Essais cliniques du vaccin expérimental contre le paludisme RTS,S : fiche signalétique

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1 Essais cliniques du vaccin expérimental contre le paludisme RTS,S : fiche signalétique Contexte Le paludisme tue environ personnes par an dans le monde et provoque la maladie chez des centaines de millions d'autres, dont la plupart sont des enfants vivant en Afrique sub-saharienne. Bien que les interventions existantes aient aidé à réduire la mortalité palustre de manière significative au cours de la dernière décennie, un vaccin bien toléré et efficace avec un profil d'innocuité acceptable pourrait constituer un outil complémentaire important pour les efforts de lutte contre le paludisme. À ce jour, aucun vaccin contre le paludisme n a été autorisé. L étude clinique d efficacité et d innocuité de la Phase III du RTS,S a montré que le vaccin expérimental peut aider à réduire considérablement le nombre de cas cliniques de paludisme aussi bien chez les jeunes enfants, âgés de 5 à 17 mois à la première vaccination, que chez les nourrissons âgés de 6 à 12 semaines à la première vaccination et que les différents niveaux de protection dans les différents groupes, y compris ceux qui reçoivent Phase III du RTS,S, sites et partenaires de recherche une dose de rappel, se prolongent d'au moins trois Burkina Faso Nanoro ans après la première vaccination. Institut de Recherche en Sciences de la Santé Le vaccin expérimental RTS,S contre le paludisme est le plus avancé dans la recherche à l'échelle mondiale. Il a été créé en 1987 par des scientifiques travaillant dans les laboratoires de GlaxoSmithKline (GSK). Le développement clinique précoce a été réalisé en collaboration avec l'institut Walter Reed des Armées pour la Recherche. En janvier 2001 GSK et l Initiative Vaccin Contre le Paludisme (MVI, Malaria Vaccine Initiative) de PATH, avec des fonds provenant d une subvention de la Fondation Bill & Melinda Gates en faveur de cette initiative, ont conclu un partenariat public-privé pour développer un vaccin à base de RTS,S pour les nourrissons et les jeunes enfants vivant dans les régions où le paludisme est endémique en Afrique sub-saharienne. RTS,S a pour objectif de déclencher le système immunitaire afin de se défendre contre les premières étapes d infection lorsque le parasite du paludisme P. falciparum pénètre dans le système sanguin de l'hôte humain par une piqûre de moustique et infecte les cellules hépatiques. Il est conçu pour empêcher le parasite d'infecter, de se développer, et de se multiplier dans le foie, après quoi le parasite re-pénétrerait dans le sang et infecterait les globules rouges, entraînant des symptômes de la maladie. (IRSS) / Centre Muraz Gabon Lambaréné Hopital Albert Schweitzer, Unité de Recherche Médicale + Université de Tjibingen Ghana Agogo (Kumasi) Ecole des Sciences Médicales, Kwame Nkrumah Université des Sciences et de la Technologie, Hôpital Presbytérien d Agogo Ghana Kintampo Centre de Recherches sur la Santé de Kintampo, Service de Santé du Ghana + Ecole d Hygiène et de Médecine Tropicale de Londres Kenya Kilifi + Wellcome Trust Kenya Kombewa (Kisumu) + Institut Walter Reed des Armées pour la Recherche Kenya Siaya (Kisumu) + Centres Américains de Prévention et de Contrôle des Maladies Malawi Lilongwe Projet de l Université de Caroline du Nord Mozambique Manhiça Centre International de Recherche Médicale + Centre de Recherche International sur la Santé de Barcelone Tanzania Bagamoyo Institut de Santé d Ifakara + Institut Suisse de Santé publique et Tropicale Tanzania Korogwe Institut National pour la Recherche Médicale, Tanzanie Centre Médical Chrétien du Kilimandjaro + Indique un partenaire affilié

2 Les Phases I et II des études cliniques ont permis une première évaluation du profil d innocuité et d efficacité du vaccin expérimental, d'abord chez des volontaires adultes aux États-Unis et en Belgique, suivis par les adultes, les adolescents, les enfants et les nouveau-nés vivant dans les régions d Afrique où le paludisme est endémique. Les résultats de la phase II des essais de preuve de concept au Mozambique, publiés dans The Lancet en et en , ont démontré qu'il était possible de fournir une protection partielle contre le paludisme respectivement aux enfants et aux nourrissons africains. Les études de la phase II dans d'autres pays africains ont également montré que le RTS,S a un profil d'innocuité cliniquement acceptable, et que cela a été également démontré lorsqu'il est administré en plus de vaccins infantiles de routine (dans le cadre du Programme Elargi de Vaccination [PEV]). La phase III de l étude d'efficacité du RTS,S a commencé en mai 2009 et a été achevée au début de 2014 dans onze sites de sept pays africains (Burkina Faso, Gabon, Ghana, Kenya, Malawi, Mozambique et Tanzanie) avec la participation de nourrissons et jeunes enfants, ce qui en fait le plus grand essai de vaccin contre le paludisme en Afrique à ce jour. Conception de l étude Comme ultime phase de l essai avant d'être soumise à un examen réglementaire, l étude d efficacité et d'innocuité de la phase III a été conçue pour évaluer l'efficacité du vaccin chez les nourrissons et les jeunes enfants sur une grande échelle, tout en continuant à surveiller l'innocuité et les effets indésirables potentiels. Les chercheurs ont fait appel à deux groupes de participants : les enfants âgés de 5 à 17 mois et les nourrissons âgés de 6 à 12 semaines. Ce fut une étude en double-aveugle, dans laquelle les participants individuels ont été pris au hasard pour recevoir initialement trois doses de RTS,S ou un «vaccin témoin». Pour évaluer les bénéfices potentiels du RTS,S un rappel a été administré 18 mois après la série de trois doses, certains participants qui ont reçu trois doses de RTS, S ont reçu une quatrième dose de RTS,S, tandis que les autres participants ont reçu une dose du «vaccin témoin». L essai a été conçu avec la consultation des autorités réglementaires européennes et l'organisation Mondiale de la Santé (OMS). Résultats Les résultats du principal critère d évaluation de l'étude après un an de suivi ont été publiés dans le New England Journal of Medicine en novembre (enfants âgés de 5 à 17 mois) et en décembre (nourrissons âgés de 6 à 12 semaines). Ces résultats ont montré que trois doses de RTS,S ont réduit le paludisme clinique d environ la moitié chez les enfants de 5 à 17 mois à l'âge de la première vaccination 3. Chez les nourrissons de 6 à 12 semaines, à l'âge de leur première vaccination de RTS,S, le paludisme clinique a été réduit d environ un tier 3. Dans une analyse ultérieure après 18 mois de suivi 4, les enfants âgés de 5 à 17 mois à la première vaccination de RTS,S ont connu 45 % de cas de paludisme clinique 5 en moins, par rapport aux enfants vaccinés avec un vaccin témoin. Les nourrissons âgés de 6 à 12 semaines à la première vaccination du RTS,S ont eu 27 % moins de cas de paludisme clinique 5 que les nourrissons dans le groupe de contrôle. L efficacité a décliné au fil du temps dans les deux catégories d'âge. Les résultats définitifs de l'étude, qui a analysé l'efficacité du vaccin, l'immunogénicité, l innocuité et l'impact du RTS,S/AS01 sur 38 et 48 mois de suivi (post dose 1) respectivement chez les nourrissons et les enfants, y compris l'effet d'une dose de rappel du vaccin, ont été publiés dans The Lancet en avril Ces résultats définitifs ont montré que la vaccination avec la première série de 3 doses réduit les cas du paludisme clinique de 28 % chez les jeunes enfants et 18 % chez les bébés 5. Une dose de rappel du RTS,S, administrée 18 mois après la primovaccination, réduit le nombre de cas de paludisme clinique

3 chez les jeunes enfants (âgés de 5 à 17 mois à la première vaccination) de 36 % à la fin de l étude 5 (sur un suivi moyen de 48 mois après la première dose sur sites d'essais) et chez les nourrissons (âgés de 6 à 12 semaines à la première vaccination) de 26 % à la fin de l étude 5 (sur un suivi moyen de 38 mois sur des sites d'essai). Ces résultats ont été obtenus en plus des interventions antipaludiques existantes, telles que les moustiquaires traitées à l'insecticide, qui ont été utilisées par environ 80 % des participants de l'étude. Dans les deux catégories d'âge, les effets indésirables après la vaccination comprennent les réactions locales (douleur ou gonflement) et la fièvre, qui ont été observés plus fréquemment après l'administration du RTS,S par rapport au vaccin de contrôle (31 % contre 21 % de doses de vaccins dans la catégorie d'âge 6 à 12 semaines, et 31 % contre 13 % dans la catégorie plus âgée des 5 à 17 mois). Très peu d'effets indésirables étaient graves. Dans la catégorie d'âge plus jeune (c est à dire, les nourrissons âgés de 6 à 12 semaines à la première injection), des réactions au point d'injection ont été rapportées moins fréquemment après l'administration du RTS,S par rapport aux vaccins classiques couramment utilisés dans le PEV de l'afrique. Le RTS,S a continué d afficher une innocuité et un profil de tolérance acceptables, durant toute la période de l'étude. L'incidence de la fièvre dans la semaine après la vaccination était plus élevée chez les enfants qui ont reçu le vaccin RTS,S que chez ceux recevant le vaccin témoin. Chez certains enfants cela a entraîné des réactions fébriles qui ont été accompagnés par des crises convulsives généralisées, mais toutes les personnes touchées étaient entièrement rétablies dans les sept jours. Les taux d'effets indésirables graves observés pendant l'étude (effets principalement médicaux nécessitant une hospitalisation, indépendamment du fait qu'ils ont été considérés comme causés par le vaccin expérimental) étaient comparables entre les sujets de l étude du vaccin expérimental RTS,S et ceux recevant un vaccin témoin, sauf pour les cas de méningite, qui ont été signalés en petit nombre, mais le plus souvent dans le groupe du RTS,S par rapport au contrôle. Le signalement de méningite précédemment évoqué est resté dans la catégorie d'âge des plus âgés, y compris un petit nombre de nouveaux cas signalés après la dose de rappel. Cela pourrait être dû au hasard étant donné que les comparaisons ont été faites entre les groupes pour de nombreuses maladies différentes, et parce que certains de ces cas se sont passés des années après la vaccination sans aucune relation évidente à la vaccination. Si le RTS,S est autorisé, l'apparition de la méningite sera suivie de près au cours des études de la phase IV. Perspectives En juin 2014, GSK a déposé une demande réglementaire à l'agence Européenne des Médicaments (AEM) en vertu de l'article 58. Le vaccin expérimental RTS,S contre le paludisme est encore en développement et soumis à l'évaluation de son innocuité, de son efficacité et de sa qualité, ainsi que de ses avantages et des risques, par les autorités de régulation et de santé publique. En attendant l'adoption d'un avis favorable du CHMP, l'oms a indiqué qu une recommandation de politique pour le vaccin expérimental du RTS,S contre le paludisme est possible d'ici la fin 2015, ouvrant la voie à des décisions par les pays africains en ce qui concerne la mise en œuvre à grande échelle du vaccin par leurs programmes nationaux de vaccination.

4 Tarification MVI, GSK, et d'autres partenaires travaillent pour s assurer que le RTS,S s il est autorisé pour usage bénéficie aux nourrissons et aux enfants qui en ont le plus besoin, aussi vite que possible. Dans de nombreux pays Africains, les vaccins infantiles sont fournis aux enfants sans frais grâce à des mécanismes de financement nationaux et internationaux existants. Le partenariat du RTS,S espère que des mécanismes similaires seront mis en œuvre pour un vaccin contre le paludisme pour permettre aux pays de le fournir aux enfants à un coût minimal ou gratuitement. Un objectif commun est d'avoir un vaccin contre le paludisme à un coût qui ne soit pas un obstacle à son accès. En janvier 2010, GSK a annoncé que le modèle de tarification du RTS,S couvrira le coût de fabrication du vaccin avec une petite marge d'environ cinq pour cent, qui sera réinvesti dans la recherche et le développement pour la deuxième génération de vaccins contre le paludisme ou des vaccins contre d'autres maladies tropicales négligées. (Translation of the image) 1984 : GSK/WRAIR initient la collaboration 1987 : RTS,S est créé pour la première fois en combinant la protéine CS du paludisme et l antigène de surface de l hépatite B : Les premiers essais cliniques chez l être humain commencent avec des adultes aux Etats-Unis 1997 : L étude de Preuve de concept essentielle (PoC) montre que 6 ou 7 volontaires à l essai sont protégés à 100 % 1998 : Les premiers essais en Afrique commencent en Gambie 2001 : Début du partenariat GSK/MVI 2004 : Essai de PoC essentielle chez les enfants au Mozambique

5 2007 : Les résultats de la Phase II chez les enfants et les nourrissons africains sont publiés dans Lancet et NEJM 2009 : Début de l essai de la phase III 2011 : Principaux résultats de l efficacité de la phase II chez les enfants et les nourrissons africains publiés dans Lancet et NEJM 2011 : Premiers résultats de l étude de la Phase III chez les 5-17 mois avec suivi de 12 mois, publiés dans NEJM 2012 : Deuxième ensemble de résultats de l étude de la Phase III chez les bébés âgés de 6 à 12 semaines avec suivi de 12 mois publiés dans NEJM 2013 : Résultats de l étude de la phase III Résultats de 18 mois de suivi présentés à la conférence panafricaine MIM sur le paludisme avec une publication dans PLoS Medecine : Résultats définitifs après 3 à 4 ans de suivi et une dose de rappel. Soumission de dossier à l EMA 2015 : Les résultats de l étude de la phase 3 avec une dose de rappel. Les résultats définitifs comprenant la dose de rappel du RTS,S administrée 18 mois après le premier calendrier publié dans le Lancet À propos du vaccin GSK GlaxoSmithKline Vaccines est actif dans la recherche et le développement de vaccins. Basé en Belgique, GSK Vaccines dispose de 13 sites de production stratégiquement positionnés à travers le monde. Sur les 883 millions de doses de nos vaccins que nous avons distribuées en 2012, plus de 80 % sont allées aux pays en développement, qui comprennent les pays les moins développés, à faible et moyen revenu. GlaxoSmithKline - une des entreprises pharmaceutiques et de soin de santé leader dans le monde, s appuyant sur la recherche s est engagée à améliorer la qualité de vie en aidant les gens à faire plus, se sentir mieux et à vivre plus longtemps. Pour plus d'informations, veuillez visiter L Initiative Vaccin contre le Paludisme de PATH (MVI) est un programme mondial établi à PATH grâce à une subvention initiale de la Fondation Bill & Melinda Gates. La mission de MVI est d'accélérer le développement de vaccins contre le paludisme et de servir de catalyseur à l'accès en temps opportun dans les pays endémiques. La vision du MVI est un monde sans paludisme. Pour plus d'informations, veuillez visiter PATH est le leader dans l'innovation de la santé mondiale. En tant qu organisation internationale à but non lucratif, PATH sauve des vies et améliore la santé, en particulier chez les femmes et les enfants. PATH accélère l'innovation à travers les cinq plateformes - vaccins, médicaments, diagnostics, dispositifs, et systèmes et services d innovations - qui guident notre vision d'entreprise, l'expertise scientifique et de santé publique, et la passion pour l'équité en santé. En mobilisant des partenaires à travers le monde, PATH amplifie l innovation, en travaillant aux côtés de pays principalement en Afrique et en Asie pour s attaquer à leurs plus grands besoins de santé. Avec ces partenaires-clés, PATH livre des résultats mesurables qui enrayent le cycle de la mauvaise santé. Pour en savoir plus : Références : 1) Le Partenariat sur les Essais Cliniques du RTS,S NEJM 2011; 365: ) Le Partenariat sur les Essais Cliniques du RTS,S. NEJM 2012; 367: ) Analyse de l Intention de Traiter (AIT) 4) Le Partenariat sur les Essais Cliniques du RTS,S, PloS Medicine, 2014; 11(7): e ) Le Partenariat sur les Essais Cliniques du RTS,S, Lancet Avril 2015