Dr Thierry Berghmans Service des Soins Intensifs et Urgences & Clinique d Oncologie Thoracique Institut Jules Bordet

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1 Thérapies ciblées dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Les cibles utilisées actuellement : Description et valeurs prédictives et pronostiques Dr Thierry Berghmans Service des Soins Intensifs et Urgences & Clinique d Oncologie Thoracique Institut Jules Bordet

2 Pas de conflit d'intérêt

3 Attitude historique Traitement selon soustype histologique Autre; 15% EPI; 35% ADC; 50%

4 Complexification: les adénocarcinomes

5 Les épithélioma épidermoides

6 Epidermal Growth Factor Receptor

7 Epidermal growth factor receptor Ubiquitaire mais présent en fortes quantités dans: Tractus aérodigestif Peau Nombreux ligands: EGF TGFa, amphiréguline, a-celluline, épiréguline

8 J Clin Oncol 2007: 587 Oncogene 2009: S24

9 Ruppert et al, Rev Mal Respir 2011

10 Armour et al, Eur Respir Rev 2010

11 FISH

12 Premières études randomisées Etude Agent RR PFS ou OS IDEAL 1 Géfitinib 250 mg 500 mg 18,4% 19,0% PFS 2,7 m 2,8 m IDEAL 2 Géfitinib 250 mg 500 mg 12,0% 9,0% OS 7,0 m 6,9 m BR-21 Erlotinib 8,9% PFS 2,2 m ISEL Géfitinib 8,2% OS 5,6 m

13 Taux de réponse en fonction caractéristiques cliniques Sexe féminin Histologie (adénocarcinome) Ethnie (Asiatique) Non fumeur Clin Cancer Res 2006: 4416S

14

15 77% 11% Giaccone 2005

16 Caractéristiques cliniques prédictives d'une mutation Clin Cancer Res 2006: 4416S

17 Girard et al, Eur Respir J, 2012

18 Oncogene 2009: S24 Science 2004: 1497 Figure 1.

19 Mutation: si réponse % Si non réponse 0-24% Mutation: taux réponse % Absence de mutation: taux réponse 0-33% J Clin Oncol 2007: 587

20 Et le FISH? J Clin Oncol 2007: 587

21 Valeurs prédictives de la réponse aux TKI Mutation versus FISH MUTATION FISH Sensibilité globale 0,78 (IC 95% 0,74-0,82) Spécificité globale 0,86 (IC 95% 0,82-0,89) Sensibilité globale 0,61 (IC 95% 0,49-0,71) Spécificité globale 0,71 (IC 95% 0,66-0,76) Dahabreh et al, Clin Cancer Res 2010

22 Mutations d'egfr Facteur pronostique?

23 J Clin Oncol 2007: 587 Clin Cancer Res 2006: 4416S

24 Global Mutation MAIS Si mutation EGFR, meilleure survie quel que soit le bras de traitement (+/- 22m vs 12m) Fukuoka et al, JCO 2011

25 Bronte et al, Cancer Treat Rev 2010 Takeda et al, Ann Oncol 2012

26 Réarrangement du gène ALK

27 Gène ALK ALK (anaplastic lymphoma kinase) est situé sur le chromosome 2p23. Normalement exprimé essentiellement dans cerveau (testicule, intestin grêle) Similitude avec kinases des récepteurs à l insuline Implication dans la pathogénèse des tumeurs myofibroblastiques inflammatoires et certains lymphomes anaplasiques à grandes cellules

28 echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Soda et al; Nature 2007

29 Représentation graphique des principaux variants EML4 ALK Variant Variant 2 Variant 3a Variant 3b Variant 4a Variant 4b Variant 5a Variant 5b a 1 6b KIF5B TFG

30 Grande et al; Mol Cancer Ther 2011

31 Prot anle conserve domaine intracellulaire de ALK tandis que le partenaire intervient dans la dimérisation dimérisation indépendante du ligand et activation constitutive de la kinase "ONCOGENE ADDICTION" Grande et al; Mol Cancer Ther 2011

32 Reference N pts EML4-ALK+ n (%) ADC (n+/n) SCC (n+/n) Soda (8), (7.7%) 4 1 PCR - Koivunen (17), 2008 Inamura (15), 2008 Perner (57), 2008 Wong (21), 2009 Test Clinical characteristics associated with EML4-ALK (2.6%) 8/208 (3.8%) 0/88 FISH Non/light smoking (p 0.049) (2.3%) 5/149 (3.4%) 0/72 PCR (2.7%) - - FISH (4.9%) 11/209 (5.3%) 0/34 PCR Non smoking (p 0.009), age (p 0.018) Shaw (18), (13.5%) 18/130 (13.8%) 0/2 FISH Age (p 0.005), male (p 0.036), non/light smoking (p< 0.001) Inamura (16), 2009 Takahashi (20), (3%) 11/253 (4.3%) 0/72 PCR Age (p 0.006), light smoking (p 0.04), T status (p 0.039), histological differentiation (p 0.008) (1.6%) 5/211 (2.4%) 0/75 PCR Light smoking (p<0.001), histological differentiation (p<0.001) Sun (19), (5.8%) 3/52 (5.8%) - PCR - Martelli (29), 2009 Zhang (22), 2010 Facteurs prédictifs de la présence du gène de fusion Non fumeur/fumeur léger Jeunes patients Adénocarcinome (7.5%) 3/60 (5%) 4/48 (8.3%) (11.7%) 10/62 (16.1%) 2/29 (6.9%) PCR - Kwak (24), (5.5%) 79 1 FISH - Berghmans et al; Lung Cancer: targets and Therapy; 2012 PCR Non smoking (p 0.03)

33

34

35 Takeda et al, Ann Oncol 2012

36 K-ras

37 Kirsten-rous avian sarcoma (KRAS) Protéine qui encode guanosine triphosphate (GTP)ases transduction signal Reungwetwattana et al, Clin Lung Cancer 2010

38 Mao et al, Lung Cancer 2010

39 Facteur prédictif de réponse aux TKI? Mao et al, Lung Cancer 2010

40 Mascaux et al, Br J Cancer 2005

41 ROS-1 Acquaviva et al Biochim Biophys Acta 2009

42 Conclusions Multiples anomalies génétiques documentées dans adénocarcinomes et épithélioma épidermoïdes Implication clinique pour EGFR et ALK EGFR facteur prédictif et pronostique ALK facteur prédictif Kras facteur pronostique et prédictif pour réponse aux TKI Nouveaux facteurs bientôt en clinique: ROS-1

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