Quelle stratégie pour la traiter? cès de morbi-mortalité cardiovasculaire

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1 Thérapeutique La dyslipidémie chez le diabétique Quelle stratégie pour la traiter? Dr Michel Farnier* Introduction L augmentation du risque de maladies cardiovasculaires chez les patients diabétiques est due à une athérosclérose précoce et étendue et, même si la pathogenèse de cette athérosclérose est évidemment multifactorielle, la dyslipidémie est un prédicteur important du risque cardiovasculaire chez le diabétique. La plupart des données d intervention thérapeutique agissant sur la dyslipidémie proviennent de patients diabétiques de type 2 pour lesquels la dyslipidémie est étroitement corrélée avec l insulinorésistance et l hyperinsulinémie. Mais le risque accru de maladies cardiovasculaires chez les patients avec diabète de type 1 ne doit pas être négligé et des traitements de la dyslipidémie sont également à proposer pour ces patients. de cet article est, après un bref rappel L objectif des caractéristiques de la dyslipidémie des diabétiques de type 2 et de type 1, de résumer les bénéfices du traitement de la dyslipidémie pour ces patients et surtout de présenter la stratégie thérapeutique de cette dyslipidémie, l objectif final du traitement étant de réduire l ex- * Point Médical, Dijon cès de morbi-mortalité cardiovasculaire de ces patients. Caractéristiques de la dyslipidémie diabétique La pathophysiologie complexe de la dyslipidémie des diabètes de type 2 et de type 1 a été bien discutée dans plusieurs revues (1, 2). Diabète de type 2 La dyslipidémie du diabétique de type 2 est caractérisée par des anomalies à la fois quantitatives et qualitatives des lipoprotéines avec, classiquement, une augmentation modérée des triglycérides (TG) plasmatiques, un abaissement variable du taux de HDL-cholestérol (HDL-c) et une accumulation de lipo protéines résiduelles enrichies en cholestérol (remnants). Le taux de LDL-cholestérol (LDL-c) est peu différent de celui observé dans une population générale, mais les particules LDL sont particulièrement athérogènes en raison de modifications qualitatives avec en particulier présence d un excès de LDL petites et denses et glycation de l apolipoprotéine B des LDL. Ces modifications qualitatives des LDL induisent une augmentation de la susceptibilité à l oxydation, une épuration plasmatique réduite et une augmentation de la rétention dans la paroi artérielle. Diabète de type 1 Les diabétiques de type 1 bien contrôlés sur le plan glycémique ont des concentrations des pa- Donald Erickson - istockphoto 170 Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro 49

2 La dyslipidémie chez le diabétique ramètres lipidiques usuels similaires à ceux d une population générale. Des anomalies quantitatives des lipoprotéines sont rares, en dehors du diabétique de type 1 avec atteinte rénale. Mais les altérations qualitatives des lipoprotéines sont fréquentes et conduisent globalement à une augmentation de l athérogénicité des particules LDL et à une diminution du pouvoir antiathérogène des particules HDL. Arguments pour traiter la dyslipidémie du diabétique L importance du traitement de la dyslipidémie du diabétique a été bien mise en évidence dans l étude STENO-2 dans laquelle le traitement hypolipémiant a été évalué comme étant le plus important contributeur à la réduction des évènements cardiovasculaires (3). Les taux de LDL-c et HDL-c Même si le taux de LDL-c est peu élevé chez ces patients, dans l étude UKPDS, ce taux était le plus fort prédicteur du risque coronaire (4) : une augmentation de 0,40 g/l (1 mmol/l) de LDL-c était en effet associée avec une augmentation de 57 % du risque d infarctus du myocarde. Dans cette même étude, le taux de HDL-c était le second facteur de risque par importance visà-vis de la prédiction du risque coronarien : une augmentation d environ 0,04 g/l (0,1 mmol/l) du HDL-c était associée à une diminution de 15 % du risque d évènements cardiovasculaires. De plus, les diabétiques de type 2 ayant une dyslipidémie athérogène caractérisée par une élévation des triglycérides et un abaissement du HDL-c sont plus à risque d évènements cardiovasculaires comme cela a été par exemple observé dans le groupe placebo des patients inclus dans l étude FIELD (5). Les statines Mais les arguments les plus forts vis-à-vis de l importance du traitement de la dyslipidémie du diabétique sont issus des essais de prévention cardiovasculaire réalisés avec les statines, et en particulier des études HPS (6) et CARDS (7). Dans la méta-analyse des 14 essais randomisés des statines utilisées chez patients diabétiques (en grande majorité de type 2), une réduction de 0,40 g/l (1 mmol/l) de LDL-c a induit une diminution de la mortalité totale de 9 %, de la Des arguments pour utiliser un traitement intensif par statine chez les diabétiques sont issus d une analyse post-hoc de l étude TNT comparant en prévention secondaire coronaire les deux doses de 10 et 80 mg d atorvastatine (10). Par comparaison au traitement par atorvastatine 10 mg, les diabétiques traités par atorvastatine 80 mg ont eu une réduction du risque d évènements cardiovasculaires majeurs de 25 %. Une réduction de 0,40 g/l de LDL-c a induit une diminution de la mortalité totale de 9 %, de la mortalité vasculaire de 13 %, des évènements coronaires majeurs de 22 % et des AVC de 21 %. Une discordance dans le bénéfice observé lors d un traitement par statine chez des diabétiques est uniquement provenue de l étude ASPEN au terme de laquelle la réduction des évènements cardiovasculaires n a pas été significative sous atorvastamortalité vasculaire de 13 %, des évènements coronaires majeurs de 22 % et des AVC de 21 % (8). Le bénéfice sur les évènements vasculaires majeurs (-21 %) est constant quel que soit les taux de LDL-c, HDL-c et TG à l inclusion dans les essais. Même si les preuves du bénéfice d un abaissement des LDL dans le diabète de type 1 sont plus restreintes, en méta-analyses (8, 9), la réduction du risque d évènements cardiovasculaires paraît similaire pour les patients avec diabète de type 1 ou de type 2. Il faut toutefois noter que les diabétiques de type 1 inclus avaient un âge moyen de 55 ans et étaient pour leur majorité en prévention secondaire (8). tine 10 mg, mais avec de nombreuses limites et critiques dans la réalisation de cette étude (11). Les fibrates Le seul essai réalisé spécifiquement chez les diabétiques avec un fibrate, le fénofibrate dans l étude FIELD, n a pas montré de bénéfice cardiovasculaire pour l ensemble de la population de cette étude (12). Mais dans une analyse complémentaire exploratoire, la réduction des évènements cardiovasculaires a été significative (-27 % ; p = 0,005) dans le sous-groupe de diabétiques avec HDL-c bas et TG élevés (5). Une méta-analyse récente de l effet des fibrates en prévention cardiovasculaire est Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro

3 Thérapeutique également en faveur d un bénéfice surtout coronaire et chez les patients ayant une hyperlipidémie combinée (13). Stratégie thérapeutique dans le diabète de type 2 Statine : traitement de première intention Dans toutes les recommandations thérapeutiques, il existe un consensus sur le choix du traitement de première intention qui est toujours une statine, avec toutefois des différences selon les pays vis-à-vis des indications de ce traitement et des objectifs thérapeutiques à atteindre. Ainsi, les recommandations françaises (HAS 2006) (14) résumées dans le tableau 1 proposent 4 objectifs LDL-c. Pour atteindre ces objectifs, les recommandations mentionnent d utiliser en première intention une statine ayant démontré une efficacité sur la réduction du risque de complications ischémiques (atorvastatine, simvastatine) (recommandation de grade A). Le choix d un fibrate est réservé aux cas d intolérance aux statines, ou de diabétiques avec LDL-c inférieur 1,0 g/l, TG supérieurs à 2 g/l et HDL-c inférieur à 0,40 g/l, ou enfin aux cas d hypertriglycéridémies importantes (TG supérieurs à 4 g/l). Les recommandations européennes (15) et américaines (16) sont assez proches (Tab. 2) : quel que soit le LDL-c, en prévention secondaire une statine est indiquée avec un objectif LDL-c < 0,7 g/l. L indication d un traitement par statine est donc très large chez le diabétique, globalement plus dans les recommandations européennes ou américaines que françaises, mais il convient cependant de connaître les limites d un tel traitement. Limites du traitement par statine Deux éléments méritent d être discutés, d une part le risque résiduel observé sous statine chez le diabétique et d autre part, le risque potentiel de détérioration de l équilibre glycémique lors d un tel traitement. Risque résiduel sous statine Malgré un traitement par statine, les patients diabétiques restent à trop haut risque de complications cardiovasculaires. Ainsi, Tableau 1 - Dyslipidémie du diabète de type 2 : recommandations françaises (HAS 2006) 1. Objectifs LDL-c < 1,0 g/l Diabète à haut risque cardiovasculaire : patient avec antécédents cardiovasculaires de maladie coronaire ou vasculaire avérée patient sans antécédents cardiovasculaires mais à haut risque défini par : - soit une atteinte rénale (albuminurie > 300 mg/24 h ou DFG < 60 ml/min) - soit évoluant depuis plus de 10 ans et au moins 2 FRV additionnels patients ayant un risque > 20 % de faire un évènement coronarien dans les 10 ans < 1,3 g/l Patient présentant au moins 2 FRV additionnels à un diabète évoluant depuis moins de 10 ans < 1,6 g/l Patient présentant au plus 1 FRV additionnel à un diabète < 1,9 g/l Patient sans autre FRV additionnel, dépourvu de microangiopathie dont le diabète évolue depuis moins de 5 ans FRV : Facteur de Risque Vasculaire Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce : - infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du 1 er degré de sexe masculin - infarctus du myocarde ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du 1 er degré de sexe féminin Antécédents familiaux d AVC constitué avant 45 ans Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans Hypertension artérielle permanente traitée ou non HDL-c < 0,40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexe Microalbuminurie (> 30 mg/24 h) Age : - homme de 50 ans et plus - femme de 60 ans et plus DFG = Débit de Filtration Glomérulaire 1. Le Conseil d Etat a abrogé les recommandations françaises HAS 2006 sur le traitement médicamenteux du diabétique de type 2. De nouvelles recommandations devraient paraître début Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro 49

4 La dyslipidémie chez le diabétique Tableau 2 - Dyslipidémie du diabète de type 2 : recommandations internationales. EASD/ESC 2007 ada 2011 Prévention secondaire prévention secondaire Statine quel que soit le LDL-c Statine quel que soit le LDL-c Objectif : LDL-c < 0,70-0,77 g/l Objectif : LDL-c < 0,70 g/l Prévention primaire prévention primaire Statine si CT > 1,35 g/l Statine quel que soit le LDL-c avec objectif de diminuer si > 40 ans et O 1 FR le LDL-c de 30 à 40 % Statine si LDL-c > 1,0 g/l pour DT2 à plus bas risque Objectif : LDL-c < 1,00 g/l CT = cholestérol total ; FR = facteur de risque ; DT2 = diabète de type 2 Tableau 3 - Risque résiduel sous statine chez les diabétiques. Catégories de patients avec un risque résiduel Elevé Faible Prévention secondaire Prévention primaire Présence d une dyslipidémie athérogène Femmes (h TG / i HDL-c) dans l étude HPS, les patients diabétiques en prévention secondaire traités par simvastatine 40 mg étaient à plus haut risque que les patients non diabétiques en prévention secondaire qui avaient reçu un placebo. De même dans l étude TNT, les patients diabétiques recevant atorvastatine 80 mg avaient plus d évènements cardiovasculaires au terme de l étude que les non diabétiques recevant uniquement atorvastatine 10 mg. L étude ACCORD-lipids (17) apporte des éléments importants pour identifier les catégories de patients diabétiques traités par statine avec LDL-c à l objectif, mais à haut risque résiduel d évènements cardiovasculaires. Schématiquement et comme indiqué dans le tableau 3, le risque résiduel est surtout élevé en prévention secondaire et pour les patients ayant une dyslipidémie athérogène (caractérisée par élévation des TG et HDL-c bas). A l inverse, les patients diabétiques en prévention primaire (et en particulier les femmes) ont un risque résiduel faible (en l absence de dyslipidémie athérogène). Risque potentiel de diabète Dans une méta-analyse récente (18) réalisée à partir de 13 essais cardiovasculaires utilisant des statines variées, une augmentation de 9 % du risque de nouveaux cas de diabète a été mise en évidence. Le rapport bénéfice/risque très en faveur du traitement par statine ne remet pas en cause ce traitement chez les patients diabétiques à haut risque, mais fait discuter les mécanismes à l origine de cet effet délétère avec possibilité d augmentation de l insulinorésistance sous statine retrouvée dans plusieurs études récentes. Il reste à préciser s il existe des différences réelles entre les statines vis-à-vis de cet effet délétère sur l insulinorésistance et si cet effet est en relation avec la dose et la puissance de la molécule. En tout cas, ces notions récentes justifient des travaux complémentaires pour mieux définir la place des associations d hypolipémiants tant vis-à-vis de la prévention cardiovasculaire que de l effet sur le métabolisme du glucose. Place des associations d hypolipémiants Il est licite d utiliser une association d hypolipémiants chez un diabétique pour essayer de réduire le risque résiduel observé sous statine. De ce fait, une association sera surtout importante pour les catégories de patients pour lesquels ce risque résiduel est élevé, c est-à-dire prévention secondaire en priorité, patients loin de l objectif LDL-c, et présence d une dyslipidémie athérogène (TG élevés, HDL-c bas). Les arguments pour le choix d une association dans le diabète de type 2 sont résumés dans le tableau 4. Comme peu d études de prévention sont disponibles en dehors de l étude ACCORDlipids, le choix en pratique clinique se fait essentiellement sur les anomalies lipidiques résiduelles observées sous statine. Si l anomalie lipidique résiduelle porte majoritairement sur le LDL-c L ézétimibe est le traitement de choix, d autant plus que des données récentes sont en faveur d un effet potentiellement favorable de l ézétimibe sur l insulinorésistance et d une efficacité sur les paramètres lipidiques plus importante chez les diabétiques par rapport aux non diabétiques (19). Face à une dyslipidémie athérogène L étude ACCORD-lipids a montré que l association systéma- Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro

5 Thérapeutique Tableau 4 - Arguments pour le choix d une association d hypolipémiants dans le diabète de type 2. Statine + Fénofibrate ezétimibe niacine agw3 Effets sur ii TG ii LDL-c hh HDL-c i TG les lipides i non HDL-c i LDL-c h HDL-c (modeste) i TG Efficacité clinique Sous-groupe Sous-groupe HPS2-THRIVE Sous-groupe ACCORD-Lipids SHARP? en cours JELIS Arguments i complications Effet sur athérosclérose i athérosclérose - complémentaires microvasculaires carotidienne (coronaire, (étude SANDS) carotides) tique du fénofibrate à une statine chez le diabétique n a pas d intérêt. En revanche, cette étude suggère fortement un bénéfice dans le sous-groupe de patients avec TG élevés et HDL-c bas : la réduction des évènements cardiovasculaires majeurs a été de 31 % chez les patients ayant cette dyslipidémie athérogène (17). Un argument complémentaire d utilisation du fénofibrate en association avec une statine chez ces patients provient du bénéfice montré sur certaines complications microvasculaires, en particulier la rétinopathie (20). acide nicotinique et laropiprant pour réduire l incidence des effets secondaires. Et l huile de poisson? L ajout d huiles de poissons à une statine a peu été étudié jusqu alors dans des populations diabétiques. Trithérapie Enfin, pour normaliser la dyslipidémie du diabétique de type 2 et atteindre les objectifs proposés en particulier en prévention secondaire, il est parfois nécessaire d avoir recours à une trithérapie, soit statine + ézétimibe ou l acide nicotinique. Mais en monothérapie, ces traitements permettent peu souvent de normaliser la dyslipidémie d un diabétique. Parmi les associations possibles dans ce contexte, les plus utilisées sont l association ézétimibe + fénofibrate et l association ézétimibe + acide nicotinique. Traitement de la dyslipidémie du diabétique de type 1 Même si les arguments pour traiter les anomalies essentiellement qualitatives de la dysli- Quand le taux de HDL-c est bas L association de l acide nicotinique à une statine est une option surtout intéressante pour élever le taux de HDL-c, avec parallèlement l effet complémentaire d abaissement des paramètres LDL-c et TG. Les limites à l utilisation de la niacine sont d une part la mauvaise tolérance de ce traitement et d autre part l effet délétère potentiel sur l équilibre glycémique. L étude de prévention HPS2-THRIVE en cours de réalisation et incluant une grande population de diabétiques doit apporter des informations majeures vis-à-vis de la place de l association acide nicotinique-statine, en particulier avec la nouvelle forme associant L étude de prévention HPS2-THRIVE en cours de réalisation doit apporter des informations majeures, en particulier avec la nouvelle forme associant acide nicotinique et laropiprant. + fénofibrate, soit statine + ézétimibe + acide nicotinique. Cas particulier du diabétique de type 2 intolérant aux statines Chez un patient diabétique de type 2 pour lequel une intolérance aux statines est démontrée, les traitements de seconde intention possibles sont l ézétimibe, une résine, un fibrate pidémie du diabétique de type 1 sont moins forts que dans le diabète de type 2, compte-tenu du risque cardiovasculaire à long terme des diabétiques de type 1, les recommandations européennes EASD/ESC 2007 ont logiquement proposé un traitement par statine (15) : pour les diabétiques de type 1 âgés d au moins 40 ans ; et pour les diabétiques de type 1 âgés de 18 à 39 ans s il existe d autres facteurs de risque 174 Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro 49

6 La dyslipidémie chez le diabétique associés comme la néphropathie, un mauvais contrôle glycémique, une rétinopathie, une HTA, une hypercholestérolémie, un syndrome métabolique ou des antécédents cardiovasculaires familiaux précoces. Conclusion Le traitement de la dyslipidémie d un diabétique est un élément capital dans la prise en charge globale du risque cardiovasculaire de ces patients. Une statine est le traitement de choix de première intention. Toutefois, malgré le bénéfice prouvé d un tel traitement par statine sur la réduction des évènements cardiovasculaires majeurs, il persiste souvent un risque résiduel sous statine trop élevé chez les diabétiques, même avec les traitements les plus intensifs par statine et particulièrement en prévention secondaire et en présence d anomalies sur TG et HDL-c. Des associations d hypolipémiants sont souvent à envisager chez ces patients pour réduire ce risque résiduel, mais des études de prévention cardiovasculaire complémentaires sont nécessaires pour mieux préciser la place respective de ces associations. De plus, de nouvelles approches thérapeutiques sont en développement tant pour agir sur les LDL que les HDL et ces approches mériteront d être évaluées tout particulièrement chez les patients diabétiques pour tenter de réduire leur risque cardiovasculaire. n Déclaration de conflits d intérêts : Le Dr Michel Farnier déclare avoir reçu des honoraires en tant qu investigateur, expert scientifique et/ou conférencier de la part des firmes suivantes : Abbott, Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Genzyme, Kowa, Merck and Co, Merck- Schering-Plough, Novartis, Pfizer, Recordati, Roche, sanofi-aventis, SMB et Takeda. Mots-clés : Dyslipidémie diabétique, statine, hypolipémiants, prévention cardiovasculaire. Bibliographie 1. Taskinen MR. Diabetic dyslipidemia: from basic research to clinical practice. Diabetologia 2003 ; 46 : Vergès B. Lipid disorders in type 1 diabetes. Diabetes Metab 2009 ; 35 : Gaede P, Pedersen O. Intensive integrated therapy of type 2 diabetes. Implications for long-term prognosis. Diabetes 2004 ; 53 (Suppl.3) : S39-S Turner RC, Millns H, Neil HA et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS:23). Br Med J 1998 ; 316 : Scott R, O Brien R, Fulcher G et al. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome. The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Diabetes Care 2009 ; 32 : Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo-controlled trial. 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