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1 NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES DANS LES HEMOPATHIES MALIGNES Dr Nizar ABDEL SAMAD

2 Lymphome Malin Non Hodgkinien

3 LMNH R-CHOP 14 > R-CHOP 21 Amélioration de 10% en survie par rapp au R-CHOP 21 Surtout chez les sujets âgés (mieux toléré) 6 cures de R-CHOP 14 avec 8 R

4 Rituximab (Mabthera) Ac monoclonal spécifique pour le CD20 Indiqué dans le Lymphome(LNH) B, LLC- B, en association avec la chimio Récemment en maintenance après la rémission dans le lymphome folliculaire (tous les 2 à 3 mois pendant 2ans)

5 L antigène CD20, une cible de choix u Son expression est restreinte aux cellules B normales et néoplasiques u L antigène CD20 ne s internalise pas, ne circule pas sous forme libre dans le plasma uplus de 95 % des cellules B malignes des LNH expriment cet antigène => Cible idéale d immunothérapie CD20: protéine non glycosylée à 4 domaines trans-membranaires CD20 Membrane plasmique kda

6 RITUXIMAB Maladie auto-immune : Purpura thrombopénique idiopathique (même avant la splénectomie) Polyarthrite rhumatoïde (PR), Anémie hémolytique auto-immune, Purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) myasthénie, Basedow, Lupus, Sjogren, Cryoglobulinémie mixte, etc..

7 ZEVALIN Ibritumomab marqué par l'yttrium 90 C'est un Ac MC IgG1 К anti CD20 Yttrium 90: isotope émetteur rayon β Traitement des patients adultes atteints de LNH B CD20+, folliculaire en rechute ou réfractaire après traitement par Rituximab Traitement en HDJ une semaine après et juste après la Rituximab(J7)

8 ZEVALIN Zevalin N = 73 Rituximab N = 70 Taux global de réponses (%) Taux de réponses complètes (%) Durée de réponse médiane (mois)

9 Leucémie lymphoïde chronique

10 LLC Mabcampath (Alemtuzumab): Anti Ag CD52 (dans 95% des lymphocytes B et T chez les patients atteints de LLC) Après échec de Fludarabine Médiane de survie = 16 mois Temps médiane jusqu'à progression = 9.5mois

11 Nouveaux facteurs pronostiques Marqueur Caryotype/FISH IgV H Faible risque Normal, 13q single Muté Haut risque 11q, 17p Non muté CD38 30% >30% ZAP-70 Negatif Positif Lipoprotein lipase bas élevé

12 Protocole 1ère ligne stades A -- CLL7 inclusion 4 mois analyse pronostique -statut mutationnel VH -FISH (13q,11q,17p 12) -TDL (apprécié sur 4 mois) -thymidine kinase < 2 facteurs 75% pts 2 facteurs 25% pts R surveillance surveillance FCR x 6

13 Myélome Multiple

14 Chronologie des découvertes dans le traitement du myélome multiple Melphalan Chimiothérapies haute dose + Greffe de Cellules Souche Revlimid Dexamethasone Thalidomide Velcade

15 Myélome multiple Thalidomide en 1ère ligne Pts non eligible à une autogreffe MP+Thal Lenalidomide (Revlimid): RG 59% vs 24% pour la Dexa Bortézomib(Velcade): inhib du protéasome

16 MM- 009/010 Time to Progression 1.0 Proportion of Patients Len/Dex 009 Dex alone 010 Len/Dex 010 Dex alone P < Time to Tumor Progression (in Months)

17 Bortezomib (Velcade) Traite du myélome même en 1er ligne D'autres hémopathies lymphoïdes: lymphome surtout de manteau, et d'autres cancers Synergique avec les autres thérapies: Dexa, Thalidomide, Alkeran

18 Nouvelles immunothérapies dans le myélome multiple chimiothérapie qui cible le myélome et immunité : zoledronate (Zometa): mineralized bone, osteoclasts inhibtion = bone resorption + MM apoptosis + antiangiogenic + γδ T cell cytotoxicity lenolidomide (Revlimid): MM growth arrest + apoptosis+inhibit MM binding to BM stroma cells+antiangiogenic + MM apoptosis + anti-inflammatory + αβ T and NK cell cytotoxicity (IMiDBinding proteins) bortesomib (Velcade): proteasome inhibition + tumour apoptosis + DC maturation + enhanced GVL effect M DC B Tab NKT gd NK système immunitaire

19 Greffes autologues de Cellules Souches Hématopoïétiques dans le Myélome Multiple Myélome multiple chimiothérapie intensive aplasie immunosuppression reconstitution hématopoïétique prélèvement de cellules souches hématopoïétiques (CSH) greffe autologue but MM still incurable due to persistence of minimal residual disease préparation CSH congélation CSH réchauffement CSH

20 Greffe... & immunité innée Myélome multiple chimiothérapie intensive cellules autologues cytotoxiques antimyélome: aplasie immunosuppression M DC B Tab gd NK reconstitution hématopoïétique prélèvement de moelle osseuse greffe autologue préparation CSH Congélatio n CSH réchauffement CSH

21 bientôt à Toulouse: transferts de cellules NK autologues dans le myélome multiple prélèvement sanguin culture in vitro / dendrimère >10 9 cellules NK autologues Myélome multiple chimiothérapie effet anti-myélome? reconstitution hématopoiétique prélèvement de moelle osseuse greffe autologue préparation des CSH congélation des CSH réchauffement des CSH

22 Syndrome Myèloprolifératif

23 Maladie de Vaquez (polyglobulie primitive) JAK2 (Janus kinase) : kinase qui s'associe avec le récepteur à l'érythropoïétine transduction des signals entre l'erythrop et son récepteur. La mutation de JAK2 est l'événement principal à l'origine de PP: 90% chez PP 46% chez LMC & SMP 20% chez TE Clinic: lignée myèloide, thromboses, sensib à l'hydréa

24 Les options thérapeutiques dans la LMC HU allogreffe IFN IM(Glivec) objectif RCH guérison toxicité 0% 40% tox. sévère RCC, RMM, cellules dormantes RMC 20% arrêt 2% arrêt avancées possibles espérance de vie - phéno, cordon, mini, DLI 2-3 ans > 20 ans si guéri PegIFN forte dose, associations, séquentiel 5-10 ans 15 ans?

25 Dasatinib Nouvel produit, inhibiteur oral de la tyrosine kinase par des multiples cibles sur le bcr-abl Efficacité chez les patients avec LMC résistants ou intolérants à l'imatinib Même dans la phase acclérée Synergisme avec l'imatinib

26 Nilotinib 2ème génération dans l'inhibition de Bcr- Abl dans la LMC Ph+ En cas de résistance ou intolérance à l'imatinib (mutation du génome) 92% RC en phase chronique 76% R. hémato en phase accélérée 42% R. hémato en crise blastique

27 Thrombocytémie essentielle XAGRID (Anagrelide): Réduction du nomb des plaquettes chez les patients à risque atteints de TE présentant une intolérance ou inefficacité de leur traitement actuel Inhib de l'amp cyclique, retard de maturation et taille de mégacaryocytes Sélectif sur les plaquettes

28 Sd d'hypereosinophilie essentiel Eosino>1500/mm³ depuis 6 mois sans autre cause Presence d'1 ou plusieurs organes atteints F. myèloproliférative sensib à l'imatinib F. lymphoproliférative sensib au corticoïde récemment anti-il5(mepolizumab) Transplantation de moelle

29 Myèlofibrose Thalidomide : Taux de réponse = 30% Taux de RC = 10% Essais avec Lenalidomide, Dexamethasone, EPO, Glivec

30 Myélodysplasies

31 Nouvelle classification (OMS) FAB AR ARSIA OMS AR ARS Syndrome 5q- Moelle Blastes <5% Perls : Sidéroblastes de type III

32 Nouvelle classification (OMS) FAB AREB AREB-T LMMC OMS AREB-1 AREB-2 LAM Moelle 5<Blastes<10% 10<Blastes<20% Blastes>20% Blastes Harris, N. L. et al. (1999) Ann Oncol 10,

33 Score Pronostique (IPSS) Blastes médullaires Caryotype* Score < 5 % 0 5 à 10 % 0,5 11 à 20 % 1,5 21 à 30 % 2 Favorable Intermédiaire 0 0,5 Défavorable 1 Cytopénies 0 ou ou 3 0,5 *Caryotype favorable 5q-, -Y, 20q-, normal, défavorable anomalie du 7, >2 anomalies, intermédiaire autres anomalies. Cytopénies Hb<10g/dl, PNN<1500/µl, plaquettes<100000/µl.

34 Score Niveaude risque Médiane de survie (années) Décès par LAM (%) 0 Faible 5,7 19 0,5 1 Intermédiaire1 3,5 30 1,5 2 Intermédiaire2 1,2 33 >2 Elevé 0,4 45

35 Traitement par érythropoïétine Absence d AMM Absence de supériorité démontrée Protocoles habituels Doses croissantes ou doses décroissantes Délai d action 8 à 12 semaines Exemples : EPREX UI 1/sem UI x 3/sem NEORECORMON UI/sem UI x 3/sem ARANESP 150µg/sem 300µg/sem

36 Traitement par érythropoïétine Association au G-CSF Dès le départ Ajout si échec de l EPO seule Objectif leucocytose <10 G/L (dose pédiatrique; 1-3 injections/sem) Association à l'atra _ Supériorité à l'epo seul Taux global de réponse 30-60% Mineure ou majeure, sinon arrêt Durée de réponse médiane de 23 mois Casadevall, N. et al. (2004) Blood 104,

37 Traitement par érythropoïétine+gcsf Facteurs de bonne réponse à l EPO Taux d EPO endogène <500mU/mL Faible nombre de culots déjà reçus

38 Traitement par Thalidomide Taux de réponse de 20-50% Difficulté de tolérance Délai d action de 4 à 8 semaines Dose variable mg Dose plus faible 50mg? Durée de réponse médiane de 9 mois Raza, A. et al. (2001) Blood, Bouscary, D. et al. Br J Haematol (2005) in press

39 Traitement par Revlimid (lenalidomide) Taux de réponse global 56%, 5q- 83% Réponse cytogénétique 50% des cas Tolérance >Thalidomide: Neutropénie 65%, thrombopénie 74% des cas Puissance >Thlidomide Durée de réponse? > 17 mois de médiane Mégacaryocytes normal «en barbe à papa»(5q-) List, A. et al. (2005) N Engl J Med 352,

40 Transfusions sanguines Traitement chélateur Ferritine >1500 et/ou 20 CGA Référence DESFERAL sous-cutané Bolus ou SE 20mg/kg x2 /j 5j/7 3sem/4 Ouverture prochaine étude ICL670 Chélateur oral, hémosidérose post-transfusiontransfusion Ferriprox 100mg/kg/j

41 Bien sur.. si tu sprintes Super cette EPO

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