Immunotherapie et cancer. Une révolution est en cours EIFFELVET EIFFELVET EIFFELVET EIFFELVET EIFFELVET. Petit Retour en Prépa

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1 Immunotherapie et cancer Une révolution est en cours Paris 9/12/14 Docteur Olivier Keravel Petit Retour en Prépa Immunité innée et adaptative Innée/non spécifique: Peau et cellules NK Adaptative/spécifique: Lymphocytes B/T B: humorale extracellulaire (anticorps) T: intracellulaire Complexe majeur d histocompatibilité CMH Lymphocytes T helper CD4 1 Classe 1: toutes cellules nucléées Classe 2: cellules présentant les antigènes (ex: Langerhans si cutané, Dendritique si ganglion) Lymphocytes T régulateurs Lymphocytes T cytotoxiques CD8

2 CPA LT LTh1 LTh2 Immunothérapie et cancer LT LT

3 William B. Coley ( ) Les coley toxins (streptocoques inactivés) la grande occasion manquée? Immunothérapie Non spécifique BCG (carcinome vésical) Cytokines (IFN, IL2*) Cellules NK* Thérapies ciblées (spécifique passive) AC monoclonaux simples* ou couplés effecteur* Inhibiteurs des tyrosines kinases* Immuno modulation T reg (AINS, chimio métro)* «Check point inhibitor» Vaccinothérapie* Oncept melanoma* Vaccin télomérase* «Natural Killer Cells» Lymphocytes non B non T capables de lyser une cellule étrangère sans passer par l antigène «Lignée NK92» (société Conkwest) brevetée dépourvue de récepteur inhibiteur Forte activité antitumorale indépendante du système immunitaire du receveur Injection in situ NK K

4 Preclinical studies with human NK cells for cellular therapy of canine lymphoma, Klingemann H, VCS oct 2012 Immunothérapie Non spécifique BCG (carcinome vésical) Cytokines (IFN, IL2*) Cellules NK* Thérapies ciblées (spécifique passive) AC monoclonaux simples* ou couplés effecteur* K Inhibiteurs des tyrosines kinases* Immuno modulation T reg (AINS, chimio métro)* «Check point inhibitor» NK Vaccinothérapie* Oncept melanoma* Vaccin télomérase*

5 Herceptin 1998 Trastuzumab Erbitux 2004 K sein Cetuximab MAB K colon Avastin 2004 Bevacizumab K colon AC monoclonal et Lymphome Canin AC CD20 Lymphome B AC CD 52 Lymphome T NIB Treatment of Canine B-cell Lymphoma with Doxorubicin With or Without an Anti-CD20 Monoclonal Antibody: An Open-Label Pilot Study, Dr. Julie Bulman-Fleming. VCS Saint Louis 10/14 Treatment of Canine B-Cell Lymphoma with Chemotherapy and a Canine Anti- CD20 Monoclonal Antibody: A Prospective Double-Blind, Randomized, Placebo- Controlled Study, Dr. Gregory Ogilvie VCS Saint Louis 10/ Astatine Radio Immunothérapie α- versus β-emitters Anticorps monoclonal couplé à un émetteur alpha But: limiter la chimiothérapie Vessel, marrow Normal tissue intensive Anti-CD45 mab α-particle Favorable properties of α-emitters CD45 lymphoma cell Radio immunothérapie Essai clinique en cours Oregon State University Pr Stuart Helfand Short path length High linear energy transfer (LET) Short half-life But: limiter la radiothérapie Corps entier β-particle

6 Les limites de l immunothérapie non spécifique et des thérapies ciblées: Effets secondaires Pas de produit: pas d effet Limitée dans le temps Stratégie d évitement des cellules cancéreuses Ex: cellules souches, expression surfacique de protéines placentaires Immunothérapie Non spécifique BCG (carcinome vésical) Cytokines (IFN, IL2*) Cellules NK* Thérapies ciblées (spécifique passive) AC monoclonaux simples* ou couplés effecteur* Inhibiteurs des tyrosines kinases* Immuno modulation lever les freins T reg (AINS, chimio métro)* «Check point inhibitor» Vaccinothérapie* Oncept melanoma* Vaccin télomérase* «Check point inhibitor»

7 Yervoy 2011 Ipilimumab (anti CTLA4) Mélanome métastatique Nivolumab (anti PD1) 07/14 Japon Mélanome inopérable Immunothérapie Non spécifique BCG (carcinome vésical) Cytokines (IFN, IL2*) Cellules NK* Thérapies ciblées (spécifique passive) AC monoclonaux simples* ou couplés effecteur* Inhibiteurs des tyrosines kinases* Immuno modulation T reg (AINS, chimio métro)* «Check point inhibitor» Vaccinothérapie* Oncept melanoma* Vaccin télomérase*

8 Vaccination ADN Télomérase canine Par Electroporation Télomérase: enzyme de la division cellulaire, surexprimée dans les cancers mais aussi dans les cellules normales Tert: sous unité de la télomérase, surexprimée dans 90% des cancers mais pas ou peu dans les cellules normales Vaccin universel anti cancer potentiel! Vaccination ADN Intradermique Télomérase canine Par Electroporation TERT (telomerase reverse transcriptase) Active dans la maintenance des télomères Immortalisation cellulaire A vaccine targeting Telomerase enhances survival of dogs affected by B cell lymphoma. Peruzzi. Molecular therapy. 08/10 Vaccination ADN Intradermique Télomérase canine (Dog tert) Par Electroporation Electrode Cliniporator2 Intradermal injection TERT est immunogène TERT inhibition Mort des cellules cancéreuses Safety and efficacy of a genetic vaccine targeting telomerase plus chemotherapy For the therapy of canine B cell lymphoma. Gavazza. Human Gene Therapy. 08/13

9 Safety and immunogenicity of therapeutic DNA vaccine encoding the dtert antigen in 6 healthy research beagles in vivo proof of concept L avenir de l immunothérapie D-14 D0 D14 D28 D38 D56 D66 dtert specific dtert peptides Lymphocytes from PBMC Evaluation of the pool of dtert specific T cells in healthy and cancer bearing dogs ex vivo proof of concept Intradermal DNA immunization with a dog telomerase-encoding plasmid induces a strong specific T cell immune response in dogs Olivier Keravel, DVM, Veterinary Cancer Society Annual Conference Minneapolis Oct 17-19, 2013 Secretion of IFNγ Detected by ELIspot assay Frequency of IFNg+ dtert specific T cells/ cells Belka Healthy Choupette Tequila Bambou Lambert Maury Semelaigne Fidji D90 medium 400 peptides dtert Changement de paradigme des traitements anticancéreux Vivre en bonne santé avec le cancer Agir sur un système immunitaire bien portant donc traiter par immunothérapie la maladie résiduelle voire dès le diagnostic Collaboration entre les traitements classiques et l immunothérapie Collaboration entre les différentes modalités d immunothérapie Ex: vaccin + check point inhibiteur + chimiothérapie immuno modulatrice (Treg) Bétas bloquants et cancer!!!! EIFFEL VET Imagerie Oncologie