Faut-il croire à l interaction entre les inhibiteurs de la pompe à protons et le clopidogrel?

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1 controverse Faut-il croire à l interaction entre les inhibiteurs de la pompe à protons et le clopidogrel? Rev Med Suisse 2010 ; 6 : V. Besse E. Gerstel Drs Valentina Besse et Eric Gerstel Service de médecine interne générale Département de médecine interne HUG, 1211 Genève 14 Valentina.Pelloni@hcuge.ch Eric.Gerstel@hcuge.ch Should we believe in the interaction between proton pump inhibitors (PPI) and clopidogrel? Recently, some authors have examined the possibility of an interaction between proton pump inhibitors (especially omeprazole) and clopidogrel. Pharmacodynamically, this interaction is proven and leads to a reduction in anti-aggregation activity. Nevertheless, the clinical implications are not fully clarified. We are all waiting for a randomised prospective study assessing specifically this issue. Meanwhile, caution is recommended when prescribing PPI in patients taking clopidogrel. Récemment, plusieurs auteurs ont soulevé la question d une possible interaction entre les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), en particulier l oméprazole, et le clopidogrel. Bien que cette interaction, qui aboutit à une réduction de l effet antiagrégant du clopidogrel, ait été démontrée du point de vue phar macodynamique, les répercussions cliniques restent encore incertaines. Dans l attente d une étude prospective randomisée explorant spécifiquement cette question, la prudence s impose lors de la coadministration d un IPP et du clopidogrel. introduction Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont fréquemment prescrits chez les patients traités par clopidogrel. Cette pratique est encouragée par les recommandations internationales de cardiologie. 1 Récemment, plusieurs études ont soulevé la question d une possible interaction entre ces traitements aboutissant à une réduction de l activité antiagrégante du clopidogrel. Nous nous proposons de revoir ici les arguments en faveur et en défaveur de cette problématique. interaction inhibiteur de la pompe à protonsclopidogrel : le rôle du cytochrome cyp2c19 Le clopidogrel est une thiénopyridine de deuxième génération qui nécessite une biotransformation hépatique pour être biologiquement active. 2 Après une absorption intestinale, seuls 15% du clopidogrel sont métabolisés par différents isotypes du cytochrome P450 (et en particulier le CYP2C19) en métabolite actif. Le métabolite actif se fixe sur le récepteur plaquettaire P2Y12 en inhibant la fixation d ADP et ainsi l agrégation plaquettaire. 2 L oméprazole, de même que d autres IPP (ésoméprazole, pantoprazole, rabéprazole, lansoprazole), sont métabolisés au niveau hépatique par le complexe des cytochromes P450 (CYP2C19 et CYP3A4). Certains d entre eux comme l oméprazole, mais pas le pantoprazole, sont également des inhibiteurs du CYP2C19 3 et peuvent donc théoriquement interférer avec la biotransformation du clopidogrel en son métabolite actif. polymorphisme génétique du cytochrome et activité du clopidogrel Il existe six principaux allèles du CYP2C19 dont la prévalence varie selon la race. Seul l allèle *1, qui est l allèle le plus courant, aboutit à une activité enzymatique normale permettant la transformation du clopidogrel en métabolite actif. 4 Plusieurs auteurs ont montré que les patients porteurs d une variante génétique non fonctionnelle du CYP2C19 (jusqu à 25% de la population) présentaient une activité antiagrégante inférieure et un risque jusqu à quatre fois supérieur d événements cardiovasculaires sous traitement de clopidogrel, mais pas de prasugrel. 5-8 En revanche, il n est pas encore établi que l inhibition partielle du 1970 Revue Médicale Suisse 20 octobre 2010 Revue Médicale Suisse 20 octobre

2 cytochrome CYP2C19 par un IPP puisse aboutir à des effets similaires. 9 De même, l effet cumulatif d un polymorphis me du cytochrome et de l utilisation d un IPP n est pas connu. 9 évidences en faveur de l interaction inhibiteur de la pompe à protonsclopidogrel En 2006, une équipe de Brest (France) démontrait pour la première fois une interaction pharmacodynamique entre les IPP et le clopidogrel. 10 Chez 105 patients consécutifs subissant une angioplastie à haut risque et sous traitement de clopidogrel et d aspirine, l administration d un IPP était associée à une réduction de l activité antiagrégante (test du vasodilator-stimulated phosphoprotein ou PRI- VASP 11 plus élevé) dans les 48 heures suivant le début du traitement. En 2008, la même équipe réalisait une étude confirmant l existence de cette interaction in vitro. 12 Après pose d un stent coronarien électif, 140 patients sous double antiagrégation plaquettaire (aspirine et clopidogrel) ont été randomisés à recevoir soit l oméprazole 20 mg/jour, soit un placebo. A une semaine de traitement, le PRI-VASP était inférieur dans le groupe placebo (40%) par rapport au groupe sous oméprazole (50%), signant une réduction de l efficacité du clopidogrel sous IPP. De même, 61% des patients sous oméprazole étaient des faibles répondeurs (PRI-VASP L 50%) comparés à 27% sous placebo. L étude la plus médiatisée est l étude rétrospective multicentrique basée sur les données du Veterans health administration publiée dans le Journal of the American Medical Association (JAMA) en mars Cette cohorte comprenait 8205 vétérans (97% d hommes, âge moyen : 67 ans) avec une prescription de clopidogrel, dont 64% avec coprescription d IPP, après la survenue d un syndrome coronarien aigu (SCA). Le critère de jugement principal (décès totaux ou réhospitalisations pour SCA) est survenu plus fréquemment dans le groupe sous IPP (29,8%, n = 1561) par rapport au groupe sous clopidogrel seul (20,8%, n = 615), avec un OR ajusté de 1,25 (IC 95% : 1,11-1,41). Dans l analyse des issues secondaires, les patients sous IPP présentaient un risque doublé de réhospitalisations pour SCA (14,6% vs 6,9%) et un risque augmenté de procédures de revascularisation (15,5% vs 11,9%), sans différence significative de mortalité toutes causes confondues (19,9% vs 16,6%). L IPP le plus prescrit était l oméprazole (60%) à la dose de 20 mg/jour. Bien que les auteurs concluent alors que l utilisation combinée de clo pido grel et d IPP après la survenue d un SCA est associée à une augmentation du risque de récidives de SCA, l interprétation de cette étude reste limitée par son caractère rétro spec tif et observationnel. En effet, les patients sous IPP étaient en moyenne plus âgés et présentaient davantage de comor bidités, ce qui révèle un biais de sélection proba blement incomplètement corrigé par l ajustement statistique. En parallèle, paraissait une étude cas-témoins canadienne sur l effet de l exposition à différents IPP chez des sujets sous traitement de clopidogrel après la survenue d un infarctus du myocarde. 14 Les cas étaient définis com me les patients décédant, ou réadmis à l hôpital pour récidive d infarctus myocardique, dans les 90 jours suivant la sortie 1972 Revue Médicale Suisse 20 octobre 2010 de l hôpital (n = 734). Parmi les patients sous clopidogrel, 734 ont été réadmis pour infarctus myocardique. L utilisation récente d IPP (oméprazole, lansoprazole ou rabéprazole) était associée à un risque accru de récidives d infarctus (OR : 1,27 ; IC 95% : 1,03-1,57). Bien qu il s agisse d une étude rétrospective observationnelle, que l information concernant les facteurs de risque cardiovasculaire et la prise d aspirine était manquante, certains éléments suggèrent une certaine validité des résultats trouvés. D une part, au contraire de l oméprazole, l utilisation du pantoprazole, un inhibiteur plus faible du CYP2C19, n était pas associée à un risque accru d événements (OR : 1,02 ; IC 95% : 0,7-1,47). D autre part, il n y avait pas d association entre la récurrence d infarctus du myocarde et l utilisation d antagonistes des récepteurs H2 ou encore l utilisation plus ancienne d IPP (datant de plus de 90 jours avant l introduction du clopidogrel). L effet différentiel des IPP selon leur activité inhibitrice du cytochrome a été démontré in vitro par d autres auteurs. Une étude randomisée prospective a comparé l effet de l omé prazole et du pantoprazole, sur la réponse plaquettaire au clopidogrel chez des patients après pose de stent pour NSTEMI. 15 A un mois, les sujets sous pantoprazole avaient une meilleure réponse plaquettaire au clopidogrel que les sujets sous oméprazole (PRI-VASP 36% versus 48%, p = 0,007) avec un taux de non-répondeurs au clopidogrel plus élevé dans le groupe oméprazole que pantoprazole (44% vs 23%). Les antiagrégants pourraient aussi avoir des propriétés différentes en ce qui concerne l interaction avec les IPP. En septembre 2009, une sous-analyse post-hoc 16 de PRIN- CIPLE-TIMI a démontré à nouveau une inhibition plus faible de l agrégation plaquettaire pour les patients sous IPP et clopidogrel, mais beaucoup plus rarement pour ceux sous IPP et prasugrel. Finalement, en avril 2010, est parue une autre étude de cohorte rétrospective évaluant l interaction clopidogrel-ipp après survenue d un infarctus myocardique ou après pose de stent. 18 Les patients sous IPP présentaient un risque plus élevé d être réhospitalisés pour infarctus du myocarde (HR : 1,93 ; IC 95% : 1,05-3,54 ; p = 0,03) ou d être réhospitalisés pour mise en place de stent (HR : 1,64 ; IC 95% : 1,16-2,32 ; p = 0,005). Cette étude se distingue des précédentes par l absence de différence des résultats selon le type d IPP utilisés (60% des patients étaient sous pantoprazole). Néanmoins, et malgré l ajustement, des différences de caractéristiques importantes persistaient entre les patients sous IPP et ceux sans IPP, dont un risque hémorragique six fois plus élevé chez les patients sous IPP, sans doute en raison de l administration préférentielle de ce traitement chez les patients à risque hémorragique plus élevé. Le tableau 1 résume chronologiquement les études citées ici et parlant en faveur de l interaction. évidences contre l interaction inhibiteur de la pompe à protons-clopidogrel En septembre 2009, le Lancet a présenté une sous-analyse post-hoc de deux études randomisées réalisées par le même auteur. 16 La première de ces analyses post-hoc Revue Médicale Suisse 20 octobre

3 Tableau 1. Liste des études en faveur de l interaction IPP-clopidogrel IPP : inhibiteur de la pompe à protons ; IM : infarctus du myocarde ; SCA : syndrome coronarien aigu ; BSH : bonne santé habituelle ; test VASP : test du vasodilator-stimulated phosphoprotein ; FRCV : facteurs de risque cardiovasculaire. Etudes Dessin Population Intervention/ follow-up In vitro In vivo Conclusions Limitations Gilard et coll., Etude pharmacodynamique 105 patients avec une angioplastie Test de VASP 48 heures après + La co-administration d IPP entraîne une In vitro seul prospective (première à haut risque sous aspirine/ le début du traitement augmentation du PRI-VASP par rapport étude) clopidogrel à l administration du clopidogrel seul Hulot et coll., Etude pharmacogénétique 28 hommes jeunes en BSH soumis Traités par clopidogrel 75 mg/jour + La réponse pharmacodynamique au clopidogrel In vitro seul prospective à un génotypage CYP2C19 durant 7 jours, puis test de VASP dépend du génotype CYP2C19. L allèle *2 à J7 (loss-of-function) est associé à une diminution de la réponse plaquettaire au clopidogrel Gilard et coll., Etude randomisée 140 patients sous aspirine/ Oméoprazole 20 mg/jour vs + L oméoprazole baisse l effet antiplaquettaire Impact clinique non en double aveugle, clopidogrel après pose de stent placebo 7 jours, test de VASP à J1 du clopidogrel, testé par VASP déterminé placebo-contrôle coronarien électif et J7 Ho et coll., Etude de cohorte 8205 patients sous clopidogrel Décès totaux et réhospitalisation + Majoration de 25% des décès et réinfarctus Biais de sélection rétrospective après SCA (63,9% avec pour SCA selon exposition aux IPP dans le groupe IPP vs non-ipp (patients sous IPP plus coprescription d IPP) âgés et comorbides) Juurlink et coll., Etude épidémiologique patients L 66 ans sous Exposition aux IPP (ancienne + L utilisation combinée clopidogrel-ipp Etude rétrospective cas témoins clopidogrel après infarctus L 90 jours vs actuelle), taux de est associée à un risque accru de réinfarctus observationnelle, myocardique réadmission pour IM dans les (ORa : 1,27). Le pantoprazole n est pas associé pas d informations 90 jours suivant la sortie à un sur-risque d événement, pas d association concernant les FRCV entre récurrence d IM et exposition ou prise d aspirine, ancienne aux IPP biais de sélection Cuisset et coll., Etude randomisée 104 patients après pose de stent Oméoprazole 20 mg/jour vs + Sujets sous pantoprazole avec meilleure In vitro seul prospective pour NSTEMI, sous aspirine/ pantoprazole 20 mg/jour, test réponse plaquettaire au clopidogrel que clopidogrel de PRI-VASP à un mois les patients sous oméoprazole Stockl et coll., Etude de cohorte 1033 patients sous clopidogrel/ipp Réhospitalisation pour IM ou pose + Risque de réhospitalisation majoré chez sujets Biais de sélection rétrospective après survenue d IM ou pose de de stent à 360 jours sous IPP stent PRINCIPLE- Etude randomisée 201 patients candidats potentiels Prasugrel vs clopidogrel + Inhibition plaquettaire moindre dans Absence de randomi- TIMI en double aveugle à une dilatation coronarienne groupe IPP chez sujets sous clopidogrel sation du traitement élective (pas de différence avec prasugrel) d IPP Tableau 2. Liste des études en défaveur de l interaction IPP-clopidogrel IPP : inhibiteur de la pompe à protons ; SCA : syndrome coronarien aigu ; NSTEMI : non-st elevation myocardial infarction ; STEMI : ST elevation myocardial infarction. Etudes Dessin Population Intervention/ follow-up In vitro In vivo Conclusions Limitations TRITON- Etude clinique de phase sujets avec SCA bénéficiant Prasugrel vs clopidogrel + L utilisation d IPP n est pas associée à une Absence de randomi- TIMI randomisée double aveugle d une dilatation percutanée augmentation du risque de complications sation du traitement cardiovasculaires d IPP COGENT Etude prospective 3627 sujets après survenue de Clopidogrel + oméprazole vs + 67 événements cardiovasculaire dans groupe Interrompue précoce randomisée de phase 3 NSTEMI, STEMI ou pose de stent clopidogrel + placebo placebo, 65 dans groupe oméprazole. Absence ment (faillite du double aveugle ttt par clopidogrel w IPP de répercussion clinique de l interaction sponsor) IPP/clopidogrel 1972 Revue Médicale Suisse 20 octobre 2010 Revue Médicale Suisse 20 octobre

4 concernant PRINCIPLE-TIMI a été décrite plus haut. La deuxième analyse concernait l étude TRITON-TIMI 38, 19 et la question d un effet in vivo de l interaction IPP-clopidogrel. Cette étude comparait, selon un dessin randomisé en double aveugle, l efficacité du prasugrel et du clopidogrel chez des patients avec SCA bénéficiant d une dilatation percutanée. Parmi les sujets qui ont été inclus, un tiers était sous IPP. Les auteurs ont soumis les sujets à un génotypage CYP2C19 et exclu les porteurs de deux copies de l allèle *2, non fonctionnel. Dans cette analyse posthoc, l utilisation d IPP n était pas associée à une augmentation du risque de complications cardiovasculaires (infarctus du myocarde, thrombose de stent), ni à une diminution du risque de saignement gastro-intestinal. Bien que ces auteurs reconnaissent une tendance vers une légère diminution de l effet antiplaquettaire in vitro du clopidogrel en présence d un IPP, ils ne mettent pas en évidence de répercussion clinique et considèrent l association IPP-clopidogrel comme sûre. 16 Le très large collectif de patients traités sous cette association sans complications surajoutées contrebalance les résultats opposés des études préalables. Cette étude souffre de la même limitation que les précédentes, c est-à-dire de l absence de randomisation du traitement d IPP qui restait prescrit à la discrétion des médecins. D autre part, un possible conflit d intérêt a été évoqué du fait de l implication de l auteur principal comme consultant du fabricant de l oméprazole. L étude COGENT devait être la première étude prospective randomisée multicentrique capable de mesurer de façon non biaisée l effet clinique de l interaction oméprazole-clopidogrel. Elle a été arrêtée précocement suite à la faillite de son sponsor, Cogentus pharmaceutical, en octobre Cette étude comparait le produit CGT-2168, contenant 75 mg de clopidogrel + 20 mg d oméprazole, au clopidogrel seul sujets ont été suivis pendant 133 jours en moyenne après la survenue d un SCA ou après l implantation d un stent. 67 événements cardiovasculaires dans le groupe placebo et 69 dans le groupe oméprazole ont été observés, une différence non significative. Ces résultats suggèrent donc fortement l absence de répercussion clinique de l interaction IPP-clopidogrel. Cependant, cette étude était limitée par un suivi court et un faible taux d événements, rendant son interprétation difficile. Le tableau 2 résume chronologiquement les études citées ici et parlant en défaveur de l interaction. conclusion L interaction entre clopidogrel et IPP reste à ce jour un sujet de controverse. En termes pharmacodynamique, cette interaction est réelle et est corroborée par de nombreuses études montrant une réduction nette de l activité antiagrégante du clopidogrel, en particulier sous oméprazole. Cependant, les répercussions cliniques de cette interaction restent encore incertaines, les études observationnelles qui montrent un risque accru d événements cardiovasculaires lors de la coadministration clopidogrel-ipp souffrant d un biais d indication à la prescription d IPP, les patients sous IPP étant toujours plus à risque d événements cardiovasculaires car plus polymorbides. Par ailleurs, les données de la très large étude TRITON-TIMI 38, de même que les résultats de l étude COGENT, la seule étude randomisée à ce jour explorant la question de cette interaction mais interrompue précocement, ne confirment pas les résultats des premières études observationnelles. Plusieurs études en cours continuent d explorer cette question, comme par exemple l étude CURRENT OASIS VII. 21 Cependant, seule une étude randomisée explorant spécifiquement la question de la coadministration d un IPP, au même titre que l étude COGENT, permettra de répondre définitivement à cette question. Implications pratiques La réduction de l efficacité antiagrégante du clopidogrel a été démontrée in vitro, mais les implications cliniques n en sont pas encore connues Chez les patients traités par clopidogrel, un traitement d inhibiteur de la pompe à protons (IPP) devrait être administré uniquement en cas d indication reconnue L administration de pantoprazole ou d un antihistaminique-h2 doit être préférée en association avec le clopidogrel. En cas de prise de prasugrel, l administration d un IPP ne semble pas influencer l efficacité antiagrégante En cas de coadministration, il convient d espacer la prise de clopidogrel et de pantoprazole de douze heures afin de minimiser l interaction pharmacodynamique Bibliographie 1 Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use : A report of the American college of cardiology foundation task force on clinical expert consensus documents. Circulation 2008;118: Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2009;360: Siller-Matula JM, Spiel AO, Lang IM, et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J 2009;157:148 e Ingelman-Sundberg M, Sim SC, Gomez A, Rodriguez-Antona C. 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