TRAITEMENTS ANTIEPILEPTIQUES ET TUMEURS CEREBRALES

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Aline Barrette
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1 TRAITEMENTS ANTIEPILEPTIQUES ET TUMEURS CEREBRALES INDICATIONS, INTERACTIONS François DUBOIS Neurooncologue (Clinique de Neurochirurgie, CHRU Lille)

2 EPILEPSIE ET TUMEURS CEREBRALES - 20 % des adultes de plus de 25 ans qui débutent une épilepsie «tardive» présentent une tumeur cérébrale. - Plus de 40 % des TC présentent une épilepsie. - La fréquence de l épilepsie dépend du type histologique tumoral et de la topographie lésionnelle.

3 EPILEPSIE ET TUMEURS CEREBRALES Incidence globale > 40 % DNE % Oligodendrogliomes 92 % Gliomes de bas grade 75 % Gangliogliomes 59 % Métastases cérébrales 40 % GBM 35 % Mangano, 2002

4 EPILEPSIE ET METASTASES CEREBRALES - Partielle ou généralisée - Révélatrice chez 10 à 20 % des patients - Jusqu à 50 % dans les métastases de mélanome

5 FAUT-IL PRESCRIRE SYSTEMATIQUEMENT UN TRAITEMENT AE PROPHYLACTIQUE? - Arguments pour * Incidence de l épilepsie * Altération de la qualité de vie - Arguments contre * Manque d efficacité (E partielle souvent pharmaco résistante) * Effets secondaires (toxicité hépatique, hématologique, allergie cutanée, troubles cognitifs +++) * Interactions médicamenteuses+++ (corticothérapie, chimiothérapie, anticoagulants )

6 RECOMMANDATIONS DE L AMERICAN ACADEMY OF NEUROLOGY Glantz et al, Neurology 2000 ; 54 : Méta analyse de 12 essais cliniques publiés étudiant l incidence des crises chez des patients porteurs de TC primitives et secondaires en fonction du traitement (traitement AE prophylactique versus pas de traitement AE).

7 RESULTATS 1 (efficacité) - AUCUNE des 12 études n a montré d effet statistiquement significatif du traitement AE prophylactique sur l incidence des crises et la survie sans crises. - 1 étude a montré à l inverse une différence significative de l incidence des crises en faveur du groupe non traité de façon prophylactique

8 RESULTATS 2 (tolérance) - 23,8 % des patients ont présenté des effets secondaires sévères nécessitant l arrêt ou le changement du traitement AE - L incidence et la sévérité des effets secondaires sont significativement plus élevés (20 à 40 %) chez les patients porteurs de TC que dans la population générale recevant des AE

9 CONCLUSIONS 1 (recommandations de l AAN) Glantz et al, Neurology 2000 «Chez les patients présentant une tumeur cérébrale primitive ou secondaire nouvellement diagnostiquée, et n ayant pas présenté de crise, il ne faut pas prescrire systématiquement de traitement AE prophylactique en raison du manque d efficacité préventive et des effets secondaires potentiels» (standard)

10 CONCLUSIONS 2 (AAN) - Chez les patients opérés de tumeur cérébrale primitive ou secondaire n ayant pas présenté de crise, les études et métaanalyses publiées (portant sur de petits nombres de patients) n ont pas mis en évidence d efficacité des AE dans la prévention des crises en post opératoire. Il est recommandé si un traitement AE prophylactique a été prescrit de l arrêt après la première semaine post opératoire (recommandation). Glantz, Neurology 2000, 54 =

11 Chez les patients ayant présenté une crise révélatrice ou au cours de l évolution tumorale, quels AE choisir? - Type des crises - Tolérance - INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

12 TOLERANCE - Effets secondaires hématologiques, hépatiques, allergiques, biologiques, neurologiques (troubles cognitifs +++) - L incidence et la sévérité des effets secondaires sont 20 à 40 % plus élevés chez les patients porteurs de TC que dans la population générale recevant des AE

13 TROUBLES COGNITIFS EN NEURO-ONCOLOGIE - Liés à la pathologie tumorale au diagnostic (> 1/3 des patients avec métastases multiples) et lors de la progression tumorale - A la topographie tumorale (frontale, calleuse, temporo insulaire ) - Aux traitements (chirurgie, radiothérapie, CT) - Troubles biologiques et endocriniens (hyponatrémie ) - Crises - Antiépileptiques

14 TROUBLES COGNITIFS INDUITS PAR LES AE - Phénobarbital Benzodiazépines ++ - Phénytoïne - Ethosuximide - Carbamazépine - Topiramate ++

15 TOXICITE HEMATOLOGIQUE DES AE - Phénytoïne (anémie) - Ethosuximide (aplasie, neutropénie, eosinophilie) - Carbamazépine (leucopénie) - Valproate de sodium (thrombopénie)

16 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES PHARMACOCINETIQUES Source de variation de réponse aux traitements Cause d effets indésirables

17 INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES MODIFIANT LE METABOLISME DES MEDICAMENTS - Cytochromes hépatiques (P450 ou CYP) = système enzymatique principalement impliqué dans le métabolisme des médicaments

18 - Inducteurs enzymatiques Synthèse CYP Métabolisme Concentration plasmatique Efficacité thérapeutique

19 - Inhibiteurs enzymatiques Métabolisme du médicament Concentration plasmatique Risque de toxicité

20 AE INDUCTEURS ENZYMATIQUES - Phénobarbital Phénytoïne - Carbamazépine - Topiramate AE INHIBITEUR ENZYMATIQUE - Acide valproïque

21 LES AE INDUCTEURS ENZYMATIQUES ENTRAINENT UNE DIMINUTION D EFFICACITE DE LA CHIMIOTHERAPIE - Interaction négative entre PHT, PB, CBZ et méthotrexate, vincristine, paclitaxel, topotecan, irinotecan, 9 amino campthotecine, teniposide, busulfan Vecht, The Lancet Neurology 2003, 2 =

22 SURVIE GBM DE NOVO TRAITES PAR CT ADJUVANTE AVEC CCNU, MTX, CPM A (n = 88) B (n = 43) C (n = 37) Pas de crises Crises Crises AEIE (CBZ) AE non IE (VPA) SURVIE 11,6 10,8 13,9 * (mois) * P=0,016 Obendorfer, J.Neurooncol 2005 ; 72 =

23 - Les AE inducteurs enzymatiques (PB, PHT, CBZ) réduisent l efficacité des corticostéroïdes - Les corticostéroïdes diminuent la concentration plasmatique de la PHT (qui est X 3 après arrêt des corticoïdes ) Vecht, L association PHT Cisplatine diminue la concentration plasmatique de PHT de plus de 50 % Ghosh, J. Neurooncol 1992

24 - L acide valproïque, inhibiteur enzymatique, peut majorer la toxicité de la chimiothérapie associée (par du métabolisme et concentration plasmatique). - Toxicité hématologique (thrombopénie sévère) X 3 quand le VPA est associé à CT par fotemustine, cisplatine et etoposide. Bourg, Ann Oncol 2001

25 EN CONCLUSION - Il est recommandé de ne pas utiliser d AE inducteurs enzymatiques (PB, PHT, CBZ) en Neuro-Oncologie lorsqu une chimiothérapie est envisagée. - Il faut privilégier les AE non inducteurs enzymatiques VPA (sauf si CT par nitrosourées ou cisplatine) Nouveaux antiépileptiques Levetiracetam Gabapentine Lamotrigine

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