Dopage, approche métabolique, musculaire, aspects médicaux

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1 Dopage, approche métabolique, musculaire, aspects médicaux

2 Le dopage, c est quoi? La France est l un des seuls pays à posséder une loi spécifique contre le dopage. Le premier contrôle anti-dopage a eu lieu en Depuis le texte a été modifié Pour devenir en 1999 : «Le dopage est défini par la loi comme l utilisation de substances ou de procédés de nature à modifier artificiellement les capacités d un sportif. Font également partie du dopage les utilisations des produits et procédés destinés à masquer l emploi de produits dopants. La liste des procédés et des substances dopantes mise à jours chaque année fait l objet d un arrêté conjoint des ministres chargés des sports et de la santé.» Mais c est avant tout une réalité

3 Parmi les nombreuses études sur le dopage on notera que :! 7 % des 8-18 ans approuvent le dopage! 4 % des garçons de ans en région Midi-Pyrénées déclarent avoir pris des produits dopants! 9,5 % des sportifs amateurs recourent à des substances dopantes Parmi eux : 10,8 % sont des compétiteurs 5 % des adeptes du sport loisir (étude menée en Lorraine auprès de 2000 sportifs amateurs pratiquant moins de 2 heures de sport par semaine) 17,5 % des athlètes de haut niveau déclarent s être dopés de 1994 à 1997 «Plus loin, plus haut, plus fort mais à quel prix?» " En cause : système de carrière sportive obligation de résultats

4 Quasiment tous les sports sont touchés : athlétisme, cyclisme, haltérophilie, football, rugby, escrime, etc. Tiré du rapport annuel 2003 de la WADA

5 Supplémentation en créatine : effets Physiologiques et sanitaires

6 Qu est-ce que la créatine (Cr( Cr) )?! Elle fut identifiée pour la première fois en 1832 par le scientifique français Chevreul.! C est une petite protéine naturellement présente dans l organisme dont les plus grandes concentrations sont retrouvées dans les muscles squelettiques.! Elle est naturellement synthétisée principalement par le foie mais aussi par le rein et le pancréas. Elle est synthétisée à partir de trois acides aminés :! la glycine! l arginine! la méthionine H 2 N C NH! La synthèse de Cr est contrôlée par les taux circulants de Cr (rétrocontrôle) N CH 3 CH 2 COO -

7 La production endogène de Cr est augmentée par une alimentation d origine animale comme les viandes rouges, volailles et poissons, à raison de 1 à 2 grammes par jour dans une alimentation équilibrée. La Cr n est donc pas synthétisée dans le muscle et sa présence dans le muscle est dépendante d un système de transport nécessitant la présence de sodium (Na + ).! La créatine qui ne pénètre pas dans le muscle est dégradée en créatinine.! La fraction de Cr convertie en créatinine est environ égale à 2%.! La créatinine est éliminée par les reins, dans les urines à raison de 2g.j- 1.! Elle permet de contrôler la fonction rénale. Quel est le but de la supplémentation en Cr?! Augmenter le pool de PCr! Augmenter la masse musculaire (effet anabolisant)

8 Rappels théoriques : les sources d énergie Les phosphates à haute énergie Réserve en ATP : 5 à 6 mmol.kg -1 muscle (80 g pour l organisme) # si seule source disponible : 130 kg par jour (8000 kj) # Nécessité de reconvertir l ADP. A. Le système myokinase : spécifique du muscle ADP + ADP $ ATP + AMP B. Le couple phosphocréatine (PCr)/ créatine kinase (CK) : PCr + ADP $ ATP + Cr "Pcr : stockée dans le muscle "[Pcr] muscle --> 70 à 110 mmole/kg de poids sec Cr + H+ $ CrH

9 Le couple phosphocréatine (PCr)/ créatine kinase (CK) : L enzyme crétine kinase (CK) " activiation : concentration en ADP et H+ " Très rapide : au contact des myosines ATPases " Assure le maintien des niveaux d ATP (accélérations, exos.intermits.) " Puissance fonctionnelle (énergie/temps) : 35 kcal/mn) " Stocks PCr fibres II > fibres I " Déplétion identique pour les 2 types de fibres " Vitesse de déplétion fibres II > fibres I " Vitesse de resynthèse fibre I > fibre II " On a jamais observé de déplétion complète de Pcr

10 Rappels sur la puissance des différentes voies métabolique Cr/PCr impliqué dans des exercices brefs et intenses.

11 Exemple de déplétion de la PCr lors d un exercice supra maximal Doit-on considérer la Cr comme un produit dopant?

12 Ainsi, l importance relative de l hydrolyse de la PCr comme source d énergie dépend de la nature de l exercice, c est à dire de : la durée de l intensité la fréquence Exemples : 1. Sprint de 6s à 250 % de la VO2max : Besoin total en ATP couvert à :! 50 % par l hydrolyse de la PCr! 50 % par la glycogénolyse et glycolyse 2. Sprint de 30 s (Wingate) représentant en moyenne 200 % de la VO2 max : Besoin total en ATP couvert à : o 55 % par la glycogénolyse et glycolyse o 25 % par l hydrolyse de la PCr o 20 % par la phosphorylation oxydative (aérobie)

13 Cytosol Acides gras CoA Glycogène, glucose Glycolyse Membrane externe Acide gras activé mcpt-i Pyruvate cldh Lactate MCT1 Acide gras activé Acetyl-CoA Pyruvate Lactate β-oxydation Cycle de Krebs Matrice Membrane interne NADH, FADH 2 CO 2 H 2 O NAD, FAD e - H + O 2 e - H + ATP Cr CR ADP + Pi CK Espace intermembranaire H + PCr + ADP PCr

14 Supplémentation en créatine La supplémentation est réputée augmenter la [PCr] muscle d environ 20 % : $ mmol.kg -1 poids sec. En quoi cette augmentation du contenu en PCr peut-il augmenter la performance? Il est peu probable que la supplémentation en Cr augmente la perf aérobie car : o [PCr] basale suffisante pour maintenir l apport d ATP au début de l exo o [PCr] basale suffisante pour la navette des phosphates à haute énergie entre site de production (mito) et site d utilisation (myofibrilles).

15 Supplémentation en créatine Exercices intenses : Pour ce type d exercice, l effet de la supplé. en Cr dépendrait de l ampleur de l augmentation du contenu en PCr. Ex : % De 10-20% de [PCr] sur sprint de 30s Part relative de l apport énergétique 25 % à % % marginale de la perf. certainement difficile à voir. Par contre, lors de sprint successifs où la part relative de la PCr augmente (car difficulté de re stimulation de la voie glycogénolytique/glycolytique) Ex : Succession de 4 sprint de 30s.! Lors du 3ème sprint, en estimant la fraction d ATP fournie par la PCr à 50%, une % de 10-20% de [PCr] pourrait se traduire par un gain de 5-10% de perf.! De plus l % seule du contenu en CrT pourrait permettre une resynthèse plus rapide de la PCr

16 La supplémentation en Cr en pratique Question : Est-ce que la supplémentation % réellement les [Cr] et [PCr] muscle? Réponse : généralement oui mais l étendue de l % peut être très variable. Première études :! dose utilisée : - 20g.j -1 pendant 4-6 jours (0.3g Cr. kg -1 poids corporel) - ingestion par dose de 5g. -1 ingestion de 5g % de 15-20fois la [Cr] plasma (40 à 800µmol.l -1 ) en moins d une heure (retour valeur de base en 5 heures) En 5 jours : Augmentation variable de 0 à 40 % de la CrT musculaire (moy : 20%) # il existe des non-répondants. Cause de la variabilité : Captation de Cr inversement reliée au niveau initial de Cr (contre-régulation du transporteur musculaire)

17 La supplémentation en Cr en pratique Cette augmentation moyenne de 20% prend en compte : [Cr] [PCr] Avec [Cr] généralement plus grande que [PCr] La majorité de l accumulation de la Cr se fait dans les deux premiers jours, puis débordement dans les urines. Conséquence : augmenter le nbre de jours de supplémentation à 20g.j -1 n est pas justifié. Optimisation de la prise de Cr :! L exercice sous-maximal juste avant la prise de Cr peut % la captation de 10% (variabilité encore entre les individus) % Uniquement pour les muscles sollicités! La prise de glucides en même temps que la Cr (augmenterait aussi PCr) implication de la sécrétion insulinique sur la pompe Na + 100g de glucose pour 5g de Cr.

18 La supplémentation en Cr en pratique " Amélioration de la performance? Controverse & La plupart des études ayant supplémenté à court terme (5-6j ; 20g.j -1 ) ont trouvé :! Une % de la force musculaire et /ou de la puissance de travail pour des exos courts max et supra max : Sprint supra maximaux sur vélo, course à pied, sauts répétés mais aussi En natation, kayak/aviron et des exos d endurance (mal expliqué). Mais pas toutes Pbs de variabilité au niveau :! des populations étudiées,! de l hétérogénéité des taches! de l erreur sur la fidélité test-retest etc.

19 La supplémentation en Cr en pratique & Par quels mécanismes physiologiques :! La supplé. en Cr raccourci le temps de relaxation musculaire : 'du à une % de l activité de la Ca2+ ATPase du réticulum sarcoplasmique (SERCA) Mais : La supplé. en Cr n améliore pas :! La force musculaire isométrique! Le taux de production de force maximale! La performance aérobie

20 La supplémentation chronique en Cr & Il existe peu de données sur les bénéfices et effets délétères d une supplémentation à long terme (> à 4 sem.). Toutefois, les seuls résultats indiquent que : Une suppl. de 4 à 12 sem. couplée à un entraînement lourd en musculation accélère les adaptations physiologiques : % Masse corporelle % Masse maigre % Force et puissance maximale % Hypertrophie musculaire et ce même lorsque les séances d entraînement comportaient le même nbre de levés Effet non expliqué par la capacité des sujets à pouvoir exécuter un plus grand nombre de levés.

21 La supplémentation chronique en Cr Les effets secondaires de la supplémentation en Cr Il y a eu plusieurs cas de pbs gastro-intestinaux, cardio-vasculaires ou musculaires associés à l suppl. en Cr. Mais, pour l instant, les autorités ne peuvent conclure à des risques sanitaires majeurs suite à une suppl. & Nausées, vomissements, diarrhées : Uniquement des rapports anecdotiques à ces effets secondaires associés. Pourrait être du aux substances associées lors de l ingestion :! Sucre! Café pouvant compromettre la vidange gastrique. Mais : l ingestion de Cr précédant l exercice favorise l apparition de ces effets secondaires

22 La supplémentation chronique en Cr & Fonction rénale : La suppl. en Cr augmente l excrétion urinaire de Cr et de créatinine mais dans des limites physiologiques. Apparemment la suppl. à court terme n altère le taux de filtration glomérulaire. La suppl. à long terme favorise l % [créatinine] plasma. Mais :! 1 cas de néphrite n interstitielle (4 sem de suppl. à 20g/j)!!! Cause?! 1 cas de sclérose glomérulaire (15g/j, 1sem puis 2g/j 7sem) & Fonction cardio-vasuclaire : Quelques cas d hypertension relevés chez des sportifs supplémentés. Mais des études plus récentes n ont pas montré de risques associés.

23 La supplémentation en Cr en pratique En résumé 20 à 30 g/jour pendant 4-5 jours (max autorisé)* captation par tissu dans les 3-4 premier jours plateau après 4 jours ----> ( dose à 3g/jour pour ces doses : il semble qu il n y ait pas d effet néfaste

24 Supplémentation et performance en sprint résultats contradictoires si [Pcr] n est pas modifiée : pas de modif de perf un seul sprint : pas d effet pic de puissance puissance moyenne exercices successifs : plusieurs fois sec de sprint: amélioration de la performance rôle pendant la récupération? Modification de la [lactate]muscle?? Supplémentation et performance en musculation ) le nombre de répétitions r à 70% de 1-RM1 pas d effet sur la charge max

25 la[crtotale =Pcr+Crlibre] ) surtout Cr libre qui ) prise de 20 à 30 g/j : CrT ) de 20 à 50% éventuellement, seulement % sous forme de PCr [PCr] muscle : plus facile à ) chez sédentaire ) [PCr] muscle : inversement proportionnel à la concentration initiale

26 Mécanismes moléculaires de l hypertrophie musculaire

27 Rappels sur la myogenèse

28 Myoblastes -Prolifération Myotube (multinucléée) Myofibre Cellules mésodermales SC Fusion Maturation Pax3 SC Signaux externes MyoD Détermination myf-5 Différenciation Myogenine MRF4 Maturation Fibre musculaire

29 * +, Lame basale Myoblastes primaires Myotube primaire Myotube secondaire Myotube primaire Fibre musculaire α4β1 intégrine VCAM1 cell.. satellite

30 Cellules satellites - Elles sont activées dans les mécanismes de régénérations musculaires - Le nombre de cellules satellites diminue avec l age (10% $ 2-33 %) - Les cycles de lésions régénération n altère pas le nombre de cellules satellites - Elles sont impliquées dans la croissance musculaire # activées par facteur de croissance : HGFs, FGFs

31 Cellules satellites D après Cossu, JCI, 2000

32 La voie de l Insulin-like like Growth Factor (IGF-1) Ante-hypophyse EXO IGF-1 GH GH GnRH Synthèse protéique IGF-1 GH IGF-1 IGF-1 Muscle Foie

33 L IGF-1 - Production locale musculaire pour des exos intenses - Action paracrine et autocrine sur les cellules musculaires - Stimule la prolifération des myoblastes (indifférenciés) - Stimule la synthèse protéique (hypertrophie) sur des myotubes # hypertrophie pouvant être découplée de l augmentation du nombre de noyau (Ara-C)

34 Les différents modèles d hypertrophie I. Hypertrophie provoquée par l ablation des muscles agonistes Ex : hypertrophie du plantaris provoquée par l ablation du soléaire et gastrocnénien (jumeau) - % Masse protéique à 12js. D après Adams et al

35 Les différents modèles d hypertrophie I. Hypertrophie provoquée par l ablation des muscles agonistes (suite)( - Myog.. et P21, marqueurs de différenciation : - signif.. à 6h - corrélation Myog.. P21 mrna à Cyclin D1 marqueur de prolifération : - signif à 24 h - Pic à 72 h - % DNA et RNA sign. à 48 h. D après Adams et al

36 Les différents modèles d hypertrophie I. Hypertrophie provoquée par l ablation des muscles agonistes (suite)( D après Adams et al Peptide IGF-1 1 précède % mrna - peptide et mrna reste élevés s sur 12 jours. - Implication de l IGFl IGF-1 1 dans l hypertrophie l : prolif.. et différent. cell.sat sat.

37 Les différents modèles d hypertrophie I. Hypertrophie provoquée par l ablation des muscles agonistes (suite)( - Hypertrophie bloquée par CsA # implication de la calcineurine d après Dunn et al. 1999

38 La voie Calcineurine/ / NFAT - Protéine phosphatase calcium dépendante - Indispensable dans la différ. Myob.$ Myot. - Rôle dans le shift rapide $ lent D apres Oishi et al. 2004

39 Hypertrophie Musculaire et β 2 -agonistes

40 Les β 2 -agonistes Les plus connus :! salbutamol! clenbuterol! fénoterol! salmétérol!terbutaline Ventoline (salbutamol) : usage thérapeutique, par voie inhalée #Traitement des insuffisances respiratoires : asthme d effort # dose thérapeutique : 200 µg.kg -1.j -1 Doses dopantes : jusqu à 16 fois la dose thérapeutique : # quelques mg.kg -1.j -1 # effet anabolisant : substance dopante

41 Effets anabolisants : " Augmentation de la masse musculaire " Diminution de la masse maigre (lipolytique) " Shift vers un profil plus rapide des unités contractiles : I $ IId/IIx $ IIa Effets métaboliques : " Augmentation de l oxydation lipidique (FFA et GH augmentés) " Diminution du glucose sanguin

42 Les différents modèles d hypertrophie II. Hypertrophie provoquée par agent pharmacologique : le clenbutérol % Type de fibres Changement discret du pourcentage de fibres rapides dans le muscle soléaire uniquement D après Oishi et a. 2004

43 Les différents modèles d hypertrophie II. Hypertrophie provoquée par agent pharmacologique : le clenbutérol Surface de section des fibres Hypertrophie sélective des fibres rapides mais Hypertrophie des fibres lentes dans les muscles rapides D après Oishi et a. 2004

44 Les différents modèles d hypertrophie II. Hypertrophie provoquée par agent pharmacologique : le clenbutérol d après Awede et al Shift lent vers rapide - Implication des IGFBPs 4 et 5? d après Oishi et al. 2004

45 Les différents modèles d hypertrophie II. Hypertrophie provoquée par agent pharmacologique : le clenbutérol D après Awede et al Implication de l IGF-1 1 : recrutement des cell. sat.. ou non?

46 Les différents modèles d hypertrophie II. Hypertrophie provoquée par agent pharmacologique : le clenbutérol Mais récemment : Activation de l activité CaN après Traitement au clenbutérol Sol : x1.4 Plt : x5 Gast-d d : x1.2 Gast-s s : x3.3 d après Oishi et al. 2004

47 IRS1 IRS1 P P P P P P IGF IGF-1 P P PIP2 PIP2 P P P PIP3 PIP3 PI3K PI3K Akt1 Akt1 PDK PDK P P PIP2 PIP2 SHIP2 SHIP2 LY LY GSK3 GSK3β P eif2b eif2b eif2 eif2 Traduction mtor mtor P70S6K P70S6K S6 S6 Traduction 4E 4E-BP1/PHAS BP1/PHAS-1 + RS Ca 2+ RYR RYR eif4e eif4e Rapamycin Rapamycin Traduction Calcineurine Calcineurine NFAT NFAT P P NFAT NFAT NFAT NFAT Transcription CsA CsA

48 IGFBPs 4, 5 Shift phénotypique Akt1 + + Les Beta2-agonistes agonistes β 2 -agonistes + + IGF Calcineurin Ca 2+ /calmoduline NFATc1/c3 RYR RYR CsA FK 506 Ca 2+ RS Traduction ADN Stimulation de la synthèse protéique

49 renouvellement La myostatine Myostatine Régénération : Nouveaux myotubes Activation Myoblastes Prolifération Hypertrophie : Fusion fibres différenciées