Les anti-lymphocytes B. Benjamin Terrier Service de Médecine Interne Hôpital Cochin 4 juillet 2014

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1 Les anti-lymphocytes B Benjamin Terrier Service de Médecine Interne Hôpital Cochin 4 juillet 2014

2 Rôle pathogène des lymphocytes B au cours des maladies auto-immunes Production d'auto-anticorps et/ou formation de complexes immuns Activation cellules dendritiques et lymphocytes T (CPA) Sécrétion de cytokines Néolymphogenèse ectopique

3 Anti-CD20 Anti-CD22 Ac anti-baff BR3-Fc TACI-Fc Anti-CD19 Les anti-lymphocytes B

4 Les anti-lymphocytes B Efficacité démontrée Anti-CD20 et polyarthrite rhumatoïde Anti-CD20 et vascularite ANCA+ Anti-CD20 et PTI Anti-CD20 et vascularite cryoglobulinémique Anti-BAFF et lupus systémique Efficacité suggérée Anti-CD20 et lupus systémique Anti-CD20 et syndrome de Sjögren Anti-CD22 et lupus systémique

5 Effets des anti-lymphocytes B Induire une déplétion des lymphocytes B Anti-CD20 Inhiber l activation et la prolifération des lymphocytes B Anti-BAFF (bélimumab) Anti-CD22 (épratuzumab)

6 Les anti-cd20 Rituximab Ocrélizumab Ofatumumab

7 CD20: molécule de surface spécifique du lymphocyte B Phosphoprotéine de 297 aa (33-35 kda) Spécifique du LB Non exprimée sur: Cellules souches Pré-B Cellules dendritiques Plasmocytes Non modulée après fixation d un Ac anti-cd20 Pas de forme soluble générée

8 CD20: molécule de surface spécifique du lymphocyte B Permet la spécificité de l anti-cd20 vis-à-vis de la lignée B. Ne touche pas les cellules hématopoïétiques, ni les plasmocytes conservation d un potentiel de défense face aux infections

9 Rituximab: anticorps monoclonal chimérique anti-cd20 Régions variables VH et VL d un Acanti-CD20 murin: IDEC-2B8 Régions constantes: IgG1k humaines 1er Acmonoclonal approuvé par la FDA (1997)

10 Ex : Ocrelizumab ou Rituximab

11 Rituximab: apoptose Rituximab CD20 IL-10 Cyt c. STAT3 IL-10R Apaf-1 Bcl2 Caspases 3 APOPTOSE Smith. Oncogene 2003; 22 : 7359.

12 Rituximab: Cytotoxicitédépendantedes anticorps (ADCC) KIR FcγRIIIA (CD16) Rituximab FcγRIIB (CD32) - FcγR1 (CD64) + + FcγRIIIA (CD16) KAR Rituximab HLA I. C20 Lyse cellulaire ADCC Anderson et al. Biochem Soc Trans 1997;25: Clynes et al. Nat Med 2000; 6:443-6.

13 Rituximab: cytotoxicitédépendantedu complément(cdc) Rituximab CD20 Activation de C1 - C1 inh.. CDC C2/C4 C3 MAC C5 - CD35 (CR1) CD55 (DAF) CD59 Lyse cellulaire Reff et al. Blood 1994; 83 : 435. Smith. Oncogene 2003; 22 : 735.

14 Rituximab: autremécanismed action Montalvao, J Clin Invest, 2013

15 Rituximab: cytotoxicitédépendantedes cellules de Kuppfer Montalvao, J Clin Invest, 2013

16 Rituximab: cytotoxicitédépendantedes cellules de Kuppfer Montalvao, J Clin Invest, 2013

17 Rituximab: cytotoxicitédépendantedes cellules de Kuppfer Montalvao, J Clin Invest, 2013

18 Ocrélizumab: anticorps anti-cd20 humanisé L ocréluzimab est un monoclonal humanisé et remanié afin de diminuer les effets indésirables: Privilégier la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps ADCC Diminuer la cytotoxicité médiée par le complément CDC (augmentant la réaction inflammatoire)

19 Ocrélizumab: anticorps anti-cd20 humanisé Rituximab Ocrelizumab

20 Ocrelizumabet polyarthrite rhumatoïde Stohl, Ann Rheum Dis, 2012

21 Ocrélizumab Arrêt du développement au cours de la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux systémique en 2010 Augmentation des décès liés aux infections opportunistes +++ Poursuite du développement au cours de la sclérose en plaque

22 Ocrélizumabet sclérose en plaque Kappos, Lancet, 2011

23 Ofatumumab: anticorps monoclonal humain anti-cd20 Approuvé par le FDA pour le traitement de la LLC Développement au cours de la polyarthrite rhumatoïde et de la sclérose en plaque

24 Ofatumumabet LLC Bologna, J Immunol, 2013

25 Ofatumumabet polyarthrite rhumatoïde Profil de tolérance satisfaisant Taylor, Ann Rheum Dis, 2011

26 L anti-cd22 Epratuzumab

27 Epratuzumab: anticorps monoclonal humanisé anti-cd22 Efficacité démontrée au cours du LES Pas de déplétion lymphocytaire B Baisse de l expression de CD22 (par internalisation) CD19, CD21 et CD79b (par trogocytose= échange de bouts de membranes entre 2 cellules)

28 Epratuzumab: anticorps monoclonal humanisé anti-cd22 Wallace, ARD, 2013

29 Les anti-baff Belimumab TACI-Ig

30 Furin protéase Monocytes Macrophages Cellules dendritiques Lymphocytes T BAFF Macrophages Tissus épithéliaux (prostate, côlon, rate, pancréas ) APRIL Trimères de BAFF soluble Trimères de APRIL soluble BAFF R BR3 Lymphocytes B TACI NF-KB BCMA APRIL R Protéoglycane Cellules épithéliales Survie des LB Co-stimulation de la prolifération des LB Switch des Ig Fonction CPA de LB Formation des centres germinatifs Régulation de la tolérance des LB

31 Belimumab: anticorps monoclonal humain anti-baff Efficacité démontrée au cours du LES Pas de déplétion totale mais diminution des lymphocytes B circulants Inhibition de la survie des lymphocytes B (dont lymphocytes B autoréactifs) et diminution de la différenciation en cellules productrices d anticorps

32 Belimumab: anticorps monoclonal humain anti-baff Dennis, Clin Pharm Ther, 2012

33 Atacicept: protéine de fusion TACI-Ig Hartung, Ther Adv Neurol Disorders, 2010

34 Atacicept: protéine de fusion TACI-Ig Hartung, Ther Adv Neurol Disorders, 2010

35 Ataciceptet polyarthrite rhumatoïde Von Vollenhoven, Arthritis Rheum, 2011

36 L anti-cd19 XmAb5871

37 Anti-CD19 : XmAb5871 Suppression des fonctions lymphocytaires B sans induire de déplétion B Domaine Fab: anti-cd19 humanisé Domaine Fc: agoniste du FcγRIIB Mécanisme d inhibition original de l activation lymphocytaire B

38 Les perspectives thérapeutiques

39 Pistes des anti-lymphocytes B Déplétion séléctive des LyB auto-réactifs Inhibition de l activation et la survie des LyB APRIL: amplification des lymphocytes B IL-10+ Activation du FcγRIIB Modulation des voies de survie: BLK, BANK

40 Conclusion Anti-CD20 : Révolution thérapeutique au cours des hémopathies malignes et les maladies autoimmunes Evolution vers des mécanismes d action Dépletant spécifiquement certaines souspopulations B Inhibant l activiationet la survie des lymphocytes B

41

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