Mécanismes et épidémiologie des résistances aux antibiotiques chez les bactéries à Gram négatif

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1 Mécanismes et épidémiologie des résistances aux antibiotiques chez les bactéries à Gram négatif Pr. M. Maurin DU Thérapeutiques anti-infectieuses CHU Grenoble Alpes, Université Grenoble Alpes 1

2 Bactéries à Gram négatif Haemophilus Entérobactéries Pseudomonas Acinetobacter 2

3 Epidémiologie des résistances - EARSS : European Antibiotic Resistance Surveillance System (ECDC) 3

4 Haemophilus influenzae Résistances naturelles - pénicillines G et M - glycopeptides 4

5 Haemophilus influenzae et -lactamines phénotype sauvage Pase PLP Péni A S R* R $ Péni A-Clav. 37 C S S R C2G (céfalexine) S S R CTX, CRO S S S Test céfinase négatif positif Génotype Tem-1 (Rob-1) PLP3A, 3B (<5%) * Test chromogénique à la nitrocéphine positif $ dépistage par CMI péniciline G 1UI (< 12 mm) 5

6 Entérobactéries Résistances naturelles - pénicillines G et M - tétracyclines - macrolides, lincosamides, synergistines - glycopeptides - colistine pour Proteus, Providencia et Morganella 6

7 Entérobactéries et -lactamines: résistances naturelles (phénotype sauvage) Péni A Péni A + clavulanate Carboxy- et Uréido-Pén. (ticarcilline) C1G (céfalotine) Phénotype ( -lactamase) Escherichia coli Proteus mirabilis S S S S aucune Klebsiella Citrobacter koseri R S R S Pase Enterobacter, Serratia Citrobacter freundii Proteus (autres espèces) Providencia, Morganella R R S R Case Pase = pénicillinase; Case = céphalosporinase 7

8 E. coli, Proteus mirabilis Phénotype Sauv. Pase Case TRI BLSE Case HN plasm. Carbase Péni A S R R R R R R Péni A-Clav. S S R R V R R Ticar (Pipér) S R S R R R R TCC (TZP) S S S I/R V R V Céfalotine S S R V R R R Céfoxitine S S S S S R R C3G (CTX, CRO) S S S S V R V C4G (céfépime) S S S S V V V Imipénème S S S S S S R Synergie C3G-clavulanate oui non non TRI: Pase TEM résistante aux inhibiteurs; BLSE: -lactamase à spectre étendu; Case HN: Case haut niveau; CTX: céfotaxime; CRO: ceftriaxone; V=S à R C3G ou C4G = S avec BLSE ou Case HN : risque d échec Tmt 8

9 Entérobactéries et BLSE Dépistage: - au moins une C3G et/ou aztréonam I ou R - synergie 37 CC3G + clavulanate (ou C4G + Clav) - activité +/- conservée de : Piper-Tazo, Tic-Clav, céfamycines (céfoxitine), moxalactam - activité conservée des carbapénèmes (imipénème, méropénème) - activité parfois paradoxale des aminosides: Genta S, autres aminosides R (phénotype AAC6 ) Attention! - toutes les C3G ne sont plus interprétées R! - mais valeur prédictive des CMIs plus faible! 9

10 Entérobactéries et BLSE 37 C 10

11 E. Coli et pénicilline A 37 C 50% > 50% 11

12 E. Coli et C3G 5 - <10% 12

13 E. coli et carbapénèmes < 1% 13

14 phénotype Klebsiella, Citrobacter koseri sauvage (Pase) Pase HN BLSE Case HN plasm. Péni A R R R R Péni A-Clav. S V V R Ticar, Pipér R R R R TCC, TZP S V V R Céfalotine S R R R Céfoxitine S V V R C3G (CTX, CRO) S S V R C4G (céfépime) S S V V Imipénème S S S S Synergie C3G-clavulanate oui non TRI: Pase TEM résistante aux inhibiteurs; BLSE: -lactamase à spectre étendu; Case HN: Case haut niveau; CTX: céfotaxime; CRO: ceftriaxone C3G ou C4G = S avec BLSE ou Case HN : risque d échec Tmt 14

15 Klebsiella pneumoniae et C3G 25 - <50% 15

16 Klebsiella pneumoniae et carbapénémases 1% - <5% 16

17 Enterobacter, Serratia, Providencia, Morganella Hafnia alvei, Citrobacter freundii, Proteus (sauf P. mirabilis) phénotype sauvage Pase BLSE Case HN Carbase Péni A R R R R R 37 C Péni A-clav. R R R R R Ticar., Pipér. S R R R I/R TCC et TZP S S V R V Céfalotine R R R R R Céfoxitine V* V* V* R I/R C3G (CTX, CRO) S S V R V C4G (céfépime) S S V V V Imipénème S S S S R Syn C3G-clavulanate oui non non * espèces sensibles : E. agglomerans, H. alvei, P. rettgeri, P. stuartii 17 C3G ou C4G = S avec BLSE ou Case HN : risque d échec Tmt

18 Entérobactéries et carbapénémases Classe A d Ambler (sérine protéases) 37 C o NmcA, SME, IMI, SFC, GES (chromosomiques) Serratia, Enterobacter, E. coli, Klebsiella o KPC: Klebsiella pneumoniae (plasmides/transposons) - puis E. coli, P. mirabilis, Enterobacter, Serratia - activité +/- inhibée par le clavulanate et le tazobactam - fréquemment associées à une BLSE (TEM, SHV, CTX-M) 18

19 Entérobactéries et carbapénémases CPE-2013 (carbapenemase producing enterobacteria) 37 C 19

20 37 C 20

21 Entérobactéries et carbapénémases Classe B d Ambler 37 C (métallo- -lactamases, Zn) - IMP, VIM, GIM, KHM, NDM (NDM-1: Inde, Pakistan, GB) - Serratia, Enterobacter, E. coli, Klebsiella - hydrolyse de toutes les béta-lactamines sauf l aztréonam - mais expression variable (CMI-IMP = 1 à >128 mg/l) - activité inhibée par EDTA, mais pas clavulanate/tazobactam - fréquemment associées à des BLSE 21

22 Entérobactéries et carbapénémases CPE-2013 (carbapenemase producing enterobacteria) 37 C 22

23 Entérobactéries et carbapénémases CPE-2013 (carbapenemase producing enterobacteria) 37 C 23

24 37 C NDM-1 24

25 Entérobactéries et carbapénémases Classe D d Ambler (sérine protéases) - OXA 48 (transposon) C - Klebsiella pneumoniae (réservoir: Shewanella sp.) - autres entérobactéries - Turquie, Liban, Tunisie, Israël, Egypte, France, GB, Inde, Argentine - hydrolyse les carbapénèmes mais pas les C3G / C4G - activité non inhibée par le clavulanate ou le tazobactam - fréquemment avec BLSE 25

26 Entérobactéries et carbapénémases CPE-2013 (carbapenemase producing enterobacteria) 37 C 26

27 37 C OXA-48 27

28 Entérobactéries et aminosides Tranférases: ANT, AAC, APH, souvent associées +++ Nouveaux mécanismes (cibles ribosomiques) <10% 28

29 Entérobactéries et aminosides 25 - <50% 29

30 Entérobactéries et fluoroquinolones Topoisomérases & efflux 10 - <25% 30

31 Entérobactéries et fluoroquinolones 25 - <50% 31

32 Entérobactéries et multi-résistance (C3G + amino + fluoroq) <1% 32

33 Entérobactéries et multi-résistance (C3G + amino + fluoroq) 33

34 Entérobactéries et colistine Phospho-éthanolamine transférase Gène plasmidique mcr-1 Parfois associé aux gènes de BLSE et Cbase * R naturelle à la colistine : Proteus, Providencia, Morganella 34

35 Pseudomonas aeruginosa Résistances naturelles -pénicillines G, M, A - péni A + clavulanate - C1G, C2G, C3G (céfotaxime, ceftriaxone) - acide nalidixique, péfloxacine, ofloxacine - tétracyclines, rifampicine, phénicolés - cotrimoxazole, acide fusidique - macrolides et apparentés - glycopeptides Pase + Case 35

36 Pseudomonas aeruginosa et -lactamines phénotype sauv Pase Case Porine Efflux BLSE Carbapenemase HN HN D2 (RND) Ticarcilline 37 C S R R S V R R Pipéracilline S R R S S R R Piper-Tazob S V R S S V V Ceftazidime S S R S S R R Céfépime S S R S V R R Aztréonam S S R S V R V Imipénème S S S R V S R RND: Resistance Nodulation Division (ex. MexAB/OprM) 36

37 Pseudomonas aeruginosa et pip-tazo 10 - <25% 37

38 Pseudomonas aeruginosa et ceftazidime BLSE: PER-1 +++, VEB, GES, SHV, TEM, oxa-18, oxa <25% 38

39 Pseudomonas aeruginosa et carbapénémases IMP (1-18), VIM (1-12), etc <25% 39

40 Pseudomonas aeruginosa et aminosides 10 - <25% 40

41 Pseudomonas aeruginosa et fluoroquinolones 10 - <25% 41

42 Pseudomonas aeruginosa et multi-résistance ( 3 atb parmi : pip-tazo, cefta, carb, FQ, amino) 10 - <25% 42

43 Acinetobacter baumanii Résistances naturelles - pénicillines G, M, A - péni A + clavulanate - C1G, C2G - aztréonam (I/R) - mécillinam - triméthoprime (faible niveau) - fosfomycine - ac. fusidique - glycopeptides AmpC naturelle, exprimée à bas niveau 43

44 Acinetobacter baumanii et -lactamines phénotype sauv Pase Case BLSE Carbapénémase Carbapé- HN D némase A/B Ticarcilline S R V R R R 37 C Ticar-clav S I/R V I/R R R Pipéracilline S I/R R R R R Piper-Tazob S I/R R I/R R R Ceftazidime S S R R S R Céfépime S S R R S R Imipénème S S S S I/R R BLSE: PER-1, VEB-1, TEM, SHV, CTX-M, GES Carbapénémases: classe D (OXA-23, OXA-24/40, OXA-58, OXA-143), classe B (IMP, VIM, SIM), classe A (KPC, GES14) 44

45 Acinetobacter baumanii et carbapénèmes 37 C 45

46 Acinetobacter baumanii et fluoroquinolones 37 C 46

47 Acinetobacter baumanii et aminosides 37 C 47

48 Acinetobacter baumanii et multi-r (carb + FQ + amino) 37 C 48

49 Bactéries multi-résistance aux antibiotiques Groupe «ESKAPE» Enterococcus résistants aux glycopeptides Staphylococcus aureus méticilline-r Klebsiella pneumoniae (BLSE, carbapénémase) Acinetobacter baumanii Pseudomonas aeruginosa Enterobacter sp. (BLSE, carbapénémase) 49

50 Les «nouveaux» antibiotiques Céphalosporines de 5 ème génération: ceftaroline et ceftobiprole (SARM) ceftolozane (Case HN) Inhibiteurs de beta-lactamases: ceftazidime-avibactam (BLSE, Case HN, KPC) ceftolozane-tazobactam (BLSE, Case HN) Pipeline industriel 50

51 Les nouveaux tests diagnostiques: ex. des bactériémies 51

52 Résistances aux antibiotiques chez les bactéries à Gram négatif : conclusion En constante augmentation, multi-r +++ Zones à risque et voyages Nécessité d un dépistage précoce et d un isolement des patients porteurs ou infectés +++ Nécessité d une optimisation des traitements antibiotiques disponibles Nécessité de nouvelles voies thérapeutiques 52