Pharmacologie clinique des traitements inhalés

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1 Pharmacologie clinique des traitements inhalés Pr Mathieu Molimard Département de Pharmacologie CHU Bordeaux (FIEC 2006)

2 Antiasthmatiques Traitements ß 2 -agoniste courte durée action ß 2 -agoniste longue durée action Corticoïde inhalé - Prise en charge Essais cliniques

3 Bronchodilatateurs ß 2 -stimulants d action brève salbutamol Airomir Autohaler Asmasal Clickhaler Buventol Easyhaler Spréor Ventodisks Ventoline terbutaline Bricanyl Turbuhaler pirbutérol Maxair Autohaler

4 Bronchodilatateurs ß 2 -stimulants d action brève Effet immédiat Durée d action 3 à 4 h Pas d indication à heure fixe Utilisation seulement à la demande Rôle d indicateur du contrôle de l asthme

5 ß 2 -agoniste de longue durée d action Inhalé formotérol (Foradil ) salmétérol (Serevent ) per os terbutaline (Bricanyl LP ) bambutérol (Oxeol )

6 ß 2 -agoniste de longue durée d action Durée d action 12 h Utilisation à heure fixe Pas le traitement de la crise Formes inhalées : meilleur rapport bénéfice/risque que les formes orales Foradil Agoniste complet action rapide Sérévent Agoniste partiel délai d action 15 min

7 Effets indésirables des ß 2 -agonistes Palpitations, tachycardie sinusale, Tremblements extrémités, hypokaliémie crampes musculaires Toux, bronchospasme paradoxal céphalées

8 Corticoïdes inhalés béclométasone Asmabec Clickhaler Beclojet Beclometasone Merck Beclone Becotide Bemedrex Easyhaler budésonide Pulmicort Turbuhaler Miflonil Ecobec Miflasone Nexxair Prolair Autohaler Qvar Autohaler Spir fluticasone Flixotide

9 Equivalences de doses entre les corticoïdes inhalés Dose faible Dose moyenne Dose forte béclométasone µg µg >1000 µg budésonide µg µg >800 µg fluticasone µg µg >500 µg (GINA, 2005)

10 Effets indésirables des corticoïdes inhalés Locaux Candidose oropharyngée Gêne pharyngée, raucité voix, dysphonie Rinçage bouche après inhalation Généraux > 1000 µg/j chez l adulte et > 500 µg/j chez l enfant Amincissement cutané, hématomes sous-cutanés Dépression fonctions surrénaliennes biologiques Raréfaction tissu osseux Posologie minimale efficace

11 Métabolisme des CSI Dépôt bronchique 10-40% Absorption (poumon) Cavité buccale & pharynx Poumon Fraction biodisponibilité orale Circulation générale Fraction déglutie 60-90% Absorption (estomac) Tractus GI Inactivation par 1 er passage hépatique Foie EI systémiques (Allen, J Allergy Clin Immunol, 2003)

12 Pharmacocinétique des CSI Nom du produit Affinité récepteur relative Lipophilie Biodisponibilité orale (%) T 1/2 (h) Beclomethasone dipropionate 0, ,5 Budésonide Fluticasone propionate 2, <

13 Les systèmes d inhalation Flacons aérosols doseurs (spray) => pressurized metered-dose inhaler (pmdi) Poudres pour inhalation => dry powder inhaler (DPI) Aerolizer Autohaler Diskus Turbuhaler

14 Consensus dans l asthme (GINA 2002) Stade 1 intermittent Stade 2 persistant léger Stade 3 persistant modéré Stade 4 persistant sévère Symptômes rares <1/semaine >1/semaine et <1/jour quotidiens 1/jour permanents nuit < 2/mois nuit >2/mois nuit >1/sem fréquent EMS ou DEP riation journalière > 80% <20% > 80% 20-30% 60-80% >30% < 60% >30% ß 2 inhalé courte durée d action ALD au maximum 3-4 fois /jour Corticoïdes inhalés 500 µg/j Corticoïdes inhalés 1000 µg/j ß 2 inhalé longue action Corticoïdes inhalés >1000 µg/j Corticoïdes oraux

15 Conduite en fonction du contrôle Traitement usuel ß 2 CDA à la demande seul Contrôle>3 mois ß=0 Contrôle 3 mois ß2<1/semaine I Non contrôle ß2 1/semaine + Corticoïde II + Corticoïde + ß 2 LA III IV Surcontrôle? Envisager de réduire le traitement Represcrire le traitement inchangé Optimiser ou augmenter le traitement

16 La vie d un asthmatique n est pas un long fleuve tranquille Besoins thérapeutiques + ß2 LA + CSI ß2CDA seul Ans

17 Antiasthmatiques La conception d un essai clinique

18 Quel médicament?

19 Quel médicament? Classes médicamenteuses commercialisées Traitement de fond Corticostéroïdes (CS) ß 2 -agonistes de longue durée d action (LABA) Association fixe CS inhalé + LABA Traitement de secours ß 2 -agonistes de courte durée d action Anticholinergiques inhalés

20 Quel médicament? Nouvelles classes (traitement de fond +++) Inhibiteurs de phosphodiestérases type 4 Anticorps monoclonaux (anti-ige, anti-il4/il-5 ) Nouveaux antagonistes (cytokine, adénosine, molécules d adhesion ) Il faut préciser si la nouvelle molécule est un traitement primaire ou traitement d appoint

21 Quels objectifs?

22 Quels objectifs? Démontrer l efficacité Etudes de Phase IIa : 1 ère administration pour évaluer innocuité et efficacité chez des asthmatiques «volontaires sains» «Proof of concept study», avec plusieurs doses ou seulement la dose maximale évaluable

23 Quels objectifs? Relation dose-réponse Pour effets bénéfiques (effets bronchiques) les effets indésirables (locaux ou généraux) Recherche durée de l effet (fréquence d administration)

24 Quels objectifs? Tolérance et sécurité Confirmer les données préliminaires observées dans les essais de phase 1 Etudes spécifiques de sécurité à partir de résultats d études toxicologiques chez l animal Etablir des caractéristiques pharmacocinétiques (i.e. absorption systémiques des médicaments inhalés) Etudes comparatives (phase III)

25 Quelles doses? Quelle fréquence d administration?

26 Quelles doses? Quelle fréquence d administration? La gamme de dose est déterminée par la phase I Dose unique Recherche dose minimale efficace Cinétique chez patient (différent du volontaire sain) Doses cumulatives (traitement de secours) Les courbes doses-réponses cumulatives doivent être pratiquées avec des ß 2 -agonistes Doses répétées sur plusieurs jours (traitements continus)

27 Quel concept?

28 Quel concept? «Gold standard» : étude randomisée, double aveugle, contre placebo Un comparateur actif peut être utilisé Etude en parallèle (traitement continu ou de secours) Cross-over (traitement bronchodilatateur de secours ou continu)

29 Quel comparateur?

30 Quel comparateur? Placebo dans tous les cas si possible Comparateur actif Molécule de la même classe pour les médicaments appartenant à une classe thérapeutique pré-existante ß 2 -agoniste de courte durée d action pour les traitements de secours Corticostéroïdes inhalés à dose recommandée pour les molécules indiquées dans le traitement de fond en 1 ère ligne Stratégie recommandée de renforcement du traitement de fond Pour les molécules non indiquées pour remplacer les corticoïdes inhalés

31 Quels traitements concomitants?

32 Quels traitements concomitants? Le traitement antiasthmatique pré-existant adapté à la sévérité de la maladie (step down) L utilisation rigoureusement documentée et non modifiée pendant l étude

33 Quels critères?

34 Quels critères d efficacité? Fonction respiratoire VEMS (pic pour les traitement de secours, résiduel matin ou ASC pour tt continus) Débit expiratoire de pointe biquotidien(dep) Les autre mesures spirométriques sont des critères secondaires (i.e. capacité vitale, DEMM ) Bornage supérieur ++Nécessite une marge d amélioration (VEMS<80%

35 Courbe débit-volume Volume expiré VEMS (FEV1) t0 = dv/dt max Volume extrapolé < 5 % CVF 0 1 Tps (sec)

36 Courbe débit-volume débits instantanés Débits DEP (PEF) DEM 75 DEMM DEM 50 DEM 25 75% 50% 25% V CVF

37 Débit expiratoire de pointe inspiration forcée embout dans la bouche expiration forcée QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. Peak flow Mesure au lever et au coucher Ambulatoire Variabilité +++ (

38 Quels critères pour évaluer l efficacité? Tests de provocation (phase 2) Métacholine Exercice Allergène AMP Médiateur (i.e. LTD 4 inhalé) Définit la PD20 : Concentration de métacholine ou autre agent contractant induisant une diminution de 20% de la valeur du VEMS par rapport à l état de base Nécessite une fonction respiratoire peu altérée

39 Autres critères d efficacité? Critères cliniques Scores de symptômes (dyspnée :TDI) Recours au traitement de secours (ß 2 -agoniste de courte durée d action) Exacerbation (recours corticoides oraux, consultation en urgence, hospitalisation ) Scores de qualité de vie (Saint Georges Respiratory Questionnaire : SGRQ pour la BPCO) Distance de marche en 6 minutes (BPCO) Marqueurs de l inflammation et éosinophiles dans

40 Quels critères pour évaluer la tolérance? Corticostéroïdes : freination de l axe hypothalamo-hypophysaire (cortisol matin, cortisol libre urinaire 24h,nuit/creat, test synacthène faible) ß 2 -agonistes: kaliémie, pouls, tension artérielle, intervalle QTc et glycémie, tremblements

41 Quels seuils de significativité clinique? Etude de supériorité Augmentation du VEMS 200 ml et 12% Augmentation du DEP moyen > 15 l TDI >1 Qualité de vie SGRQ -4 points Augmentation de la distance de marche 57 m Etudes d équivalence borne de non inferiorité 1/3 à 1/2 de l effet du traitement de référence par rapport au placebo VEMS 200 ml

42 Quelle population?

43 Quelle population? Âge Adultes, adolescents : Standard Enfants Enfants > 5 ans peuvent pratiquer une spirométrie standard Un dossier spécifique est recommandé Sujets âgés Des études pharmacocinétiques doivent comparer sujets âgés / adultes jeunes Études d utilisation

44 Quelle population? Définition de l asthme Diagnostic basé sur des signes cliniques et la présence d une obstruction des voies aériennes réversible (augmentation du VEMS après inhalation de ß 2 -agoniste CDA supérieure à 15% par rapport à la valeur initiale, ou 12% de la valeur prédite et/ou 0,2 L) Exclusion des patients BPCO

45 Quelle population? Stabilité de l asthme L asthme doit être cliniquement stable durant une période pré-définie avant entrée dans l essai Sévérité de l asthme En principe, différents essais cliniques évaluant une nouvelle molécule doivent être pratiqués pour chaque niveau de sévérité de l asthme (intermittent, persistant léger, persistant modéré et persistant sévère)

46 Quelle population? Entraînement des patients Education des patients pour examens fonctionnels respiratoires, technique d inhalation, observance et utilisation d agendas Contrôle de l asthme Patients avec asthme intermittent ou asthme contrôlé de manière optimale par les traitements pré-existants Tests de provocation Patients non contrôlés (i.e. VEMS entre 60% et 80% de la théorique ou consommation de beta2 de secours) : possibilité d amélioration par le traitement (room for improvement)

47 Conclusion

48 Conclusion Les spécificités de essais de traitements inhalés sont liés Aux paramètres étudiés Nécessite la coopération des patients Grande variabilté de la mesure Critères intermédiaires Aux difficultés d utilisation des systèmes inhalés Au bornage supérieur de la fonction respiratoire