Objectifs. Conflits d intérêts. Comprendre la place des agents de rémission dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde;

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1 Sympsium de la Faculté de pharmacie UL DÉFIS ET ENJEU EN 2015 Pharmacthérapie de la plyarthrite rhumatïde (PAR) : Place des agents de rémissin et rôle du pharmacien cmmunautaire Sébastien Perreault Pharmacien CHUL, CHU de Québec Prfesseur de clinique; Université Laval Objectifs Cmprendre la place des agents de rémissin dans le traitement de la plyarthrite rhumatïde; Identifier les endrits ù le pharmacien cmmunautaire est utile dans la prise en charge des patients traités pur de la plyarthrite rhumatïde. Cnflits d intérêts Aucun 1

2 Plyarthrite rhumatïde Définitin Maladie inflammatire aut-immune chrnique, dnt les effets snt ciblés sur la membrane synviale des articulatins Entraîne une diminutin prgressive de l état fnctinnel Atteinte extra-articulaire Peut aussi être présente au niveau du cœur, des pumns et des vaisseaux sanguins Prévalence 1 % Plus fréquente chez les femmes (1:3) Début ans Pathlgie Signes et symptômes Rugeur, duleur, enflure Raideur matinale, durée > 1 h Atteinte de plus de 3 articulatins Atteinte symétrique (mains, pieds, pignets) Si nn traitée érsins articulaires Généralement irréversibles 1/3 patients nt des érsins au mment du diagnstic 70 % des patients à 3 ans nt des dmmages articulaires à la radigraphie Les pharmaciens divent être capables d identifier les patients avec des symptômes cmpatibles avec une PAR et de les référer pur une prise en charge rapide. Cas 94 ans, infectin urinaire ATCD PAR MT 10 mg per s 1 fis/sem Acide flique 5 mg 3 fis/sem Prednisne 7,5 mg die Ordnnance Bactrim DS 1 c BID (dse adéquate en lien avec fnctin rénale) 2

3 Principes de traitement Agents de rémissin Devraient être débutés le plus tôt pssible suivant le diagnstic Les agents de rémissin divent être utilisés avant que des dmmages érsifs apparaissent aux articulatins. Réévaluatins fréquentes 1 à 3 mis jusqu à l atteinte des bjectifs. Cmbinaisns plus efficaces que mnthérapie Cmbinaisns d emblée lrsque maladie sévère u facteurs de mauvais prnstic. Principes de traitement Agents de rémissin Ralentissent et préviennent dmmages articulaires Préservent fnctins et intégrités des articulatins Cntrôlent la duleur Traditinnels Méthtrexate, pierre angulaire du traitement Leflunmide Sulfasalazine Hydrxychlrquine Tfacitinib??? Bilgiques Anti-TNF alpha Abatacept, Rituximab, Tcilizumab 3

4 Agents de rémissin cnventinnels les plus utilisés Agent/Temps avant bénéfice Méthtrexate 1 à 2 mis Mécanisme d actin Effets indésirables Dses Antagniste des flates Augmentatin adénsine extracellulaire Diminutin synthèse des pyrimidines Nausées Hépattxicité Myélsupressin Cmplicatins pulmnaires 7,5 25 mg/sem P.O. I.M. S.C Leflunmide 1à 3 mis Hydrxychlrquine 2 à6 mis Diminutin synthèse des pyrimidines Augmentatin ph vésicules lyssmales Inhibe prductin cytkines pr inflammatire Hépattxicité Diarrhée Rash Txicité rétinienne mg P.O. die mg die Sulfasalazine 2 à 6mis Inhibe cascade acide arachidnique Augmente adénsine Dlr abdminales Nausées, rash Leucpénie mg P.O. bid Autres agents de rémissin Agent Mécanisme d actin Dse Effets ind. Tfacitinib (eljanz) Inhibiteur 5 mg per s bid Dyslipidémie, Appruvé par Santé Canada juin 2014 Médicament d exceptin Mêmes critères de rembursement que les agents bilgiques. Janus kinase (JAK) en assciatin avec le méthtrexate augmentatin enzymes hépatiques, augmentatin créatinine, infectins, neutrpénie, anémie. Un mt au sujet du méthtrexate Agent le plus efficace en mnthérapie Dse départ 15 mg 1 fis/sem, max 25 mg Pssibilité de séparer dse per s en 3 dses dnnées q 12h Vie parentérale (sc) si répnse inadéquate u intlérance Agent bien tléré lrsque cmparé aux autres agents de rémissin Interactins Pas besin de cesser MT lrs de la prise d antibitiques Sulfaméthxazle et trimethprim à éviter à tut prix Pancytpénie AINS = k Éviter prduits naturels avec effets hépattxique (valériane) Rh Dit être discuté entre rhumatlgue et patient Mnitring fnctin hépatique Prise de sang/mnitring S assurer que les patients respectent fréquence des cntrôles FSC, bilan hépatique, créatinine 4

5 Acide flique Effets indésirables reliés à une déficience en flates induites par le méthtrexate Nausées, stmatites, duleurs abdminales, diarrhée, augmentatin des transaminases hépatiques, alpécie, myélsuppressin légère Pas d bligatin à débuter l acide flique d emblée avec le méthtrexate, mais presque tujurs fait en pratique Faible cût Peu d effet indésirable Ne diminue pas l effet du méthtrexate Dse variable 1 mg die à 5 mg 3 fis/sem En général, pas le jur du MT Agents bilgiques : différents mdes d actin 5

6 Anti-TNF α Agent Mécanisme d actin Dse Infliximab (Remicade) Anticrps mnclnal de suris inhibant le TNF α IV 3 mg/kg sem et q 8 sem Tjrs + MT Étanercept (Enbrel) Frme recmbinante 2 récepteurs slubles TNF + prtin Ig humaine liant le TNF α et β 50 mg sc 1 fis/sem Seul u + MT Adalimumab (Humira) Anticrps mnclnal humain anti TNF α 40 mg sc q 2 sem Seul u + MT Anti-TNF α Agent Mécanisme d actin Dse Glimumab (Simpni) Anticrps mnclnal humain anti TNF α 50 mg sc q 4 sem 2 mg/kg iv sem 0,2,4 et q 8 sem Certlizumab pegl (Cimzia) Fragment Fab' d'un anticrps mnclnal humanisé recmbinant anti TNF α 400 mg sc sem 0, 2 et 4 puis 200 mg q 2 sem. Entretien : 400 mg sc q 4 sem Autres agents bilgiques Agent Mécanisme d actin Dse Anakinra (Kineret) Frme recmbinante humaine d un récepteur antagniste de l interleukine 1 (IL 1Ra) Très peu utilisé en pratique 100 mg sc id Rituximab (Rituxan) Anticrps mnclnal anti CD20 Cible les lymphcytes B CD20 + Peut être utilisé seul u avec MT 1000 mg IV jr 1 et 15 Retraitement aux 12 mis Abatacept (Orencia) Mdulatin sélective de la cstimulatin par la vie CD80/86 et CD28 Inhibe l activatin lymphcytes T Peut être utilisé seul u en cmbinaisn avec autres agents rémissin 10 mg/kg IV aux sem 0,2,4 et aux 4 sem par la suite 125 mg sc 1 fis/sem 6

7 Autres agents bilgiques Agent Mécanisme d actin Dse Effets ind. Tcilizumab Anticrps mnclnal 4 8 mg/kg IV q 4 Augmentatin (Actemra) humanisé dirigé cntre le récepteur de l interleukine 6 sem 162 mg sc/1 fis/sem (sc nn rembursé à titre de rx enzymes hépatiques, dyslipidémie, neutrpénie, thrmbcytpénie d exceptin) Cas 44 ans, duleur aux articulatins PAR Médicaments MT 10 mg per s 1 fis/sem Arava 20 mg die Sulfasalazine 1000 mg tid Prednisne 20 mg die Acide flique 5 mg 6 jurs/7 Hydrmrph Cntin 6 mg am et 9 mg Hs Autres antécédents: hépatite B, SEP Utilisatin agents bilgiques Médicaments d exceptin On cnsidère que tus les agents bilgiques nt une efficacité similaire en première ligne Cmbiner avec agent de rémissin traditinnel si absence de cntre-indicatins Méthtrexate Augmente efficacité Généralement Anti-TNF α en premier si absence de cntre-indicatins 7

8 Utilisatin agents bilgiques Si échec Anti-TNF α sans efficacité au départ (échec primaire) Peu de chance qu un autre Anti-TNF α fnctinne (38,4 %) Rituximab, abatacept u tcilizumab Si perte d efficacité u arrêt en raisn effets indésirables Anti-TNF α (échec secndaire) Essai autre Anti-TNF α Rituximab, abatacept u tcilizumab Utilisatin agents bilgiques Aucun myen de prédire la répnse à un agent bilgique Meilleure répnse si facteur rhumatïde psitif avec Rituximab Rituximab étudié surtut chez patients avec facteur rhumatïde psitif Utilisatin agents bilgiques Si impssible de dnner un agent de rémissin traditinnel (méthtrexate) avec un agent bilgique : On cnsidère le tcilizumab cmme l agent le plus efficace en mnthérapie Étude Adacta Tcilizumab vs adalimumab chez patients intlérants MT Rémissin T= 39.9 %; A=10.5 % 8

9 Critères de rembursement Médicaments d exceptin RAMQ Traitement initial (5 mis) 8 articulatin avec synvite et l un des 5 éléments : Scre HAQ > 1 Érsins au plan radigraphique Facteur rhumatïde psitif Élévatin prtéine C réactive Augmentatin vitesse de sédimentatin La maladie dit être tujurs active malgré un traitement avec 2 agents de rémissin de la maladie, utilisés en cncmitance u nn, pendant au mins 3 mis chacun. À mins d'intlérances u de cntre-indicatins sérieuses, l'un des 2 agents dit être le méthtrexate à la dse de 20 mg u plus par semaine. Effets indésirables des agents bilgiques et préventin des cmplicatins Révisin effets indésirables, mnitring cnduite assciée Cntre-indicatins et précautins Anti TNF α Abatacept Rituximab Tcilizumab Syndrômes lymphprlifératifs Maladies démyélinisantes Syndrômes aut immuns (lupus) Néplasies récentes? Infectins actives Hépatite B active Anmalie fnctin hépatique Neutrpénie et thrmbcytpénie Leucencéphalpathie multifcale prgressive Insuffisance cardiaque mdérée à grave 9

10 Réactin à l infusin u au site d injectin Anti-TNF α Infliximab : réactin infusin Hyp-hypertensin, duleur thracique, dyspnée, céphalée Ralentir vitesse perfusin Prémédicatin (diphenhydramine, acetaminphène, prednisne) Réactin cutanée (adalimumab) Début du traitement 3-5 jurs Pas de prémédicatin Réactin à l infusin u au site d injectin Rituximab Arythmie, hyptensin, brnchspasme, fièvre, nausées, urticaire 30 à 120 min Plus fréquent première perfusin Fréquence diminue par la suite Prémédicatin (gluccrticïde, diphenhydramine, acetaminphène) Si réactin Arrêt perfusin et reprise à plus bas débit Traitement supprt Cnsidérer arrêt antihypertenseurs 48 h avant infusin Agents bilgiques : infectins Risque augmenté d infectins sérieuses avec tus les agents Autres facteurs favrisant infectins Autres médicaments (crticstérïdes) Maladie (MPOC, IRC, âge) Histire d infectins sérieuses Suspendre traitements aux agents bilgiques durant utilisatin des antibitiques Risque de réactivatin de tuberculse latente Tus les agents sauf rituximab Risque semble plus élevé avec anticrps mnclnaux Test tuberculine (PPD)/QuantiFERON-TB Obligatire avant de débuter traitement PPD psitif si 5mm PPD: faux psitifs si vaccin BCG 10

11 Chirurgie Risque augmenté d infectins si chirurgie majeure chez patients sus thérapie bilgique Pas de recmmandatins claires Canadien Rheumatlgy Assciatin Mment d arrêt seln : Caractéristiques du patient Nature de la chirurgie Pharmaccinétique (T 1/2), par exemple : - Milieu stérile: 2 xt 1/2 - Milieu septique: 5 x T ½ Reprise lrsque plaie guérie et aucun signe d infectin (et antibitiques terminés s il y a lieu) Vaccinatin Vaccinatin dit être à jur avant début agent bilgique D 2 T 5, Hépatite B si facteurs de risque Vaccins vivants cntre-indiqués sus traitement avec agent bilgique Varicelle, rage Préventin Vaccinatin annuelle influenza Vaccinatin péridique pneumcque Répnse au vaccin peut être mindre, bien que usuellement adéquate Insuffisance cardiaque Anti-TNF α cntre-indiqués en présence d insuffisance cardiaque classe fnctinnelle III-IV Augmentatin mrtalité étude phase II infliximab Rapprt cas avec autres anti-tnf α Prudence lrs classe fnctinnelle I-II avec fractin d éjectin abaissée Mnitrer signes et symptômes insuffisance cardiaque Cas rapprtés de diagnstic d insuffisance cardiaque sus anti-tnf α chez patients asymptmatiques auparavant 11

12 Cancer Cancer et anti-tnf α Études = + de lymphmes et cancers de peau Méta-analyse et lymphmes RR 3,3 IC 1,2-9,1. Lymphme cell T: jeune + immunsupresseurs Pst-cmmercialisatin Pas d augmentatin du risque de cancers slides et de lymphme Risque augmenté de lymphmes dans la PAR Risque augmenté de cancer de peau (incluant mélanmes) Risque mélanmes demeure très faible Recmmandatins Pas anti-tnf α si maladie lymphprliférative dans les 5 dernières années Chez patients avec ATCD lymphmes; rituximab premier chix Mnitring à effectuer Agents bilgiques Bilan base Risque infectin FSC, fnctin rénale Dépistage de tuberculse (sauf rituximab) Bilan hépatique (ALT) Sérlgie hépatites, sérlgie VIH chez patients hauts risques Statut vaccinatin Bilan lipidique (tcilizumab) Mnitring Infectins FSC Bilan hépatique (ALT) Bilan lipidique (tcilizumab) Signes et symptômes d insuffisance cardiaque (anti-tnf α) Pur augmenter les chances de réussite Observance faible chez les patients atteints de PAR 30 à 80 % Causes multiples Difficulté à accepter la maladie Cût des traitements Difficulté à vir les bénéfices des médicaments vs les effets indésirables Cnseils aux patients suvent axés sur effets indésirables et nn sur effet attendu des médicaments Facteurs assciés à une bnne répnse Usage précce du MT par vie sc Mins de crticstérïdes Peu de changements de médicaments après la visite initiale 12

13 QUESTIONS? Références Bykerk VP., Akhavan P., Hazelwd GS., Schieir O., Dley A., Haraui B. et cll. Canadian reumatlgy assciatin recmmendatins fr pharmaclgical management f rheumatid arthritis with traditinal and bilgic disease-mdifying antirheumatic drugs. J Rheumatl 2012; 39: Bmbardier C., Hazelwg GS., Akhavan P., Schieir O., Dley A., Haraui B. et cll. Canadian rheumatlgy assciatin recmmendatins fr the pharmaclgical management f rheumatid arthritis with traditinal and bilgic disease-mdifying antirheumatic drugs: Part II safety. J Rheumatl 2012; 39: Brnstein C., Craig M. Tin D. Practice guidelines fr pharmacists: The pharmaclgical management f rheumatid arthritis with traditinal and bilgic disease-mdifying antirheumatic drugs. CPJ/RPC 2014; 147(2): Jplin S., van der Zwan R., jshua F., Wng PKK., Medicatin adherence in patients with rheumatid arthritis: the effect f patient educatin, health literacy, and muskulskeletal ultrasund. Bimed Research Internatinal 2015, article ID , 10 pages. Byle DL, Sma K., Hdge J., Kavanaugh A., Mandel D., Mease P. et cll. The Jak inhibitr tfacitinib suppresses synvial JAK1-STAT signalling in rheumatid arthritis. Ann Rheum Dis 2015; 74: