Séminaire de Pneumo-Cancérologie DES d Ile de France. Thérapeutiques ciblées et Cancers Bronchiques Non à Petites Cellules

Transcription

1 Séminaire de Pneumo-Cancérologie DES d Ile de France Thérapeutiques ciblées et Cancers Bronchiques Non à Petites Cellules Séminaire des DES d Iles de France 5 et 6 novembre 2010

2 Le cancer du poumon en France? Quelques données épidémiologiques nouveaux cas par an 85% CBNPC; 30 à 45% ADC 2 malades sur 3 forme étendue/métastatique 5 hommes pour une femme Augmentation chez la femme Epidémie de cancer chez les non-fumeurs (?) < 15% malades guéris Belot A, Rev Epidemiol Santé Publique 2008, 56:179; Blanchon F, Rev Mal Respir 2002, 19:727; Sun S, Nat Rev Cancer 2007, 448:778

3 Un ou Des cancers du poumon? alv. alv. B alv. Adénocarcinome périphérique (TRU vs non-tru) Epidermoïde Adénocarcinome Grande cellule

4 Un ou Des cancers du poumon? Non-fumeurs Sharma SV, Nat Rev Cancer, :241; PK. Paik PK, ASCO 2010, #10530

5 Classification TNM des CBNPC TNM 2009 Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, Rami-Porta R, Postmus PE, Rusch V, Sobin L, on behalf of the International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee and participating institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of Malignant Tumours. J Thorac Oncol 2007;2:

6 Stades TNM et pronostic des CBNPC Goldstraw P, JTO 2007, 2: 706

7 Principes du traitement des CBNPC Stades IA, IB (N0) Stades IIA, IIB (N1) Chirurgie (curage) ± CT péri-opératoire ± RT post-op. Stades IIIA (N1/2) Stades IIIB (N2/3) CT-RT ± modes d administration doses, fractionnement Stades IV (M1) CT(ddp) ± CT/EGFR-TKI ± bevacuzimab CT de 2 éme ligne/egfr-tki Traitement de 3 éme ligne (?) BSC

8 Thérapeutiques ciblées et CBNPC Poisons du fuseau - vds, vnr - taxanes insults apoptosis Antimétabolites - gemcitabine - pemetrexed Platines taxanes Alkylants - ifosphamide Anti-topoisomerases - VP16

9 Thérapeutiques ciblées et CBNPC Poisons du fuseau - vds, vnr - taxanes EGFR-TKI insults apoptosis Antimétabolites - gemcitabine - pemetrexed Alkylants - ifosphamide Anti-topoisomerases - VP16 Platines taxanes bevacizumab

10 Anti-EGFR dans le poumon : les leçons L apprentissage par l expérience : Leçon 1 : l anatomie d un récepteur à TK Leçon 2 : une thérapie ciblée ne cible pas la cellule cancéreuse Leçon 3 : l addiction oncogénique Leçon 4 : une biothérapie nécessite un biomarqueur Leçon 5 : un biomarqueur est prédictif, mais aussi pronostic Leçon 6 : les différents mécanismes de résistance aux TKI Leçon 7 : les nouvelles thérapies ciblées

11 Leçon 1 : l anatomie d un récepteur à TK Le gène EGFR EGFR, Erythroblastic leukemia viral oncogenb1, HumanEgfReceptor1 chromosome 7 28 exons/200 kb OMIM website 29/10/09

12 Leçon 1 La protéine EGFR EGFR, ERB1, HER1 chromosome 7 28 exons/200 kb récepteur peptidique,170 kd 1210 aa activité tyrosine kinase OMIM website 29/10/09

13 Leçon 1 Le récepteur à tyrosine-kinase Activité tyrosine-kinase Prot 1 Prot 2 Pao W, J Clin Oncol 2005, 23:2556

14 Leçon 1 Le récepteur à tyrosine-kinase Spécificité de la tyrosine-kinase Pao W, J Clin Oncol 2005, 23:2556

15 Leçon 1 Phosphorylation et signalisation Pao W, J Clin Oncol 2005, 23:2556. Linardou H, Nat Rev Clin Oncol 2009, 6:352

16 Leçon 1 Modulation de l activité de l EGFR Modulation de l activité de l EGFR - surexpression du ligand (EGF, TGF ) - surexpression du récepteur - transactivation indépendante du ligand - modulation de l activité du récepteur - activation parallèle des voies de transduction intracellulaire (PI3kinase, PTEN, pakt, perk, Ras/Raf, amplification de c-met) Sirotnak FM, Clin Cancer Res 2000, 6:4885; Gandara DR, Clin Cancer Res 2004, 10:4205S

17 Leçon 1 La famille ERBB, HER, EGFR

18 Leçon 1 La famille ERBB, HER, EGFR TGFa tyrosine kinase tyrosine kinase

19 Leçon 1 Les autres récepteurs à TK Pao W, Nat Rev Cancers 2010, 10:761

20 Leçon 2 : une thérapie ciblée ne cible pas la cellule cancéreuse Les TKI de l EGFR Gefitinib Erlotinib Classe chimique : quinazoline Administration orale Inhibiteurs sélectifs de la tyrosine kinase de l'egfr Inhibiteurs compétitifs de l'atp

21 Leçon 2 Expression tissulaire/fonction de l EGFR

22 Leçon 2 Expression tissulaire/fonction de l EGFR Diarrhée Rash Acné Sécheresse cutanée Nausée Vomissement Prurit Anorexie Augmentation ALAT Augmentation ASAT 250 mg/jour 500 mg/jour WCLC D après Forsythe B, Royaume-Uni, abstr. O-240 Patients (%)

23 Leçon 2 Expression tissulaire/fonction de l EGFR Epaisseur de l épiderme Altération de la couche granulaire Diminution épaisseur de la couche cornée Apoptose des kératinocytes Albanell J, J Clin Oncol 2002, 20:110

24 Leçon 2 L EGFR dans le cancer du poumon Histology EGFR+ Small cell 0% Adenocarcinoma 39% (1175) Large cell 38% (98) Squamous 58%* (1206) * p < Meta-analysis of 18 studies and 2972 patients Great variations of over-expression between studies (27-83%) No prognostic value clearly identified Nakamura H, Thorax 2006, 61:140

25 Leçon 2 L EGFR dans le cancer du poumon BR21, Phase III, OS 2 éme ligne, population non sélectionnée INTEREST, Phase III, PFS 2 éme ligne, population non sélectionnée Shepherd F, N Engl J Med 2005; 553:123; Kim ES, Lancet 2008, 372:1809

26 Leçon 3 : l addiction oncogénique Les mutants oncogéniques d EGFR

27 Leçon 3 Les mutations activatrices d EGFR Sharma SV, Nature Reviews Cancer 2007, 7:169

28 Leçon 3 Les mutations activatrices d EGFR >85% Sharma SV, Nature Reviews Cancer 2007, 7:169; Sasaki H, Lung Cancer 2007, 58:324; Balak M, Clin Cancer Res 2006, 12:6494

29 Leçon 3 Les mutations activatrices d EGFR Phase III, PFS 1 ère ligne, 172 malades EGFR mutés Mitsudomi T, Lancet Oncol Epub 21/12/09

30 Leçon 4 : une biothérapie nécessite un biomarqueur Population sélectionnée : 1ére ligne? Objectifs Principal : SSP (non infériorité) Patients (n=1217) - Pas de CT antérieure - Âge 18 ans - Adénocarcinome - Non ou ex petits fumeurs - Espérance de vie > 12 semaines - PS Maladie mesurable - Stade IIIB/ IV Gefitinib (250 mg/j) 1:1 randomisation Carboplatine (AUC 5 ou 6) Paclitaxel (200 mg/m 2 ) /21 j Secondaires : Réponse objective Survie globale QoL Symptômes liés à la maladie Toxicité et tolérance Exploratoires : Biomarqueurs EGFR: mutation EGFR: nbre copies du gène EGFR: expression protéine Mok T N Engl J Med 2009, 361:947

31 Leçon 4 Population sélectionnée : 1ére ligne? Géfitinib Carboplatine/ paclitaxel 1.0 N Evènements (74.4%) (81.7%) Survie (%) HR (95% CI) = (0.651, 0.845) p< Médiane SSP (mois) Non progressifs à 4 mois Non progressifs à 6 mois Non progressifs à 12mois % 48% 25% % 48% 7% Mok T N Engl J Med 2009, 361:947 Temps (mois)

32 Leçon 4 Population sélectionnée : 1ére ligne? IPASS, Phase III 1 ére ligne, population enrichie Mok T N Engl J Med 2009, 361:947

33 Leçon 4 Les mutations activatrices d EGFR, la sélection clinique ne suffit pas IPASS Overall EGFR mutation positive rate = 59.7% (261/437) Male Female PS 0/1 PS 0/2 Never smoked Light exsmoker Locally advanced Meta. Age <65 yrs Age >65 yrs Mok T, N Engl J Med 2009, 361:947

34 Leçon 4 Chez quels malades? NF=40% vs F=7% x6,5 x4,4 ADC=16% vs non-adc=3% ADC-TRU ADC papillaire ADC-CBA non-mucineux 50% Asiatique=30-50% vs Caucasien=10-17% x3,3 x1,7 F=17% vs H=6% EMEA 30/07/09; Sharma SV, Nature Reviews Cancer 2007, 7:169; Pluquet E, JTO 2010, 5:491

35 Leçon 4 Par quelles techniques? Comparaison des différentes techniques Sensibilité <30% 5% 5-10% <10% <5% <10% Pierre Laurent-Puig, par courtoisie

36 Leçon 4 TORCH Gridelli C, ASCO 2010

37 Leçon 4 TORCH Gridelli C, ASCO 2010

38 Leçon 4

39 Leçon 5 : un biomarqueur est prédictif, mais aussi pronostic Les mutations activatrices d EGFR Prédictif Pronostic

40 Leçon 5 Les mutations activatrices d EGFR EGFR muté Placebo Docetaxel EGFR sauvage Docetaxel EGFR muté EGFR sauvage Placebo mois 0.0 mois ,3 8,3 6,0 16,6 Etude BR 21, bras placebo Etude INTEREST, bras docetaxel 2 ème 3 ème ligne 2 ème ligne Zhu CQ, J Clin Oncol 2008, 26:5248; Douillard JY, J Clin Oncol 2010, 28:744

41 Leçon 5 Réponse (%) Probabilité de survie (%) Les mutations activatrices d EGFR EGFR-TKI en 1 ére ligne chez les malades mutés Meilleur taux de réponse à la chimiothérapie Pas de différence de survie vs chimiothérapie 71.2% gefitinib (n=159) carboddp paclitaxel (n=150) 1.00 gefitinib (n=159) ddp gemcitabine (n=150) p< % % 1.1% 0.25 (n=132) (n=129) (n=91) (n=85) Temps depuis randomisation (mois) Mok T, N Engl J Med 2009, 361:947; Lee S, WCLCC 2009

42 Leçon 5 Les mutations activatrices d EGFR Pao W, Nat Rev Cancers 2010, 10:761

43 Leçon 6 : les différents mécanismes de résistances aux TKI Importance thérapeutique du statut EGFR Sharma SV, Nature Reviews Cancer 2007, 7:169

44 Leçon 6 Résistances primaires et secondaires ALK-EML4 translocation c-met amplification D après Toschi L, Oncologist 2007, 12:211

45 Leçon 6 Induction de résistances par les TKI Pao W, Nat Rev Cancers 2010, 10:761

46 Leçon 6 Induction de résistances par les TKI mutations T790M 50% TKI-EGFR irréversibles amplification de c-met et hétérodimérisation HER3 20% C-met inhibiteurs Ac-anti-HER(?) amplification d un autre RTKI, avec activation PI3K?% Ac-anti-IGFR Hammerman P, Clin Cancer Res 2009, 15:7502

47 Leçon 6 Comment utiliser les TKI-EGFR? CBNPC de stade IV Epidermoïdes Non-épidermoïdes EGFR muté (exon 19 ou 21) Statut EGFR indéterminé EGFR sauvage 1 L CT à base de platine sans pemetrexed Gefitinib CT à base de platine ± bevacizumab Erlotinib chez les stables Erlotinib chez les stables Pemetrexed 2 L Docetaxel Erlotinib CT TKI irréversible CT + TKI TKI + anti-met Docetaxel, pemetrexed Erlotinib (critères cliniques si EGFR inconnu) Gefitinib seulement si mutation EGFR

48 Leçon 7 : les nouvelles thérapies ciblées Gènes de fusion/translocation Gène de fusion EML4-ALK (Echinoderm microtubule-associated proteinlike 4-anaplastic lymphoma kinase) rapproche 2 gènes normaux du chromosome 2 Produit une protéine chimérique à activité TK, déjà connue comme oncogène dans des LNH Peut être détecté par IHC dans les tumeurs et affirmé par FISH Concerne environ 5% des ADC A déjà une thérapeutique ciblée qui va passer en phase III Soda M, Nature 2007, 448:561; Horn L, J Clin Oncol 2009, 27:4232; Shaw AT, J Clin Oncol 2009, 27:4247

49 Leçon 7 Gènes de fusion/translocation Cohorte de malades présentant des critères cliniques de réponse aux EGFR-TKI Caractéristiques ALK EGFR mut WT/WT p vs mut p vs WT (n=19) (n=31) (n=91) Age (age) < 0,001 0,005 Femme 42% 74% 68% 0,036 0,039 Non fumeur 100% 87% 43% 0,366 < 0,001 Réponse à la CT 25% 50% 35% 0,35 0,72 Réponse au TKI 0% 70% 13% < 0,001 0,53 Shaw AT, J Clin Oncol 2009, 27:4247

50 Leçon 7 ALK inhibiteur/crizotinib

51 Conclusions Sharma SV, Nat Rev Cancer, :241; PK. Paik PK, ASCO 2010, #10530