Les incontournables 2014 en cancérologie Pneumologie Les thérapies ciblées dans le cadre de l AMM en octobre 2014

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1 Les incontournables 2014 en cancérologie Pneumologie Les thérapies ciblées dans le cadre de l AMM en octobre 2014 Anne-Claire TOFFART

2 EGFR mutés Gefitinib 250 mg x 1/J Cp 250 mg Erlotinib 150 mg x 1/J Cp 150, 100, 25 mg Afatinib 40 mg x 1/J Cp 20, 30, 40 mg 1 ère ligne X X X 2 ème ligne X X Aussi en l absence de mutation

3 Questions diverses sur l erlotinib / le gefitinib Switch maintenance par Erlotinib après 4 cycles d un doublet avec sels de platines qqsoit type histologique ou statut mutationnel AMM mais pas de remboursement Pas d association aux anti-angiogéniques recommandée: Malgré essais encourageants en 1 ère ligne: JO Et en maintenance: ATLAS 2 1 Seto, Lancet Oncol Johnson, J Clin Oncol.2013

4 Tumeurs EGFR muté (Del19/L858R) : analyse regroupée des essais LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6 comparant l afatinib à la chimiothérapie 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Del19 certaines mutations 0,6 de Kras? Afatinib Chimiothérapie Chimiothérapie Survie globale L858R 1,0 Stratégies thérapeutiques 0,8 Valeur pronostique et prédictive de différentes en fonction du type de mutation del19 0,4 ou L858R? 0,2 0,0 Afatinib Mois Afatinib (n = 236) Del19 CT (n = 119) Afatinib (n = 183) L858R CT (n = 93) Médiane, mois 31,7 20,7 22,1 26,9 HR (IC 95 ), p 0,59 (0,45-0,77), p = 0,0001 1,25 (0,92-1,71), p = 0,1600 Congrès américain d oncologie D après Yang JCH, abstr. 8004, actualisé

5 Erlotinib

6 Tumeurs EGFR muté (Del19/L858R) : analyse regroupée des essais LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6 comparant l afatinib à la chimiothérapie Survie globale 1,0 Del19 1,0 L858R Prescription 0,8 prochaine 0,8 en fonction du type 0,6 0,6 de mutation de l EGFR? Afatinib Chimiothérapie 0,4 0,4 0,2 Chimiothérapie 0,2 Afatinib 0, , Mois Afatinib (n = 236) Del19 CT (n = 119) Afatinib (n = 183) L858R CT (n = 93) Médiane, mois 31,7 20,7 22,1 26,9 HR (IC 95 ), p 0,59 (0,45-0,77), p = 0,0001 1,25 (0,92-1,71), p = 0,1600 Congrès américain d oncologie D après Yang JCH, abstr. 8004, actualisé

7 Enzymes impliquées dans le métabolisme des ITK de l EGFR oraux Peters, Cancer Treatment reviews 2014

8 Conséquences des associations médicamenteuses avec ITK de l EGFR Peters, Cancer Treatment reviews 2014

9 Conséquences des associations médicamenteuses avec ITK de l EGFR Peters, Cancer Treatment reviews 2014

10 Progression sous thérapies ciblées Critères de progression critères RECIST Apparition ou augmentation de taille d une lésion osseuse ostéocondensante progression Progression radiologique majeure Surtout retentissement clinique (ex: perte d 1 point de PS)

11

12 Yu HA, Clin Cancer Res 2013 Quelles propositions pour prendre en charge la progression survenue sous ITK de l EGFR? Étude IMPRESS

13 CBNPC avec mutation EGFR résistant aux ITK : activité clinique de l AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) Meilleure réponse comparativement à la valeur de base Tous les patients évaluables, escalade et extension (n = 205) Réponse complète Réponse partielle Non-réponse % T790M+ % T790M Total AZD9291 et CLOVIS1686 Ligne précédente ITK : oui Ligne précédente ITK : non En phases finales d évaluation /105 43/69 25/ /50 3/28 8/22 RO = 53 % (109/205 ; IC 95 : 46-60) Taux de contrôle (RC + RP + stabilisation) = 83 % (171/205 ; IC 95 : 78-88) Toxicité moindre que celle des ITK EGFR de 1 re génération mais rash et diarrhées de grades 1 et 2 fréquents et dépendants de la dose ; 6 pneumopathies interstitielles Pas de toxicités limitantes, pas de différence en fonction de l ethnie Dose choisie 80 mg/j (efficacité/tolérance) Toxicité moindre que celle des ITK EGFR de 1 re génération Congrès américain d oncologie D après Janne PA, abstr. 8009, actualisé

14 Réarrangement EML4-ALK Crizotinib 250 mg x 2/J 1 ère ligne AMM prochaine 2 ème ligne X

15 Étude de phase III (PROFILE 1014) comparant en 1 re ligne crizotinib contre pémétrexed et cisplatine/carboplatine Probabilité de survie sans progression Événements Médiane, mois Crizotinib (n = 172) Chimiothérapie (n = 171) 100 (58) 137 (80) 10,9 7,0 40 HR (IC 95 ) p 0,45 (0,35-0,60) < 0, Crizotinib (n = 172) Chimiothérapie (n = 171) p Mois RO (%) 74 (128) 45 (77) < 0,0001 Congrès américain d oncologie D après Mok T, abstr. 8002, actualisé

16 Remise en question de la notion de sanctuaire cérébral pour le crizotinib?

17 Réarrangement ROS1 Crizotinib: Molécule orale inhibitrice sélective des récepteurs à activité tyrosine kinase ALK, c-met/hgfr, RON et ROS. Qqsoit ligne Crizotinib 250 mg x 2/J Programme AcSé crizotinib Objectif principal: Identifier des signaux d efficacité du crizotinib seul sur divers types de tumeurs en se basant sur la présence d'altérations moléculaires activatrices identifiées sur des gènes cibles du crizotinib, par cohorte, par pathologie et par cible.

18 Grands changements dans les recommandations pour les traitements de 2 ème ligne en perspective! Arrivée des antiangiogéniques: Ramucirumab ou Nindetanib, voire Bevacizumab Arrivée des inhibiteurs des points de contrôles de la réponse immunitaire Arrivée de l Afatinib chez les épidermoïdes?

19 Anti-PD1, Nivolumab AMM prochaine 2015 A priori sans lien avec l expression de PD1 par la tumeur

20 Critères de réponse aux immunothérapies Wolchok, Clin Cancer Res, 2009

21 Immunothérapie, thérapies ciblées Diffusion des critères pronostiques et de progression des patients bénéficiant de ces nouvelles thérapeutiques Importance de la communication avec nos collègues urgentistes, réanimateurs, radiologues