Intérêt des biomarqueurs dans le développement des (bio)thérapies

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1 Intérêt des biomarqueurs dans le développement des (bio)thérapies Anne Bellon & Rémi Urbain LFB Biotechnologies Colloque recherche biomédicale appliquée, 8-9 NOV 2012, Paris

2 BIO-(THERAPIE) Proteins Structure Complex, heterogeneous Unique Weight Da < 500 Da Solubility Acceptable simple formulation Chemical entities Low complex formulation Route Injectable Oral (mostly) Rythm Intermittent/daily Daily Specificity Species specific Species independent Immunogenicity Potentially Immunogenic Non-immunogenic Mechanism of action & duration Effector mechanisms Dissociation PK/PD Direct effects Dose-effect Non linearity Linearity Metabolism Degradation Metabolization Adverse Effects Linked to Mech of Action Often non specific Cost of Goods High Low/moderate Competitors Biosimilars process is the product Generics the molecule is key WORSHOP BIOMARQUEURS 19 AVRIL 2

3 BIOMARQUEUR Définition du NIH : Caractéristique mesurée objectivement (précision et reproductibilité suffisantes) et évaluée comme indicateur d un processus Physiologique Pathologique De l action des médicaments Différents types de biomarqueurs Biomarqueurs de pronostic Biomarqueurs prédictifs (ex de mécanisme d action) Biomarqueurs de réponse (activité voire efficacité : surrogate marker ex LDL-C) Biomarqueurs de toxicité Intérêt des biomarqueurs: outil d aide précoce à la décision (stratégique, médicale, réglementaire)

4 TYPOLOGIE ET APPLICATIONS DE BIOMARQUEURS Marqueurs de diagnostic : identification de la population cible Marqueurs pronostiques : permettent de prédire l évolution de la maladie. Marqueurs prédictifs : donnent des indications précoces sur la probable future réponse au traitement. Marqueurs d activité (voire d efficacité) : permettent d adapter les doses ou de mettre en évidence une absence de réponse avant la réponse clinique Marqueurs de toxicité : permettent de mettre en évidence au plus tôt après l administration une toxicité d un produit 4

5 INTERETS DES BIOMARQUEURS PREDICTIFS Marqueur prédictif : donne des indications précoces sur la probable future réponse au traitement. INTERET MAJEUR: cibler les patients a priori plus réceptifs stratification Exemple au LFB : mesure de la densité de CD20 à la surface des cellules B pour un traitement par l ublituximab(ac anti-cd20, LFB/TGTx) 5

6 CD20 quantitation -CLL Patients Percentage relative lysis n=44 r=0.91 p< Healthy CLL 33 B-CLL 5 PLL 6 MCL ,000 CD20 mean fluorescence intensity Golay et al. Blood (2001) 98: rituximab ofatumumab LFB-R603 Mean SD n From to CD20/cell (n=8) Bellon A, et al, ASH Meeting Abstract #3913 6

7 INTERETS DES BIOMARQUEURS D ACTIVITE Marqueur d activité : permet d adapter les doses ou de mettre en évidence biologiquement une absence de réponse avant que la réponse clinique ne soit disponible. INTERET : poursuivre le traitement ou l interrompre pour une autre thérapie Exemple au LFB : suivi du niveau d expression de la molécule CD107a à la surface des cellules effectrices chez les patients traités par Ublituximab 7

8 NK activation monitoring humab1 humab2 humab3 Negative control 80 % CD107a + NK cells Effector / Target Bellon A, Sadoun A, Grivel K, Moulard M, Brune F, Prost JF, Salcedo M. Comparison of Cell Lysis Mediated by LFB-R603 with That Mediated by Ofatumumab Against Cells Expressing Low Levels of CD20. 53rd ASH Annual Meeting and Exposition, December 10-13, Abstract #3913 8

9 INTERETS DES BIOMARQUEURS DE TOXICITE Marqueur de toxicité : permet de mettre rapidement en évidence la toxicité d un produit et ainsi adapter les doses ou espacer les injections. INTERET : identifier très tôt la toxicité d un produit chez un patient défini et interrompre le traitement si nécessaire. Exemple au LFB : suivi du niveau des cytokines chez les patients de la phase Ia traités par Ublituximab suivi systématique pour les produits de biothérapie (cf TGN1412) «Nouvelles» guidelines de qualification de ces biomarqueurs Joined EMA/FDA program : EMA/CHMP/SAWP/283298/ October 2010 «Qualification opinion ILSI/HESI submission of novel renal biomarkers for toxicity» 9

10 Un point clé pour les biothérapies : l immunogénicité ADA : anticorps anti-produit En amont (bioanalyses) Screening : Mise au point d une méthode hautement sensible (10 ng/ml) Faux positifs > 5% dans une population naive Confirmation : développement d une méthode spécifique En clinique, le screening doit etre systématique Baseline Fréquence des prélèvements selon ½ vie du produit Taille suffisante pour une estimation précise du risque d ADA (> 300 sujets pour détecter une incidence de 1%) Si des ADA sontdétectés, leurnature et leurimpact doiventêtredocumentés(ex FVIII) 10

11 Patients PR, suivi 3 ans, n=272 11

12 Roledumab (anti-rhesus D MAb) translational preclinical and clinical development Non clinical Search relevant animal model PD versus polyclonal Mainly in vitro Alternative toxicology program: rat, TCR, LT FAILED : transgenic, target recognition in cyno, rat, dog, mouse rabbit, guinea pig, pig, rhesus marmoset, dog Affinity FcR vs polyclonal Transplacental passage vs polyclonal Fetal TCR versus polyclonal Phase I Biomarkers Phase IIa (POC) Biomarkers Integrated embryo-fetal risk assessment Phase IIb (Pregnant W) Biomarkers PK Safety, Bioavailability Healthy RhD- not challenged volunteers Cytokines, ADA Dose Finding, PK, Safety, Efficacy Healthy RhD- challenged volunteers Two arms vs polyconal Cytokines; RBC clearance; IAT *, ADA Dose confirmation, PK, Safety, Efficacy in RhD- Pregnant Women with an RhD+ fetus Two arms vs polyconal * Indirect anti-globulin test, done to evaluate RhD immunization Cytokines; IAT *; Fetal follow-up as in HDN, ADA 12

13 CONCLUSIONS - EMA special topics 13

14 CONCLUSIONS ROLE DETERMINANT DES BIOMARQUEURS TOUT AU LONG DU PROCESSUS DE DEVELOPPEMENT ET D ENREGISTREMENT D UN MEDICAMENT En non clinique Et en clinique PRISE EN COMPTE CROISSANTE PAR LES AGENCES DE SANTE ET LE LEGISLATEUR DES EFFORTS FOURNIS SUR CES SUJETS PAR LES INDUSTRIELS (cf OPECST médecine personnalisée Nov 2012) 14

15 Intérêt des biomarqueurs dans le développement des (bio)thérapies Anne Bellon & Rémi Urbain LFB Biotechnologies Colloque recherche biomédicale appliquée, 8-9 NOV 2012, Paris