Biothérapies en rhumatologie ADP 2013

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1 Biothérapies en rhumatologie ADP 2013

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3 Aspects cliniques et radiographiques. (Dr Smolen)

4 Aspects cliniques et radiographiques. (Dr Smolen)

5 Les Biothérapies Définition : utilisation de produits d origine animale ou vivants (bactérien, levure,..) ou humaine à des fins thérapeutiques Le plus souvent dérivent de molécules biologiques naturelles Par opposition à chimiot hérapie, où l'on utilise des substances de synthèse.

6 Inhibition des cytokines Interaction normale Neutralisation des cytokines Cytokine inflammatoire Récepteur de cytokine Anticorps monoclonal Récepteur soluble Signal inflammatoire Pas de signal Blocage des récepteurs Activation des voies anti-inflammatoires Anticorps monoclonal Récepteur antagoniste Pas de signal Cytokine anti-inflammatoire Signal antiinflammatoire (Suppression des cytokines pro-inflammatoires) (1) Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001 ; 344 : Massachusetts Medical Society. All right reserved.

7 Physiopathologie de la PR Abatacept Rituximab X Anakinra X X X Tocilizumab TNF inhibitor TCR=T-cell receptor; IL=interleukin; IgM=immunoglobulin M; RF=rheumatoid factor; TNF=tumour necrosis factor; PMN=polymorphonuclear leucocyte; LT=leukotrienes; MMP=matrix metalloproteinases Adapted from Voulgari PV. Expert Opin Emerging Drugs 2008;13:

8 Mécanismes d'action des anti-tnfa Neutralisation de l'activité biologique du TNFa par : fixation anti-tnf-tnfa (lymphotoxine) clearance des IC contenant du TNFa/LT Elimination des cellules immunitaires par : blocage du trafic cellulaire induction d'une cytotoxicité induction d'une apoptose

9 TRAITEMENTS ANTI-TNF Une avancée majeure dans le traitement de la PR (1) Les essais en double-aveugle contrôlés contre placebo ont montré : Amélioration des signes et symptômes (ACR 20/ 50/ 70) en cas de PR active et d échec aux traitements de fond classiques, ou en cas de PR précoce en association au MTX, voire en monothérapie en cas de réponse insuffisante au MTX en monothérapie Action rapide, parfois en 2 semaines de traitement Ralentissement de la progression radiologique, supérieur à celui obtenu avec le MTX (1) American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2002;46:328-46

10 Anti TNF Etanercept Infliximab Adalimumab Certolizumab Golimumab

11 Différentes approches à l inhibition du TNFα Etanercept (Enbrel, Wyeth) Recepteur Infliximab (Remicade, Schering-Plough) Fab Adalimumab (Humira, Abbott) Golimumab (Simponi, Schering-Plough) Fab Certolizumab pegol (Cimzia, UCB) CDRs IgG1 Fc IgG1F c PEG Recombinant recepteur/fc proteine de fusion Anti-corps monoclonal Fab PEGylé Récepteur humain Région humaine constante Région murine variable Région humaine variable La pertinence clinique de la pégylation du certolizumab chez l homme est inconnue A dapté: Weir N et al. Therapy 2006;3: Golimumab RCP

12 Indications Anti-TNF PR active sévère d emblée avec facteurs de sévérité Activité clinique DAS28>5.1 DAS28>3,2 et CT-dépendance Aggravation structurale En monothérapie ou associé au MTX

13 Infection Tolérance des anti-tnf Bactérienne communautaire Opportuniste BK Néoplasie Pas d augmentation du risque de cancer solide sauf cancer cutané non mélanomateux Lymphome? Autoimmunité AAN, AC anti-adn fréquents (30 à 60%) Lupus induits rare < 0,2% Hypersensibilité

14 Tuberculose: rôle du TNF TNF membranaire des lymphocytes T et macrophages pour la formation, l organisation et le maintien du granulome Rôle du TNF mb suffisant pour contrôler (en l'absence de TNF soluble) une infection aiguë à Mycobacterium tuberculosis Roach, JI 2002 Olleros JI 2002

15 La famille des spondylarthropathies (SPA) Rhumatisme psoriasique SPA des entéropathies SA Arthrite réactionnelle SAPHO SPA indifférenciées SA = spondylarthrite ankylosante; SPA = spondylarthropathies; SAPHO = Synovite, Acné, Pustulose palmo-plantaire, Hyperostose et Ostéite

16 Efficacité des anti-tnf dans la SPA Structurale sur les syndesmophytes: non prouvée Uvéite Effet supérieur des AC monoclonaux versus Etanercept Psoriasis Idem MICI Pas d effet de l étanercept

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18 Syndesmophytes

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20 Abatacept. Autres Biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde. Tocilizumab. Rituximab.

21 Indication thérapeutique Polyarthrite Rhumatoide: ORENCIA, en association avec le méthotrexate, est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse insuffisante ou une intolérance à d autres traitements de fond incluant au moins un anti-tnf. Une réduction de la progression des dommages structuraux et une amélioration des capacités fonctionnelles ont été démontrées lors du traitement associant l abatacept au méthotrexate. Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire: Orencia en association au méthotrexate est indiqué dans le traitement de l arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active, modérée à sévère, chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus ayant eu une réponse insuffisante à d autres DMARDs incluant au moins un anti-tnf. Orencia n a pas été étudié chez l enfant de moins de 6 ans. RCP européen d Orencia

22 Abatacept ABATACEPT CPA* ORENCIA Modulation en amont Module l activation du lymphocyte T 3 Lymphocyte T naïf Permet de réduire les taux sériques des marqueurs de l inflammation tels que le TNF-α et l IL-6 3 MΦ** IL-6 TNF-α IL-1 RANK-L IL-1 IL-2 IL-6 TNF-α Auto-anticorps, ex. FR RANK Ostéoclaste Chondrocyte B IL-6 * CPA : cellule présentatrice de l antigène MMP ** MΦ : macrophage Réduction des cytokines inflammatoires vers des taux normaux Impact en aval

23 Indication (1) RoACTEMRA est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère, chez les patients adultes : en association au méthotrexate (MTX) en cas de : réponse inadéquate ou intolérance à au moins un traitement de fond (DMARDs) réponse inadéquate ou intolérance à au moins un antagoniste du facteur de nécrose tumorale (anti-tnf) en monothérapie en cas d intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée chez ces patients. Il a été montré que RoACTEMRA, en association avec le méthotrexate, réduit le taux de progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles. (1) Résumé des Caractéristiques du Produit RoACTEMRA.

24 Tocilizumab: mode d action

25 Tocilizumab Effet clinique. Effet biologique. 1ére intention en échec du Methotrexate Après échec des anti TNF. Cytolyse hépatique Hypercholestérolémie. Neutopénie. Infections.

26 Inhibition de la signalisation médiée par les récepteurs membranaires et solubles de l IL-6 (1,2) Liaison spécifique aux récepteurs membranaires de l IL-6 = Anticorps antirécepteur de l IL-6 IL-6 IL-6 IL-6 IL-6 Récepteur membranaire de l IL-6 Gp 130 Activation D après Nishimoto et al. Pas d activation (1) Résumé des Caractéristiques du Produit RoACTEMRA. (2) Nishimoto N. et al. Humanized Antihuman IL-6 receptor antibody, Tocilizumab. Handb Exp. Pharmacol 2008 ; 181:

27 Inhibition de la signalisation médiée par les récepteurs membranaires et solubles de l IL-6 (1,2) Liaison spécifique aux récepteurs solubles de l IL-6 IL-6 IL-6 IL-6 Récepteur soluble de l IL-6 IL-6 IL-6 = Anticorps antirécepteur de l IL-6 Gp 130 Activation D après Nishimoto et al. Pas d activation (1) Résumé des Caractéristiques du Produit RoACTEMRA. (2) Nishimoto N. et al. Humanized Antihuman IL-6 receptor antibody, Tocilizumab. Handb Exp. Pharmacol 2008 ; 181:

28 Indication / Contre-indications Indication MabThera, en association au méthotrexate, est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active sévère chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements de fond, dont au moins un anti-tnf (inhibiteur du facteur de nécrose tumorale). Contre-indications Hypersensibilité connue à l'un des composants du produit ou aux protéines murines Infections sévères évolutives (ex: tuberculose, sepsis, infections opportunistes) Insuffisance cardiaque sévère (NYHA Classe IV) ou maladie cardiaque sévère non contrôlée 28 Résumé des caractéristiques produit

29 1 er anticorps anti-cd20 + MabThera (rituximab) est le 1 er anticorps monoclonal chimérique humain/murin anti-lymphocyte B CD20 + Un recul de plus de 9 ans en France Près de patients traités dans le monde 29 Shaw T et al. B cell therapy for rheumatoid arthritis: the rituximab (anti-cd20) experience.ann Rheum Dis.203;62 (Suppl.2):55-9 Cohen et al. Rituximab for Rheumatoid Arthritis Refractory to Anti-Tumor Necrosis factor Therapy. Arthritis Rheum.2006;54(9) [

30 L antigène CD20 n est présent ni sur les cellules souches, ni sur les plasmocytes 30 Edwards et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis.n Engl J med 2004;350:

31 Autres biothérapies à venir Anti-cytokines BAFF/BLyS/APRIL IL-17, IL-23 Anti-facteur de croissance GM-CSF Inhibiteurs des voies de signalisation Jak Syk Tyrosine kinase (mastocyte) Anti-CD22, anti-cd19 Changement dans les voies d administration

32 Et le Denosumab Ostéoporose. Hypercalcémie métastatique. Métastases osseuses.

33 Le RANK Ligand est un médiateur essentiel de la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes CFU-M M-CSF Ostéoclaste avant fusion RANK L RANK Ostéoclaste multinucléé - Hormones - Facteurs de croissance - Cytokines Ostéoblastes Ostéoclaste activé Formation osseuse CFU-M=colony forming unit macrophage M-CSF=macrophage colony stimulating factor Adapté de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Résorption osseuse

34 Le denosumab mime l action physiologique de l OPG Le denosumab bloque le RANK Ligand et inhibe la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes CFU-GM Ostéoclaste avant fusion Formation de l ostéoclaste inhibée RANK L RANK OPG Denosumab - Hormones - Facteurs de croissance - Cytokines Fonction et survie de l ostéoclaste inhibées Ostéoblastes Formation osseuse Inhibition de la résorption osseuse CFU-GM=colony forming unit granulocytemacrophage; M-CSF=macrophage colony stimulating factor. Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:

35 Coût approximatifs des traitements NOVATREX* 110 euros ARAVA* boîte de 30 cp à 20mg environ 900 euros par an ENBREL* 50mg/sem 10 à euros par an REMICADE* 3mg/kg/semaine euros 1ère année RITUXIMAB 6000 euros 1 cure de 1000mgx2

36 MERCI! «On vit une époque formidable»