Anomalies des tests de fonction hépatique Cholestase Cytolyse Lithiase biliaire Urticaire Prurit Photosensibilité Eczéma Myopathies Myosite Faiblesse musculaire Rhabdomyolyse Impuissance Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via L Agence fédérale des médicaments et des produits de santé, Division, Vigilance, EUROSTATION II, Place Victor Horta, 40/40, B-1060 Bruxelles. Site internet : / adversedrugreactions@fagg-afmps.be 4.9 Surdosage Quelques rares cas de surdosage ont été rapportés avec le ciprofibrate mais il n a pas été noté d effets indésirables spécifiquement reliés au surdosage. Il n existe aucun antidote spécifique au ciprofibrate. Le traitement d un surdosage sera par conséquent symptomatique. Un lavage gastrique et un traitement approprié pourront être institués si nécessaire. Le ciprofibrate n est pas dialysable. En raison de la longue demi-vie du produit, le patient devra rester en observation pendant une période prolongée. En cas de surdosage chronique (200 mg par jour) une incidence plus élevée des effets musculaires notamment des cas de rhabdomyolyse a été rapportée. 5/7

6 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiant, hypocholestérolémiant et hypotriglycéridémiant, fibrates. Code ATC : C10AB08 Le principe actif de Ciprofibrate Mylan est le ciprofibrate, un dérivé de l acide phénoxyisobutyrique, qui possède une activité hypolipémiante. Les études cliniques ont montré que le ciprofibrate constitue une thérapie adjuvante efficace dans les traitements diététiques des hyperlipidémies à haute concentration plasmatique de cholestérol LDL et de triglycérides VLDL (types IIa, IIb et IV de la classification de Frederickson). Le ciprofibrate réduit en effet les taux de cholestérol et de triglycérides véhiculés respectivement par les LDL et VLDL. Il augmente également le taux de HDL cholestérol. Une seule dose par jour suffit pour obtenir cet effet hypolipémiant. Il a été démontré qu un traitement par fibrates peut réduire les événements coronaires, cependant les fibrates n ont pas montré de diminution de la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Chez l être humain, le ciprofibrate est absorbé très rapidement. Après une prise orale, la concentration plasmatique maximale est généralement atteinte après 1 à 4 heures. Chez les patients en traitement chronique, des concentrations plasmatiques maximales de 53 à 165 µg/ml ont été observées. Le ciprofibrate est lié à raison de 97 % aux protéines plasmatiques. La demi-vie d élimination terminale chez des patients sous traitement de longue durée varie entre 38 et 86 heures. La demi-vie d élimination chez des patients atteints d une insuffisance rénale modérée était augmentée par rapport à celle observée chez des patients normaux (116,7 par rapport à 81,1 heures). Chez des patients atteints d insuffisance rénale sévère, une augmentation plus marquée a été constatée (171,9 heures). Après administration d une seule dose à des volontaires, environ 30 à 75 % de la dose ont été retrouvés dans l urine dans les 72 heures, principalement sous forme glucuronoconjuguée. Des patients atteints d insuffisance rénale modérée excrétaient en moyenne 7 % d une seule dose de ciprofibrate sous forme inchangée et ce, sur 96 heures alors que cette proportion était de 6,9 % chez des patients normaux et de 4,7 % seulement chez des sujets atteints d une insuffisance rénale sévère. Le ciprofibrate n est pas dialysable. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Les excipients de Ciprofibrate Mylan sont : lactose monohydraté, amidon de maïs, gélatine, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune, oxyde de fer noir. 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6/7

7 6.3 Durée de conservation 3 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25 C. 6.5 Nature et contenu de l emballage extérieur Boîtes de 30 gélules sous plaquette thermoformée PVC/aluminium. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d élimination Pas d'exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Mylan bvba/sprl Terhulpsesteenweg 6A B-1560 Hoeilaart 8. NUMERO D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE BE DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de première autorisation : 16 février 1998 Date de dernier renouvellement : 10 novembre DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 09/2017 Date d approbation : 10/2017 7/7