L'insuline DR.AHMED HAKIM - PR.AG.ZOUHEIR SAHNOUN LABORATOIRE DE PHARMACOLOGIE FACULTÉ DE MÉDECINE DE SFAX PUBLIC CIBLE : DCEM2

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1 L'insuline DR.AHMED HAKIM - PR.AG.ZOUHEIR SAHNOUN LABORATOIRE DE PHARMACOLOGIE FACULTÉ DE MÉDECINE DE SFAX PUBLIC CIBLE : DCEM2

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3 Table des matières Table des matières 3 I - Historique 9 II - Structure 11 III - Biosynthèse 13 IV - Sécrétion 15 V - Facteurs de Sécrétion 19 VI - Pharmacocinétique 21 A. Distribution...21 B. Catabolisme...21 VII - Pharmacodynamie 23 A. Action hypoglycémiante...23 B. Action sur les protides...25 C. Métabolisme lipidique D. Transport de potassium...25 E. Effets centraux...26 VIII - Indications 27 IX - Présentations 29 A. Introduction...29 B. Durée d'action des différentes présentations d'insulines C. Analogues d'insulines insulines analogues extra rapides et des insulines rapides les insulines lentes...31 Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 3

4 D. Spécialités pharmaceutiques...32 X - Utilisation des insulines: 35 XI - Effets indésirables 37 XII - Auto-évaluation formative 39 Solution des Quiz 41 4 Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax

5 Objectifs 1. Reconnaître la biosynthèse et les caractéristiques de sécrétion de l'insuline 2. Préciser l'origine de l'insuline commercialisée actuellement 3. Identifier les paramètres pharmacocinétiques de l'insuline 4. Préciser le mécanisme d'action et les propriétés pharmacologiques de l'insuline 5. Citer les indications et les contre-indications de l'insuline 6. Identifier les différentes présentations galéniques des insulines, leurs caractéristiques pharmacocinétiques et leurs modalités et intérêts pratiques d'utilisation 7. Préciser les effets indésirables de l'insuline 8. Identifier les interactions médicamenteuses de l'insuline Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 5

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7 Introduction Le traitement du diabète sucré comporte plusieurs classes médicamenteuses utilisées en fonction du type de diabète. On distingue classiquement l'insuline qui a été découverte il y a plus de 60 ans, les sulfamides hypoglycémiants et les biguanides. Actuellement, de nouvelles molécules antidiabétiques mises sur le marché viennent enrichir l'arsenal thérapeutique du diabète sucré. CLASSIFICATION DU DIABETE On distingue deux type de diabète: Diabète de type I : Diabète Insulino-dépendant : DID Elle serait en rapport essentiellement avec une prédisposition génétique et/ou des phénomènes auto-immuns. Il s'agit d'une carence absolue en insuline. Le diabète apparaît lorsque 80 à 90% des cellules B sont détruites. Le traitement sera donc substitutif à base d'insuline. Diabète de type II : Diabète Non Insulino-dépendant : DNID C'est une maladie multifactorielle (facteurs génétiques, facteurs d'environnement, obésité) L'hyperglycémie est secondaire à : - une perturbation de la sécrétion d'insuline - une diminution des effets de l'insuline sur les tissus cibles (insulino-résistance) - une augmentation de la production hépatique de glucose (rôle du glucagon) Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 7

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9 I - Historique I L'insuline utilisée en thérapeutique a d'abord été extraite du pancréas de porc et de boeuf. Dans un premier temps, on a cherché une purification obtenue par chromatographie, ce qui a permis d'obtenir des insulines appelées «mono pic» ou «mono-composé». Dans un deuxième temps, l'insuline animale a été remplacée par l'insuline humaine obtenue - soit par transformation de l'insuline de porc par procédé chimique, - soit par synthèse bactérienne par génie génétique. L'intérêt d'avoir des insulines purifiées est de diminuer le risque de formation d'anticorps. Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 9

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11 II - Structure II C'est un peptide de 51 acides aminés (AA ) disposés en 2 chaînes (a et b) unies par des ponts disulfures. Elle est synthétisée sous forme de pro-insuline (insuline + peptide C) par les cellules bêta des îlots de langerhans. Image 1 : image : Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 11

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13 III - Biosynthèse III L'insuline est produite dans les cellules ß de Langerhans du pancréas sous forme: Préproinsuline proinsuline insuline Image 2 : image10 : Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 13

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15 IV - Sécrétion IV L'insuline, est libérée par exocytose dans la veine pancréatico-duodénale Sur un fond de sécrétion, il y a des augmentations de sécrétion liées aux repas (figure 1 et 2). Le but du traitement substitutif par l'insuline exogène est de se rapprocher de la courbe de sécrétion physiologique. Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 15

16 Sécrétion Image 3 : Figure 1 : Profil glycémique chez une personne non diabétique : avec la prise des repas, les glycémies augmentent. 16 Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax

17 Sécrétion Image 4 : Figure 2 : Sécrétion d'insuline chez une personne non diabétique. Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 17

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19 Facteurs de V - Sécrétion V Le principal stimulant: le glucose Les autres stimulants de la sécrétion d'insuline sont les acides aminés (arginine, lysine), les acides gras et les corps cétoniques. Des hormones et des médiateurs modulent la sécrétion d'insuline. Certains l'augmentent : - les catécholamines par effet ß2-mimétique. - l'acétylcholine et diverses hormones d'origine intestinale : gastrine, sécrétine, cholécystokinine, glucagon. D'autres la diminuent : - les sympathomimétiques à effet α2 - la somatostatine qui inhibe la sécrétion d'insuline et de glucagon Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 19

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21 VI - Pharmacocinétique VI A. Distribution Après injection intraveineuse, la demi-vie = 6 minutes. VD = volume du liquide extracellulaire. L'insuline peut traverser la barrière hémato-encéphalique grâce à des transporteurs. B. Catabolisme L'insuline est inactivée par des biotransformations enzymatiques L'élimination rénale d'insuline est faible car, après filtration, elle est réabsorbée par le tubule. L'insuline agit sur le métabolisme des glucides, des protides, des lipides et du potassium. Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 21

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23 VII - Pharmacodynamie VII A. Action hypoglycémiante L'injection d'insuline exogène s'accompagne d'une baisse de la glycémie. Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 23

24 Pharmacodynamie Image 5 : Figure 3 : Représentation graphique de l'effet de l'insuline sur la glycémie L'action hypoglycémiante résulte de deux effets principaux : l'augmentation de la captation du glucose par certains tissus (muscle squelettique et tissu adipeux). L'insuline fait migrer les transporteurs de glucose, intra-cytoplasmiques vers la membrane plasmique dans laquelle ils s'incorporent pour assurer la pénétration du glucose. la diminution de la libération du glucose par le foie. Par ces effets elle favorise le stockage du glucose sous forme de glycogène et inhibe la transformation du glycogène en glucose (figure 4). 24 Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax

25 Pharmacodynamie Image 6 : Figure 4: Circulation du glucose dans l'organisme B. Action sur les protides L'insuline a une action anabolisante protéique essentiellement par réduction de la protéolyse. Elle favorise la captation des acides aminés par les tissus. L'insuline inhibe la néoglycogénèse, c'est-à-dire la transformation des acides aminés en sucre. C. Métabolisme lipidique L'insuline favorise la lipogenèse et inhibe la lipolyse au niveau du foie, du tissu adipeux et des muscles striés. En absence d'insuline, le catabolisme des acides gras par ß-oxydation est très augmenté, avec production excessive d'acétyl-coa à l'origine de la cétogenèse,. L'insuline favorise la libération de leptine par les adipocytes. La leptine, en agissant au niveau hypothalamique, réduit l'appétit et augmente la thermogenèse. D. Transport de potassium L'insuline augmente la captation de potassium par les cellules et tend à entraîner une hypokaliémie. Une déficience en potassium diminue l'effet hypoglycémiant de l'insuline. Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 25

26 Pharmacodynamie E. Effets centraux En agissant sur des récepteurs cérébraux, l'insuline module le comportement alimentaire. Image 7 : Figure 5 : Circulation du glucose dans l'organisme 26 Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax

27 VIII - Indications VIII L'indication de l'insuline est: le diabète insulinodépendant (diabète de type I), le diabète de la femme enceinte, le coma diabétique acido-cétosique. Elle peut être utilisée en association avec les ADO pour traiter certains diabètes non insulinodépendants (diabète de type II). La posologie est adaptée en fonction: - des résultats de la glycémie et de la glycosurie, reflet de l'effet immédiat de l'insuline - des résultats de l'hémoglobine glycosylée, reflet de son effet au long cours. Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 27

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29 IX - Présentations IX A. Introduction Actuellement toutes les insulines sont d'origine biogénétique. On distingue : - les insulines humaines: sous une forme ordinaire ou retard: La durée d'action de l'insuline ordinaire peut être prolongée lorsque la préparation contient de la protamine et/ou du zinc ; on obtient ainsi les insulines retard. - les analogues de l'insuline humaine: l'insuline lispro, l'insuline aspart, l'insuline glargine qui s'en différencient par certains acides aminés et par la cinétique de leur action. B. Durée d'action des différentes présentations d'insulines En pratique, les insulines sont classées en fonction de la rapidité d'apparition de leur action et de la durée de cette action. On distingue ainsi les insulines : de durée d'action très brève et brève (5-8 heures), de durée d'action intermédiaire (12-18 heures) de durée d'action prolongée (environ 24 heures) Par ailleurs on distingue différentes présentations, insulines pour seringue, pour stylo injecteur et pour pompe. C. Analogues d'insulines L'insuline lispro: interversion de la position de deux acides aminés de la chaîne B de l'insuline, la lysine et la proline d'où le terme lispro, L'insuline aspart : la proline est remplacée par un acide aspartique. Les insulines lispro et aspart ont un effet plus rapide et de plus courte durée que l'insuline humaine ordinaire, en raison d'une absorption plus rapide à partir du point d'injection sous-cutané (figure 5). L'insuline glargine: addition de 2 molécules d'arginine à la chaine B de Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 29

30 Présentations l'insuline L'insuline glargine a une action prolongée ( 24 h) sans pic par opposition à d'autres insulines retard (figure 6). 1. insulines analogues extra rapides et des insulines rapides Image 8 : Figure 6 : des insulines analogues extra rapides et des insulines rapides 30 Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax

31 Présentations Avantages des analogues rapides de l'insuline 1. Piqûre au moment des repas 2. Profil d'action court (environ 2 heures) correspondant à l'hyperglycémie du repas 3. Moins d'hypoglycémie tardive 2. les insulines lentes Image 9 : Figure 7 : les insulines lentes Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 31

32 Présentations Avantages des analogues lents de l'insuline 1. Diminution de la fréquence des hypoglycémies, surtout nocturnes 2. Diminution de la prise de poids liée au traitement à l'insuline 3. Amélioration possible des glycémies à jeun 4. Possibilité d 'une seule injection quotidienne d 'insuline basale (surtout Lantus ) 5. Moins de variabilité de l'effet de l 'insuline (surtout Levemir ) 6. Solubilité => plus pratique D. Spécialités pharmaceutiques Il existe une cinquantaine de présentations d'insuline humaine. Toutes les présentations contiennent 100 unités par millilitre. Novorapid*(insuline aspart): durée d'action très rapide (figure 5) Actrapid* (insuline ordinaire): durée d'action rapide (figure 5) Insulatard HM*, Protaphane HM*: durée d'action intermédiaire Mixtard HM*: insuline intermédiaire + insuline ordinaire (figure 7) Ultratard HM* : durée d'action longue (figure 6) Lantus* (insuline glargine) :à très longue durée d'action (figure 6) Novomix*:: Insuline lente + insuline aspart (figure 8) 32 Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax

33 Présentations Image 10 : Figure 8 : des insulines mélangées : retard et rapide Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 33

34 Présentations Image 11 : Figure 9 : des insulines mélangées : retard et extra rapide 34 Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax

35 Utilisation des X - insulines: X L'insuline, inactive par voie buccale, est administrée par voie parentérale : - voie intraveineuse en solution injectable en cas de coma hyperglycémique, - voie sous-cutanée profonde sous forme de suspension injectable. Le but du traitement est de combiner les administrations d'insuline à durée d'action différente (insuline d'action rapide, intermédiaire, lente) afin d'obtenir des concentrations plasmatiques proches de l'insulinémie physiologique sans toutefois multiplier le nombre d'injections (figure 9). L'administration d'insuline par pompe à vitesse d'injection programmable est possible. Les études en cours permettent d'envisager la possibilité d'administrer l'insuline par voie nasale, bronchique et même orale. Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 35

36 Utilisation des insulines: Image 12 : Figure 10 : Le schéma thérapeutique 36 Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax

37 Effets indésirables XI - XI Hypoglycémie se traduisant par: - une sensation de faim, - des sueurs, - un épuisement musculaire, - des troubles neuropsychiques, - coma en cas de surdosage. - l'hypoglycémie peut être corrigée par la prise de sucre par VO ou IV, ou encore par injection d'un hyperglycémiant comme le glucagon insulinorésistance nécessitant une augmentation de la posologie. Réactions locales aux injections d'insuline : prurit, induration, atrophie ou hypertrophie du tissus adipeux local. Diminution du potassium plasmatique. Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 37

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39 XII - Auto-évaluation formative XII Exercice 1 L'insuline a les propriétés pharmacologiques suivantes : [Solution n 1 p 41] elle diminue la glycogénogénèse elle augmente la glycogénolyse. elle augmente la proteinosynthèse elle augmente la captation cellulaire du potassium elle possède une action anti-cétogène en diminuant la lipolyse et en augmentant la lipogénèse Exercice 2 L'insuline [Solution n 2 p 41] Inhibe l'utilisation du glucose par la cellule Active la transformation du glucose en glycogène Inhibe la glycogénolyse et la néoglucogenèse Stimule la lipolyse Stimule le catabolisme protéique Exercice 3 [Solution n 3 p 41] Indiquez parmi les insulines suivantes celles qui ont une durée d'action prolongée L'insuline lispro L'insuline glargine L'insuline ordinaire L'insuline à protamine L'insuline aspart Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 39

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41 Solution des Quiz > Solution n 1 (quiz p. 39) elle diminue la glycogénogénèse elle augmente la glycogénolyse. elle augmente la proteinosynthèse elle augmente la captation cellulaire du potassium elle possède une action anti-cétogène en diminuant la lipolyse et en augmentant la lipogénèse > Solution n 2 (quiz p. 39) Inhibe l'utilisation du glucose par la cellule Active la transformation du glucose en glycogène Inhibe la glycogénolyse et la néoglucogenèse Stimule la lipolyse Stimule le catabolisme protéique > Solution n 3 (quiz p. 39) L'insuline lispro L'insuline glargine L'insuline ordinaire L'insuline à protamine L'insuline aspart Dr.Ahmed HAKIM, Pr.Ag.Zouheir SAHNOUN - Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax 41