Enurésie nocturne de l'enfant au dessus de 5 ans : traitement symptomatique après exclusion d'une quelconque pathologie organique sous-jacente.

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1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Desmopressine Ferring 0,2 mg comprimés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Desmopressine acétate 0,2 mg équiv. à Desmopressine (base libre) 0,178 mg Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Comprimés 4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques Enurésie nocturne de l'enfant au dessus de 5 ans : traitement symptomatique après exclusion d'une quelconque pathologie organique sous-jacente. Sur base des données actuellement disponibles, on peut distinguer différents types d'énurésie nocturne :Desmopressine Ferring est principalement indiqué chez les patients énurétiques présentant un profil de concentration urinaire de 24 heures anormal (Type I) : la diurèse nocturne est supérieure à la capacité vésicale pour l'âge, calculée selon la formule [(âge + 2) x 30 ml] et confirmée par le volume vésical mesuré objectivement. Cette formule est utilisable jusqu'à l'âge de 14 ans, après quoi on considère que la capacité vésicale maximale est atteinte. Pour déterminer la diurèse nocturne, l'urine est collectée à 4 intervalles réguliers. On propose aux parents de réveiller l'enfant 4 fois au cours d'une même nuit et de le faire uriner. Par exemple, si l'enfant se couche vers 20 heures, on le réveillera à 23 heures, 2 heures, 5 heures et 8 heures. L'urine est chaque fois récoltée dans un récipient gradué afin de pouvoir en mesurer le volume. Pour mesurer le volume vésical, on laisse l'enfant boire autant qu'il le souhaite pendant un jour et on lui demande d'attendre aussi longtemps que possible avant d'uriner; le volume urinaire est alors mesuré chaque fois à l'aide d'un récipient gradué. S'il apparaît que le volume urinaire nocturne est supérieur à la capacité vésicale pour l'âge et au volume vésical maximal, il est probable qu'il s'agisse d'un trouble de rythme nycthéméral de la diurèse. Desmopressine Ferring peuvt également être utilisé dans l'énurésie idiopathique encore appelée énurésie "de type cognitif" (Type IV) dans laquelle tous les examens de dépistage sont normaux mais dans laquelle il existe un retard au plan de la maturation et du contrôle cognitifs de la vessie. Dans ce type d'énurésie, le training cognitif est le traitement de premier choix : schéma d'hydratation et de miction fixe pendant la journée, stimulation positive, méthode du calendrier, apprentissage de la continence urinaire nocturne, alarme dès que l'enfant ne mouille plus son lit 2 à 3 nuits par semaine. Si les résultats sont insuffisants ou si les progrès sont trop lents, on peut administrer Desmopressine Ferring comme traitement adjuvant dans ce type d'énurésie. 1/8

2 Les types d'énurésie décrits ci-dessus (Type I et IV) répondent bien à un traitement par Desmopressine Ferring, alors que chez les patients présentant un trouble de la fonction vésicale ou une énurésie psychologique primaire (rare) - Type II et III - un traitement spécifiquement axé sur ce type d'énurésie est indiqué. Après 3 mois de traitement par Desmopressine Ferring, on réévaluera chaque fois la nécessité de poursuivre le traitement. Pour ce faire, on réduira progressivement les doses pour voir si l'énurésie réapparaît. Une minorité de patients seulement devront recevoir un traitement de longue durée et/ou resteront, en raison de leur substrat physiologique, dépendants d'une dose réduite de Desmopressine Ferring. Traitement du diabète insipide d'origine centrale et sensible à la vasopressine et du syndrome de polyurie et de polydipsie après une intervention chirurgicale dans la zone hypophysaire. Traitement symptomatique de la nycturie incommodante associée à une polyurie nocturne, c'est-à-dire en cas de production nocturne d'urine qui dépasse la capacité de la vessie Posologie et mode d'administration Enurésie nocturne La posologie doit être adaptée en fonction du patient sur la base de la diurèse de 24 heures et de l'osmolalité urinaire. Le traitement commence par une dose d'essai. Pour les enfants et les adultes, on administre une dose d'essai de 0,2 mg le soir, une heure avant le coucher. La posologie est adaptée individuellement en fonction des résultats pendant la première semaine. La posologie standard est de 0,2-0,4 mg/jour. On maintient le traitement pendant au moins 3 mois, éventuellement associé à des méthodes de rééducation. A intervalles réguliers (au moins tous les 3 mois), on cherche à savoir s'il est nécessaire de poursuivre le traitement. Pour cela, on réduit progressivement le traitement (par exemple, si la posologie est de 0,4 mg = 2 comprimés par jour, on traite d'abord pendant une semaine avec 0,2 mg = 1 comprimé par jour (1 comprimé), ensuite avec 0,1 mg = 1/2 comprimé/jour, avant d'arrêter le traitement) et on voit si l'énurésie réapparaît. Le schéma de réduction de la dose est laissé à l'appréciation du médecin en fonction du cas et de la réponse obtenue. Une minorité des patients doivent cependant recevoir un traitement de plus longue durée et/ou continueront à rester dépendants de Desmopressine Ferring, en raison de leur propre constitution physiologique. Il est conseillé de ne pas trop boire le soir avant la prise de Desmopressine Ferring(voir précautions particulières). Diabète insipide central La posologie doit être adaptée en fonction du patient sur la base de la diurèse de 24 heures et de l'osmolalité urinaire. Le traitement commence par une dose d'essai. Pour les enfants et les adultes, on propose une dose d'essai de 0,1 mg (1/2 comprimé) trois fois par jour, et cette dose sera adaptée en fonction de la réponse. En général, la dose journalière varie entre 0,2 et 1,2 mg. Pour la plupart des patients, la posologie optimale est de 0,1-0,2 mg trois fois par jour. Lorsqu'il se produit des symptômes de rétention hydrique/hyponatrémie, le traitement doit être interrompu et la posologie doit être adaptée. Nycturie 2/8

3 La dose initiale recommandée est de 0,1 mg (1/2 comprimé) au moment du coucher. Si cette dose s'avère insuffisamment efficace après une semaine, elle peut être portée à 0,2 mg, puis à 0,4 mg, en adaptant la dose par palier hebdomadaire. Il convient de surveiller la rétention liquidienne. Chez les patients atteints de nycturie, il faut utiliser une fiche fréquence/volume au moins 2 jours avant le début du traitement pour poser le diagnostic de polyurie nocturne. Une production nocturne d'urine qui dépasse la capacité fonctionnelle de la vessie ou qui dépasse un tiers de la production de 24 heures est considérée comme étant une polyurie nocturne. La prise d'aliments peut réduire l'intensité et la durée de l'effet antidiurétique de faibles doses de desmopressine (voir 4.5). Il n'est pas recommandé d'initier un traitement chez des patients âgés. Si les médecins décident d'instaurer un traitement par desmopressine chez ces patients, il convient alors de mesurer le sodium sérique avant le début du traitement, 3 jours après le début du traitement ou après l'augmentation de la posologie, et à d'autres moments du traitement lorsque le médecin traitant le juge utile. Lorsqu'il se produit des symptômes de rétention hydrique et/ou d'hyponatrémie (céphalée, nausées/vomissements, gain de poids et, dans les cas graves, convulsions), le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que le patient soit complètement rétabli. Lorsqu'on reprend le traitement, il convient de surveiller étroitement la rétention liquidienne (voir 4.4). Lorsqu'on n'a obtenu aucun résultat clinique dans les 4 semaines qui suivent l'augmentation appropriée de la dose, le traitement doit être arrêté Contre-indications - Polydipsie normale et psychogène (entraînant une production d'urine > 40 ml/kg/24 h.). - Insuffisance cardiaque connue ou suspectée et autres circonstances nécessitant un traitement par diurétiques. - Insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min). - Hyponatrémie connue ou prédisposition à l'hyponatrémie. - SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'adh). - Allergie connue à la substance active ou à l'un des excipients Mises en garde spéciales et précautions d emploi Mises en garde spéciales Lorsqu'on utilise Desmopressine Ferring, la prise de liquide doit être limitée au minimum à partir de 1 heure avant jusqu'à 8 heures après l'administration du produit. Un traitement sans réduction simultanée de la consommation de liquide peut entraîner une rétention d'eau et/ou une hyponatrémie avec ou sans signes d'alarme ou symptômes (céphalées, nausées/vomissements, prise de poids et, dans des cas graves, convulsions). En cas de gain de poids progressif, de diminution du taux sérique de sodium à < 130 mmol/l ou d'osmolalité plasmatique < 270 mosm/kg de poids corporel, la consommation liquidienne doit être limitée de manière drastique et l'administration de Desmopressine Ferring doit être arrêtée. Précautions Un contrôle recherchant une dysfonction vésicale sévère et une obstruction des voies urinaires doit avoir lieu avant le début du traitement. Les patients âgés et les patients présentant un faible taux sérique de sodium peuvent avoir un risque élevé d'hyponatrémie. Des précautions doivent être prises dans les cas suivants afin de prévenir une hyponatrémie, notamment un contrôle soigneux de la restriction liquidienne et un contrôle plus fréquent du taux sérique de sodium: 3/8

4 patients âgés fragiles, cas de traitement simultané par des médicaments dont on sait qu'ils induisent un SIADH, tels qu'antidépresseurs tricycliques, chlorpropamide et oxcarbazépine, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, chlorpromazine et carbamazépine (voir 4.5), en cas de traitement simultané par AINS, patients en postopératoire auxquels on administre un liquide intraveineux hypotonique, patients avec antécédents de cirrhose hépatique, de syndrome néphrotique, d'insuffisance surrénalienne et d'hypothyroïdie. Le traitement par desmopressine doit être interrompu dans les circonstances où il y a un déséquilibre au niveau du bilan hydrique et/ou électrolytique (par exemple les infections systémiques, la fièvre, la gastroentérite). Les patients atteints d'hypertension doivent être traités avec prudence et la pression artérielle doit être contrôlée, bien qu'il soit peu probable que la desmopressine exerce un effet presseur à la posologie prescrite. Le diabète insipide peut parfois présenter un caractère transitoire (polyurie et syndrome polydipsique après traumatisme ou interventions chirurgicales) et le traitement doit dès lors être étroitement surveillé. Chez les patients atteints de mucoviscidose, l'administration de desmopressine doit être suivie de près Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions Les médicaments dont on sait qu'ils induisent un SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'adh), tels qu'antidépresseurs tricycliques, chlorpropamide et oxcarbazépine, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, chlorpromazine et carbamazépine, peuvent avoir un effet antidiurétique et augmenter le risque de rétention hydrique (voir 4.4). On doit tenir compte du fait que dans ces cas, la posologie doit vraisemblablement être adaptée. Les AINS peuvent provoquer une rétention hydrique/hyponatrémie (voir 4.4). Un traitement simultané par lopéramide peut se traduire par une multiplication par 3 de la concentration plasmatique de desmopressine, ce qui peut entraîner une augmentation du risque de rétention hydrique/hyponatrémie. Il est peu vraisemblable que la desmopressine présentera une interaction avec les médicaments qui agissent sur le métabolisme hépatique, étant donné que des études in vitro portant sur des microsomes humains ont démontré que la desmopressine ne subit pas de métabolisation significative au niveau du foie. On n'a cependant pas encore réalisé d'étude formelle in vivo. Un repas standardisé contenant 27% de graisse a significativement réduit l'absorption de la desmopressine (degré et importance). On n'a pas observé d'effet significatif concernant la pharmacodynamie (production d'urine ou osmolalité); par conséquent, la desmopressine peut être prise avec des aliments si on le souhaite Fecondité, grossesse et allaitement Grossesse Les données relatives à un nombre limité de grossesses (n = 53) chez des femmes atteintes de diabète insipide qui recevaient de la desmopressine, n'ont révélé aucun effet indésirable sur la grossesse ni sur la santé du fœtus/nouveau-né. Jusqu'à présent, on ne dispose pas d'autres données épidémiologiques pertinentes. Les études animales n'ont pas révélé d'effets néfastes directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal. La prudence est de rigueur lorsque le médicament est prescrit à des femmes enceintes. 4/8

5 Lactation Les résultats d'analyses de lait provenant de mères qui allaitaient et qui recevaient des doses élevées de desmopressine (300 µg par voie intranasale), démontrent que les quantités de desmopressine qui seraient transférées à l'enfant sont nettement plus faibles que les quantités nécessaires pour influencer la diurèse. Desmopressine Ferring peut donc être utilisé sans inconvénient en cas d'allaitement Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Desmopressine Ferring n a aucune influence sur l aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine Effets indésirables Un traitement sans réduction simultanée de la consommation de liquide peut entraîner une rétention d'eau et/ou une hyponatrémie associées ou non à des signes d'alarme ou des symptômes (céphalées, nausées/vomissements, prise de poids et, dans des cas graves, convulsions). Une rétention d'eau peut se produire en cas de surdosage, de mauvaise indication ou de consommation excessive de liquide pendant le traitement. Enurésie nocturne et diabète insipide Fréquent ( 1/100, <1/10) Troubles généraux: céphalées Affections gastro-intestinales: douleur abdominale, nausées. Très rare (< 1/10.000) Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyponatrémie On a mentionné quelques cas de démyélinisation dus à une correction trop rapide de la natrémie. Afin d éviter une correction excessive, il faut suivre étroitement une hyponatrémie sévère, selon les procédures mentionnées dans la rubrique 4.9 (traitement en cas de surdosage). Expérience post-commercialisation: Troubles psychiques: on a rapporté des cas isolés de troubles émotionnels chez des enfants. Affections du système immunitaire: on a, dans des cas isolés, rapporté des réactions allergiques générales plus sévères telles qu'anaphylaxie et bronchospasme. Nycturie Pendant les essais cliniques, environ 35% des patients ont présenté des effets secondaires pendant la titration de la dose. Les effets secondaires les plus fréquents pendant la titration de la dose ont été des céphalées (15%), des nausées (5%), des douleurs abdominales (4%), une hyponatrémie (4%), des étourdissements (3%) et une sécheresse buccale (3%). Pendant le traitement prolongé, 24% des patients ont présenté des effets secondaires. Les effets secondaires les plus fréquents pendant le traitement à long terme ont été des céphalées (6%), des étourdissements (3%), un œdème périphérique (3%), des mictions fréquentes (2%), des nausées (2%) et un gain de poids (2%) Surdosage Un surdosage en Desmopressine Ferring entraîne une augmentation de la durée d'action avec une rétention d'eau accrue et une hyponatrémie. Traitement Bien que le traitement de l'hyponatrémie doive être adapté individuellement, on peut émettre les recommandations générales suivantes. L'hyponatrémie se traite en arrêtant le traitement par desmopressine, en imposant une restriction hydrique et, si nécessaire, en administrant un traitement symptomatique. 5/8

6 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : vasopressine et analogues Code ATC : H01B A02 Desmopressine Ferring contient de la 1-Desamino-8-D-Arginine Vasopressine (DDAVP), un analogue de structure synthétique de l'arginine-vasopressine, hormone naturelle de l'hypophyse postérieure chez l'homme. Elle se distingue de l'hormone naturelle par le fait que le groupe amino de la cystéine est éliminé, tandis que l'arginine lévogyre en position 8 est remplacée par l'isomère dextrogyre. Ces changements structurels réduisent considérablement l'activité hypertensive avec maintien de l'activité antidiurétique à faible dose. Ils prolongent en outre considérablement la durée de l'activité antidiurétique. Cette activité antidiurétique consiste donc, comme dans le cas de la vasopressine naturelle, à rendre les cellules des tubes collecteurs plus perméables à l'eau, ce qui augmente la réabsorption et diminue la diurèse. Les essais cliniques réalisés avec Desmopressine Ferringdans le traitement de la nycturie ont révélé ce qui suit: On a obtenu une réduction d'au moins 50% du nombre moyen de mictions nocturnes (p<0,0001) chez 39% des patients traités par desmopressine contre 5% de ceux qui recevaient un placebo. Le nombre moyen de mictions par nuit a diminué de 44% avec la desmopressine contre 15% avec le placebo (p<0,0001). La durée moyenne de la première phase de sommeil non perturbée s'est allongée de 64% chez les patients traités par desmopressine contre 20% chez ceux traités par placebo (p<0,0001). La durée moyenne de la première phase de sommeil non perturbée s'est allongée de 2 heures chez les patients traités par desmopressine contre 31 minutes chez ceux traités par placebo (p<0,0001). Effet du traitement avec une dose orale individuelle de desmopressine de 0,1 à 0,4 mg pendant 3 semaines, comparée au placebo (données poolées): DESMOPRESSINE Variable Valeur initiale Valeur moyenne moyenne pendant 3 semaines de traitement Nombre de mictions nocturnes Diurèse nocturne (ml/min) Signification statistique par PLACEBO rapport au placebo Valeur initiale moyenne Valeur moyenne pendant 3 semaines de traitement 2,97 (0,84) 1,68 (0,86) 3,03 (1,10) 2,54 (1,05) p<0,0001 1,51 (0,55) 0,87 (0,34) 1,55 (0,57) 1,44 (0,57) p<0,0001 Durée de la première 152 phase (51) de 270 (95) 147 (54) 178 (70) p<0,0001 sommeil non perturbée (min) 8 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets secondaires pendant la phase de titration de la desmopressine et 2% dans la phase en double aveugle qui a suivi (0,63% avec la desmopressine et 1,45% avec le placebo). 6/8

7 5.2. Propriétés pharmacocinétiques La biodisponibilité absolue de la desmopressine administrée par voie orale varie entre 0,08% et 0,16%. La concentration plasmatique maximale moyenne est atteinte dans les 2 heures. Le volume de distribution est de 0,2 à 0,3 l/kg. La desmopressine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Sa demi-vie terminale après administration orale varie entre 2,0 et 3,21 heures. La biodisponibilité de la desmopressine présente une variabilité modérée à élevée, tant sur le plan interindividuel qu'intraindividuel. La prise simultanée d'aliments réduit de 40% la vitesse et le degré d'absorption. Dans des études in vitro menées avec des préparations de microsomes hépatiques humains, on a démontré qu'aucune quantité importante de desmopressine n'est métabolisée et que, par conséquent, une métabolisation par le foie est peu vraisemblable chez l'homme. Après injection intraveineuse, on a pu retrouver 45% de la quantité de desmopressine administrée dans l'urine dans les 24 heures Données de sécurité précliniques Les études animales n'ont pas révélé d'effets néfastes directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Lactose monohydraté Amidon de pomme de terre Povidone - Stéarate de magnésium 6.2. Incompatibilités Non applicable Durée de conservation 3 ans 6.4. Précautions particulières de conservation Conserver dans l'emballage fermé, ne pas enlever le dessicant du bouchon Nature et contenu de l emballage extérieur Conditionnement contenant 15 ou 100 comprimés Précautions particulières d élimination et manipulation Pas d exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Ferring sa Capucienenlaan 93C B-9300 Alost 7/8

8 8. NUMERO D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE: BE DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION / DATE DE MISE A JOUR DU TEXT- D APPROBATION DU TEXTE 10/ /2011 8/8