PLACE DE L INSULINOTHERAPIE EN GERIATRIE. Profils patients et schémas thérapeutiques

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1 PLACE DE L INSULINOTHERAPIE EN GERIATRIE. Profils patients et schémas thérapeutiques Pr Anne VAMBERGUE Service de diabétologie CHRU Lille Faculté de médecine Université Lille 2

2 Le DT2 est une maladie évolutive du fait de la baisse progressive de la sécrétion d insuline (1) Dewitt DE. Outpatient insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus. JAMA 2003;289: (3) Lebovitz HE. Type 2 diabetes: an overview. Clin Chem 1999; 45:

3 Quelle stratégie thérapeutique suivre au fil du temps? En règle générale et en fonction de l HbA1c et de l évolution de la maladie, il est recommandé de suivre l escalade thérapeutique jusqu à atteinte de l objectif glycémique. 1.Mesures hygiéno-diététiques (MHD) (régime + activité physique) 2.Monothérapie orale + MHD 3.Bithérapie orale + MHD 4.Essai de trithérapie orale ou d emblée adjonction à une bithérapie orale d une insuline (insuline intermédiaire (NPH) ou analogue lent en une seule injection par jour au coucher) + MHD 5.Insulinothérapie intensifiée (ou fractionnée) : 2 à 4 injections par jour + MHD En cas de non atteinte des objectifs : escalade thérapeutique au plus tard 6 mois suivant le constat du déséquilibre Recommandations de bonne pratique de l AFSSAPS/HAS. Traitement médicamenteux du diabète de type 2 (actualisation). Novembre 2006.

4 Une stratégie d addition dans le temps Metformine + SU or TZD Insuline basale + ADO «Basal +» Basal Bolus Regime Exercice Metformine 7% 6% 6.5% Recommandations de l HAS 2006

5 Etude IDAHO : 11 ans entre le diagnostic et le passage à l insuline en France Etude épidémiologique prospective IDAHO : 797 patients DT2 hospitalisés et mis sous insuline pour la 1 ère fois. Les caractéristiques des patients, les traitements et les données à 12 mois ont été recueillies. Caractéristiques des patients inclus - Age moyen lors de la mise sous insuline = 64 ans ± 12 ans - IMC moyen = 29 kg/m² ± 6 kg/m 2 - Évolution du diabète avant la mise sous insuline = 11 ans (médiane) - HbA1c moyenne = 10 % ± 2,2% - 68% des patients présentaient au moins une complication micro ou macrovasculaire Raccah D et al. Insulin initiation in type 2 diabetic patients admitted in hospital in France and follow-up at 1 year. The IDAHO 2 study. Diabetes Metab 2006; 32:

6 autonome actif avec handicap dépendante Prise en charge globale de la maladie diabétique différente et adaptée au contexte

7 Objectifs glycémiques proposés pour le patient âgé Patient âgé diabétique en "bonne santé" glycémie à jeun ~ 1,40 g/l France (1999) Patient âgé diabétique fragile glycémie à jeun ~ 2 g/l HbA1c / 3 mois ~ 7,5 % pas de recommandation pour l HbA1c Canada (2001) glycémie à jeun < 1,26 g/l glycémie post prandiale < 2 g/l HbA1c < 15 % limite sup de la normale glycémie à jeun < 1,80 g/l glycémie post prandiale < 2,50 g/l HbA1c < 40 % limite sup de la normale

8 Objectifs glycémiques proposés pour le patient âgé Patient âgé diabétique en "bonne santé" USA (2003) Patient âgé diabétique fragile HbA1c / 6 à 12 mois ~ 7 % HbA1c / 6 à 12 mois ~ 7 % Europe (2004) glycémie à jeun : 0,9-1,26 g/l HbA1c / 6mois : 6,5-7,5 % glycémie à jeun : 1,26-1,60 g/l HbA1c / 6mois : 7-8,5 % ADA (2007) = adulte jeune non quantifiés

9 Insuline ou traitement oral?

10 Schéma de sécrétion physiologique de l insuline chez des sujets non diabétiques (1) D après Ciofetta M. et al. Contribution of postprandial vs interprandial blood glucose to HbA1c in type 1 diabetes on physiologic intensive therapy with lispro insulin at mealtime, DIabetes Care 1999 ; 22(5) :

11 Bénéfices-Risques des ADO Efficacité sur l HbA1c Risque Sulfamides hypoglycémiants -1% Hypoglycémies Prise de poids Biguanides -1% Troubles digestifs Acidose lactique Glitazones -1% Eventuels bénéfices lipidiques Prise de poids Oedèmes Insuffisance cardiaque Acarbose -0,7% Troubles digestifs

12 Facteurs affectant le respect des consignes thérapeutiques Troubles de mémoire Notion de l environnement familial, institut Diminution de l acuité visuelle Diminution de l habileté gestuelle prise de comprimés Utilisation du stylo ou remplissage d une seringue d insuline

13 Envisager la mise sous insuline D après les nouvelles recommandations de l AFSSAPS-HAS *En adjonction à la bithérapie orale. L auto-surveillance glycémique devra alors être introduite pour les patients qui ne la pratiquaient pas jusqu alors En première intention* Insuline intermédiaire (NPH) ou analogue lent En une seule injection par jour au coucher (1)

14 Place de l insuline chez le sujet âgé Objectif glycémique et stratégie thérapeutique préférée Patient âgé ayant bien vieilli (sans pathologie sévère ou invalidante) Patient âgé polypathologique (parfois dénutri, peu ou pas autonome, à risque iatrogène élevé) Patient très âgé ou en fin de vie Même stratégie thérapeutique que chez le sujet plus jeune Objectif d HbA1c < 8% Insulinothérapie en cas de nécessité (s abstenir de tout traitement par ADO) Insulinothérapie de confort «Ainsi, l insulinothérapie constitue-t-elle fréquemment chez le sujet âgé le meilleur choix avec des objectifs adaptés et de ce fait un risque iatrogène réduit.» Nécessité quelque soit la classe thérapeutique choisie, de débuter chez les sujets âgés par des posologies réduites, puis de les augmenter progressivement et prudemment. Recommandation de bonne pratique de l AFSSAPS/HAS

15 Objectifs idéaux du traitement du diabétique de type 2 "Ainsi l insulinothérapie constitue-t-elle fréquemment, chez le sujet âgé, le meilleur choix avec des objectifs adaptés et de ce fait un risque iatrogène réduit". identiques / adulte jeune insulinothérapie

16 Principe de l insulinothérapie basale dans le DT2 Abaissement de l ensemble du cycle glycémique Diminution de la glycémie à jeun Diminution des glycémies pré et post prandiales D après Cusi : méthode et patients : étude ouverte, non contrôlée, réalisée sur 16 semaines chez 12 diabétiques de type 2 obèses. Arrêt du traitement oral suivi de 4 semaines de wash-out, puis initiation et titration de l insuline avec un objectif de glycémie à jeun compris entre 0,8 et 1,15 g/l (soit 4,4 mmole/l et 6,4 mmole/l) Cusi K. et al. Diabetes Care 1995;18 (6):

17 Prise de poids sous insuline Elle est, en général, proche de celle observée avec les ADO (sulfamides hypoglycémiants et glitazones) (1) Elle est essentiellement liée à la réduction de la glycosurie (1,2) Elle est proportionnelle à l importance du déséquilibre glycémique (3) Évolution du poids des diabétiques de type 2 (4) : (étude rétrospective de cohorte. 58 patients mal contrôlés sous ADO, mis sous insuline seule) 1- Perte de poids avant la mise sous insuline 2- Reprise de poids lors de la mise sous insuline 3- Au final, le poids maximal sous insuline est fortement corrélé au poids maximal avant la mise sous insuline (1) Recommandation de bonne pratique de l AFSSAPS/HAS. Traitement médicamenteux du diabète de type 2 (actualisation). Novembre (2) Bosquet F. Insulino-thérapie dans le diabète de type 2. In Grimaldi A ed. Traité de diabétologie, Médecine-Sciences Flammarion, Paris, 2005: (3) Yki-Järvinen H. Combination therapies with insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24(4): (4) Larger E et al. Insulin therapy does not itself induce weight gain in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001;24(10):

18 Bénéfices de l insulinothérapie à long terme Complications d ordre micro vasculaire étude UKPDS Mortalité globale après IDM étude DIGAMI

19 Diabète insulino-nécessitant Traitement oral maximum Sulfamide + biguanides + X à dose maximale Régime correctement suivi Activité physique régulière Pas de facteur de décompensation iatrogène ou intercurrente Hyperglycémie persistante

20 Traitement mixte ou Bed Time Maintien du traitement oral Insuline au «coucher» Durée action intermédiaire (12 heures) ou AAL Petite dose ( 20 U) Stylo / Seringue Contrôle de la production hépatique de glucose nocturne donc la glycémie à jeun

21 Traitement mixte ou Bed time Avantages Equilibre glycémique production hépatique de glucose AGL Education réduite Acceptabilité Dose insuline réduite Prise poids modérée Peu d hypoglycémies Inconvénients Dépend de la réactivité de la cellule Sélection des patients sur C peptide après glucagon? Hyperglycémie diurne Durée limitée

22 Insuline glargine +ADO* VS trithérapie orale Etude ROSENSTOCK Objectif : Comparer l efficacité et la tolérance de l insuline glargine et de la rosiglitazone chez des patients diabétiques de type 2 mal contrôlés sous bithérapie orale. Méthodologie : Étude ouverte randomisée multicentrique, réalisée sur 24 semaines, en 2 groupes parallèles chez des patients diabétiques de type 2 mal contrôlés sous bithérapie orale (metformine à la dose de 1g/j + sulfamide hypoglycémiant à une dose 50% de la dose maximale depuis une durée 3 mois). (HbA1c 7,5 % et 11%, IMC > 25 kg/m 2 ). A l inclusion, adjonction de l insuline glargine (10 U en 1 inj/j au coucher) ou rosiglitazone (4 mg/j) : - Les doses de l insuline glargine ont été titrées chaque semaine en fonction de la glycémie à jeun des deux jours précédents pour atteindre l objectif de glycémie à jeun < 1-1,20 g/l (5,5-6,7 mmol/l). - La dose de rosiglitazone a été augmentée jusqu à un maximum de 8 mg/j chez les patients dont la glycémie à jeun était > 1 g/l (5,5 mmol/l) après 6 semaines de traitement. Critère principal d évaluation : Comparaison des valeurs de l HbA1c entre les deux groupes. Critères secondaires : hypoglycémies, variation de la glycémie à jeun, poids, bilan lipidique, pourcentage de patients atteignant HbA1c < 7%, coût du traitement. Rosenstock J et al. Triple therapy in type 2 diabetes. Insulin glargine or rosiglitazone added to combination therapy of sulfonylurea plus metformin in insulin-naive patients. Diabetes Care 2006;29(3):

23 Etude ROSENSTOCK Critère principal d évaluation : Baisse de l HbA1c à 24 semaines dans chaque groupe Analyse selon la valeur d HbA1c de départ À partir de 9,5% d HbA1c de départ : groupe insuline glargine +ADO* VS groupe trithérapie orale, p 0,05 Rosenstock J et al. Triple therapy in type 2 diabetes. Insulin glargine or rosiglitazone added to combination therapy of sulfonylurea plus metformin in insulin-naive patients. Diabetes Care 2006;29(3):

24 Etude ROSENSTOCK Critères secondaires Contrôle glycémique Hypoglycémies * Nécessitant l aide d un tiers avec glycémie < 0,36 g/l ou rétablissement rapide après prise orale de sucre, injection intraveineuse de glucose ou administration de glucagon Rosenstock J et al. Triple therapy in type 2 diabetes. Insulin glargine or rosiglitazone added to combination therapy of sulfonylurea plus metformin in insulin naive patients. Diabetes Care 2006;29(3):

25 Etude ROSENSTOCK Variations des lipides plasmatiques Poids Tolérance (suite) Effets secondaires dans le groupe insuline glargine + ADO* incluant hypoglycémie (liée au traitement), infection gastro-intestinale (non liée au traitement) et dans le groupe trithérapie orale incluant œdème, nausée, hypoglycémie, marqueurs hépatiques élevés, prises de poids (apparemment lié au traitement). Effets secondaires sévères possiblement liés au traitement : hypoglycémie, surdosage, tumeur fibroïde, déficience en fer. Rosenstock J et al. Triple therapy in type 2 diabetes. Insulin glargine or rosiglitazone added to combination therapy of sulfonylurea plus metformin in insulin-naive patients. Diabetes Care 2006;29(3):

26 Choix de l insuline lorsque l insulinothérapie est retenue dans le diabète de type 2 L insuline intermédiaire (NPH) ou analogue lent en 1 seule injection par jour au coucher est recommandée en 1ère intention en adjonction à la bithérapie orale* Les insulines pré-mélangées ou premix ne sont plus recommandées en 1ère intention * L auto-surveillance glycémique devra alors être introduite pour les patients qui ne la pratiquaient pas jusqu alors. Recommandation de bonne pratique de l AFSSAPS/HAS. Traitement médicamenteux du diabète de type 2 (actualisation). Novembre 2006.

27 Comparaison des profils d action de l insuline glargine et de l insuline NPH Une durée d action de 24 heures Un profil d action sans pic 1 seule injection par jour Liberté du choix de l horaire d injection** Étude de clamp euglycémique de 24 heures réalisée chez 20 sujets diabétiques de type 1. *Déterminée par la quantité de glucose perfusée nécessaire au maintien d une glycémie constante de 1,3 g/l après injection sous-cutanée de 0,3 U/Kg de Lantus ou de NPH (valeurs moyennes horaires) **A n importe quel moment de la journée mais au même moment chaque jour chez l adulte. Chez l enfant, l efficacité et la sécurité n ont été démontrées que lorsque l insuline glargine est administrée le soir. (1) Lepore M et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, nph insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes 2000 ; 49 : ) Résumé des caractéristiques du produit Lantus

28 Etude clinique Etude randomisée NPH versus Détémir 416 sujets âgés > 65 ans (239 détemir et 177 NPH) 880 sujets entre ans 22 à 26 sem de traitement Moins d hypoglycémies et moins de prise de poids dans le groupe détémir versus NPH à niveau d HbA1c comparables Résultats identiques dans les 2 populations Garber AJ et al, J Am Geriatr Soc, 2007;55:

29 Insuffisance du traitement ADO + insuline basale Définition: Glycémie à jeun < 1.0g/l, avec HbA1c > 7% et/ou glycémie post-prandiale > 160 mg/dl, suggérant que les ADO (insulinosécréteurs++) perdent leur capacité à contrôler la GPP, et que l amélioration du controle de la GPP par d autres moyens doit être considérée. 30 à 50% des patients sous insuline basale n atteignent pas les objectifs d HbA1c Riddle M et al. Treat To Target. Diabetes Care 2003;26:3080-6

30 Insuline glargine +ADO* VS NPH +ADO* Etude TREAT-TO-TARGET Moins d hypoglycémies nocturnes que la NPH** (1) : * Anti diabétiques oraux ** Nota : la fréquence de la survenue des hypoglycémies totales est comparable chez les diabétiques traités par insuline glargine et NPH (2) (1) Riddle M. et coll. The Treat-to-Target Trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients Diabetes Care 2003; 26: (2) Avis de la commission de la transparence Lantus du 22 janvier 2003.

31 Quand insuline basale + ADO n obtiennent pas un résultat satisfaisant.....l adjonction d une 2 injection d insuline devient nécessaire. Faut-il alors : Adjoindre un analogue rapide avant le repas le plus hyperglycémiant (Ou d emblée passer à un schéma basalbolus?)

32 Quand insuline basale + ADO n obtiennent pas un résultat satisfaisant, quelle est la meilleure stratégie? Recommandations: addition d insuline prandiale mais de façon imprécise Absence d études comparant ces stratégies thérapeutiques 2 stratégies soit premix soit Basal bolus A ce jour il n y a pas d études comparant «basal +» v 2 Premix

33 Stratégie étape par étape 2 d injection analogue rapide 1 rst injection analogue rapide 3 d injection analogue rapide Basal-bolus Basal plus ADO + basale SI GAJ <1g/l et HbA1c>7% ADO INSULINE BASALE SI HbA1c>8% Monnier el al. Diabetes Metab 2006; 32:32-7

34 Insuline glargine +ADO* vs premix JANKA Objectif : Comparer l efficacité et la tolérance d un schéma associant l insuline glargine aux ADO* à un schéma remplaçant les ADO* par 2 injections quotidiennes d insuline premix chez des diabétiques de type 2 non contrôlés par ADO*. Méthodologie : Étude ouverte, multicentrique, randomisée en 2 groupes parallèles. Critères d inclusion : diabète de type 2 traité par sulfamide hypoglycémiant + metformine, IMC 35 kg/m2, HbA1c entre 7,5 % et 10,5 %, glycémie à jeun 1,20 g/l. 371 patients diabétiques de type 2 (364 patients en ITT) n ayant jamais reçu d insuline traités pendant 24 semaines par : - Insuline glargine 1 injection le matin + metformine + sulfamide (objectif de titration : glycémie à jeun 1 g/l) - ou Insuline premix (70 % NPH / 30 % IRH) 2 injections par jour, avant le petit déjeuner et le dîner (objectif de titration : glycémies à jeun et avant le dîner 1 g/l). Critère principal d évaluation : variation de l HbA1c de la baseline à la fin de l étude. Critères secondaires : HbA1c finales, glycémies à jeun finales, pourcentage de patients atteignant une glycémie à jeun 1 g/l (5,6 mmol/l), pourcentage de patients atteignant une HbA1c 7 % et une HbA1c 7 % sans hypoglycémies nocturnes, profils glycémiques à huit points, pourcentage de patients sans hypoglycémie, fréquence des hypoglycémies. Janka HU et al. Comparison of basal insulin added to oral agents VS twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 254-9

35 JANKA Critère principal d évaluation Variation de l HbA1c de l inclusion à la fin de l étude : - insuline glargine + ADO* de 8,85 % ± 0,98 % à 7,15 % ± 0,9 % - premix : de 8,83 % ± 0,87 % à 7,49 % ± 1,09 %, -0,34% (-0,52 à -0,16%) (p=0,0003) Critères secondaires Patients atteignant une HbA1c 7 % sans hypoglycémies nocturnes : - insuline glargine + ADO* 45,5 %, premix 28,6 % (p=0,0013) Glycémies à jeun initiales et finales : - insuline glargine + ADO* 1,71 g/l et 1,15 g/l, premix 1,72 et 1,33 g/l (p < 0,0001) Patients atteignant une glycémie à jeun 1 g/l : - insuline glargine + ADO* 31,6 %, premix 15 % (p=0,0002) Prise de poids : - insuline glargine + ADO 1,4 ± 3,4 kg, Premix 2,1 ± 4,2 kg (NS) Janka HU et al. Comparison of basal insulin added to oral agents VS twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 254-9

36 JANKA Profils glycémiques à l inclusion et à 24 semaines Patients présentant au moins 1 épisode d hypoglycémie : - insuline glargine +ADO* 61,6 %, premix 67,2 %(NS) Hypoglycémies confirmées < 0,6 g/l (épisodes / patient-année) : - insuline glargine +ADO* : 4,07 VS premix : 9,87. (p < 0,0001) Janka HU et al. Comparison of basal insulin added to oral agents VS twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 254-9

37 JANKA Meilleur contrôle de l HbA1c sous 1 injection de Lantus + ADO* VS 2 injections de premix (1) (critère principal) Lors de l initiation de l insulinothérapie les insulines pré-mélangées (ou prémix) ne sont plus recommandées en 1ère intention (2) * Anti diabétiques oraux (1) Janka HU et al. Comparison of basal insulin added to oral agents VS twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: (2) Recommandations de bonne pratique de l AFSSAPS/HAS. Traitement médicamenteux du diabète de type 2 (actualisation). Novembre 2006

38 DT2 : traitement de la Glycémie Basale - Prandiale 3,00 g Insuline Lente Glycémie prandiale 2,00 g Insuline Rapide Insuline Rapide Insuline Rapide Glycémie basale 1,00 g Repas Repas Repas 8 h 12 h 20 h 24 h

39 Etude OPAL Lankisch M et coll. ADA 2007

40 Etude OPAL n = 316, durée 24 Semaines Lorsqu'une dose unique de Apidra était associée à un régime basal Lantus, le taux d HbA1c a été réduit significativement à la fin de l étude (6,99 vs 7,32 au début), p <0,0001). Les résultats montrent que la stratégie «basale plus» est une méthode efficace pour introduire une insuline prandiale dans l objectif d atteindre un contrôle glycémique optimum. Equivalence de l administration de l insuline prandiale au petit déjeuner vs repas principal. Lankisch M et coll. ADA 2007

41 Hypoglycémie sous insuline dans le DT2 Une hypoglycémie est une glycémie < 0,6-0,7 g/l (selon les auteurs) (1) Le plus souvent, ce sont des hypoglycémies modérées (1) Les hypoglycémies sous insuline sont souvent moins graves et moins prolongées que celles observées sous sulfamides hypoglycémiants (2) La présentation et la correction des hypoglycémies devront faire l objet d une éducation du patient et de son entourage (1) Selam JL. Hypoglycémie et diabète insulino-dépendant. In Traité de diabétologie de Grimaldi A. Ed. Médecine-Sciences Flammarion. Paris 2005: (2) Recommandation de bonne pratique de l AFSSAPS/HAS. Traitement médicamenteux du diabète de type 2 (actualisation). Novembre (3) Yki-Järvinen H. Combination therapies with insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24(4):

42 Choix du schéma d insulinothérapie : du plus simple au plus complexe âge degré d autonomie degré de compréhension handicap fonctionnel / visuel environnement familial recours à une infirmière

43 Diabète «vieilli» apparition de complications pathologies associées troubles cognitifs insuline par une infirmière analogue lent (NPH ou insuline lente)

44 Diabétique avec handicap Insulinothérapie schéma simple : 1 insuline lente ou 2 NPH par la famille ou une infirmière objectif : glycémie 1,5 à 2 g/l à jeun

45 Diabétique sans handicap, autonome

46 Insulinothérapie de sécurité 1 seule injection par jour: AOL Handicap physique, psychique ou sensoriel Infirmière à domicile Confort et sécurité

47 Arguments en faveur de l insulinothérapie Contre-indications ou précautions d emploi des ADO plus nombreuses en raison des co-morbidités Situations individuelles médicales ou sociales Actions favorables de l insuline sur l état nutritionnel

48 Situations nécessitant une insulinothérapie Complications métaboliques aiguës Maladie intercurrente Intervention chirurgicale Contre-indication du traitement oral Echec secondaire des A.D.O.

49 Hypoglycémie chez le sujet âgé Retentissement grave en terme de morbidité et de mortalité Présentation clinique différente de celle observée chez les sujets jeunes avec moins de symptômes Fréquence des hypoglycémies graves faible: 1,4 pour 100 années-patient des hypoglycémies avec le grand âge, les traitements insuliniques, les comorbidités, les traitements associés, l absence de perception des symptômes

50 Surveillance glycémique Contrôles des glycémies capillaires surveillance en l absence de handicap : sous insuline : avant chaque injection ADO : facultative surveillance en présence de handicap : sous insuline : avant chaque injection ADO : 1 à 2 fois par semaine

51 STRATEGIE THERAPEUTIQUE: arguments majeurs Adapté aux objectifs glycémiques Effet favorable indépendamment du contrôle glycémique chez les patients dénutris Contre-indications et précautions d emploi des ADO dans la population gériatrique en raison des comorbidités Situations cliniques individuelles et sociales altération cognitive, isolement social et familial, mauvaise observance, perte d autonomie. Prise en charge infirmière