Les enjeux des essais cliniques dans les maladies rares. Marie-Laurence GOURLAY-CHU, MD Responsable Médical AM GENETHON

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1 Les enjeux des essais cliniques dans les maladies rares Marie-Laurence GOURLAY-CHU, MD Responsable Médical AM GENETHON

2 LES MALADIES RARES EN EUROPE - DEFINITION : PREVALENCE: - FRANCE : maladie affectant < personnes - EUROPE : maladie affectant < 1/ 2000 personnes - USA : maladie affectant < 1/ 5000 personnes MALADIES RARES DONT 80% D ORIGINE GENETIQUE - INTENSIFICATION DE LA RECHERCHE EN GENETIQUE: 6 gènes en 1936 à 3800 en MILLIONS D EUROPEENS dont 3 MILLIONS DE FRANCAIS dont 50% d enfants 2

3 LES MO EN EUROPE - REGLEMENT EUROPEEN : - Mesures incitatives - COMP : Committee for Orphan Medicinal Products - Désignation des MO demandes depuis 2000 et 1230 opinions positives dont 80 pour ATMP - 82 AMM octroyées en 2014 dont 17 MO - 85 AMM octroyées depuis 2000 pour des MO dont 45% en oncologie 3

4 LES MO EN EUROPE - MEDICAMENT ORPHELIN destiné au ttt des maladies rares - DESIGNATION MO : Diagnostic, prévention ou traitement d une affection entraînant une menace pour la vie ou une invalidité chronique ne touchant pas plus de cinq personnes sur dans la Communauté européenne Exemples : Traitement de l hémophilie B : AAV contenant le gène du facteur IX Traitement de la sclérose systémique : Nitroglycérine Traitement du syndrome de Wolfram : Valproate de sodium 4

5 LES MO EN EUROPE - REGLEMENT EUROPEEN : MESURES INCITATIVES - Commerciales : exclusivité 10 ans sauf si médicament avec efficacité supérieure ( USA : 7 / JAPON : 10 ) - Administrative : Réduction des redevances AMM conditionnelle ou ss circonstances exceptionnelles Protocol assistance COUT COMMUNAUTE : plus de 6 M euros par an 5

6 LES MO EN EUROPE MEDICAMENTS ORPHELINS ET PREVALENCE DE LA MALADIE ( source EMA ) ( < 5/ ) 36% 6

7 LES MO EN EUROPE MEDICAMENTS ORPHELINS ET AMM ( source EMA ) 7

8 LE DEVELOPPEMENT CLINIQUE DES MO 8

9 LE CAS GENERAL

10 LE CAS DES MALADIES RARES Phase 2/3 Phase 1/2 Efficacité tolérance, et détermination de la dose optimale 10 à 30 patients Phase 4 PMS Preuve statistique de l innocuité et de l efficacité thérapeutique Tolérance à long terme 50 à 100 patients 5 à 12 M 2à6M ~ 2 à 5 ans ~ 3 à 6 ans Illimité AMM Les phases I, II et III sont souvent confondues

11 LE DEVELOPPEMENT CLINIQUE MR LES MALADIES RARES : LA COMPLEXITE DU DEVELOPPMENT CLINIQUE 11

12 LES ENJEUX DU DVT CLINIQUE MR Règlementation et Délais Le design des essais Les considérations éthiques L innovation technologique dans le cas des TG et TC 12

13 1- REGLEMENTATION et DELAIS : Directive européenne (2011/20/EC) : Règlement essais cliniques publié en 2014 pour entrer en vigueur en mai Remplacer la directive ( phase de transition ) - Accélérer et simplifier les procédures d autorisation - Renforcer la compétitivité de la recherche européenne et l innovation - Faciliter l accès aux traitements innovants tout en garantissant la sécurité des patients - Renforcer la transparence de la conduite des EC dans UE de l autorisation à la publication ( eudract) 13

14 1- REGLEMENTATION et DELAIS - Autorités compétentes : Accord explicite - TG : min 120 jours - TC : jours - Comités d éthiques : 2 mois non spécifique - Soumissions en parallèle ou séquentielles Au total, délai de 4 à 9 mois pour autorisation essai clinique

15 LES ELEMENTS DE REPONSE Portail européen Partie I Partie II à Evaluation par un Etat Membre rapporteur à Evaluation par chaque Etat Membre concerné Décision : jrs 15

16 LES ELEMENTS DE REPONSE Portail européen Partie I Aspects scientifiques et méthodologique Examen rapide et coordonné : homogénéité des essais Partie II Aspects éthiques et spécificités nationales : Consentement spécifique analyse génétique Consentement spécifique si population pédiatrique Examen concomitant Décision Nationale 16

17 2 - LE DESIGN DES ETUDES 1 - Le manque de données épidémiologiques - Connaissance de l histoire naturelle de la maladie - Maladies rares invisibles dans les systèmes d information de santé usuels ( ICD10) - Choix des populations cibles, des critères d évaluation et des durées de suivi pour essais cliniques - Population de référence en cas d étude non contrôlée 17

18 LES ELEMENTS DE REPONSE 1- Données épidémiologiques : - Partage des registres patients par mise en place de partenariats public/privé/associations - Orphacode 18

19 2 - LE DESIGN DES ETUDES 2 La méconnaissance de la maladie - Mal documentée : Epidémiologie, histoire naturelle, étiologies - Peu connue : nombre d experts limité, formation médicale non adaptée, diagnostic tardif, manque de référentiels de prise en charge - Pas de référence en terme de recherche clinique : Pas ou peu d études antérieures, pas de directives explicites des autorités de santé 19

20 LES ELEMENTS DE REPONSE 2 Connaissance de la maladie : - Favoriser la recherche En 2014 : 7964 projets de recherche dans UE pour 2129 maladies rares dont : 2257 études cliniques sur 595 maladies rares dans 30 pays européens - Rôle conjoint états / Institutions / Privé : Plans nationaux: Plan maladies rares en France Financements européens : H2020, FP7 Initiatives privées: Téléthon 20

21 2 - LE DESIGN DES ETUDES 3 La méthodologie des études : - des effectifs restreints Maladie rare par définition : difficulté de recrutement Maladie hétérogène en terme de gravité : population cible restreinte selon phénotype et génotype Dispersion géographique des patients : difficulté de mise en place et suivi des études / problèmes logistiques du traitement et du suivi des patients issus d un autre pays de UE / problèmes éthiques de l inclusion de patients hors UE 21

22 LES ELEMENTS DE REPONSE 3 La méthodologie des études : - Recrutement et effectifs Accès au registres avec génotype et phénotypes Actualisation des registres : données cliniques Collaboration avec les associations de patients Evolution de conventions de prise en charge au sein de l UE : facilitation de collaboration inter-états pour la prise en charge de patients : Directive soins transfrontaliers 22

23 2 - LE DESIGN DES ETUDES 3 La méthodologie des études - des designs traditionnels non adaptés Gold standard : étude randomisée, contrôlée en DA Si possible ( rarement ) : petits effectifs, hétérogénéité, critères d évaluation peu spécifique : puissance faible Souvent impossible : pas de groupe contrôle, pas de DA, intervalle de sécurité entre 2 patients, conclusion sur peu de patients : niveau de preuve faible difficulté d interprétation 23

24 2 - LE DESIGN DES ETUDES 3 La méthodologie des études - des études longues et couteuses Des critères d évaluations peu précoces ( 1à 2 ans ) Des suivis prolongés ( 5 ans minimum voire 10 ans ) en terme d efficacité ( maintien prolongé ) et de tolérance ( effets à long terme retardés) 24

25 LES ELEMENTS DE REPONSE 3 La méthodologie des études : - Des designs traditionnels non adaptés Choix des critères d évaluation : critères et mesures objectives Associer critères de substitution : marqueurs permettant mesure objective et plus précoce mais parfois inexistant ou sans corrélation réelle avec évolution clinique ou avec l effet du traitement, validation complexe et couteuse 25

26 LES ELEMENTS DE REPONSE 3 La méthodologie des études : - Des designs traditionnels non adaptés Choix du design de l étude : Design adaptatifs phases combinées I/II et II/III - Des études longues et couteuses Planifier 2 phases : une étude de démonstration du rapport B/ R favorable suivie d une étude de follow-up long terme Viser l AMM sous circonstances exceptionnelles en prévoyant la mise en place de PGR incluant des PASS et des PAES 26

27 LES ELEMENTS DE REPONSE 3 La méthodologie des études : - Recours précoce aux avis scientifiques pour VALIDER des stratégies de développement clinique et SENSIBILISER les autorités compétentes aux complexités de ce type de développement clinique Dans le cadre des PIP ( si population pédiatrique ) Dans le cadre des protocol assistance et des avis scientifiques ( EMA) Dans le cadre des pre-ind meetings ( FDA ) 27

28 3 - L ETHIQUE - Des contraintes éthiques dans les MR identiques à celles des maladies fréquentes : - Consentement éclairé - Evaluation superposable du rapport B/R - Avis des CE requis - Des spécificités souvent rencontrées : - Populations pédiatriques - Médicaments innovants 28

29 4 L INNOVATION TECHNOLOGIQUE - Médicaments innovants Ø Bouleversement du business model des industriels Ø Investissement dans de nouveaux outil Ø Augmentation de la complexité de la recherche clinique Ø Cas des thérapies cellulaires dans un contexte d autogreffe de CSH transduites : pas d enjeux éthiques spécifique 29

30 ILLUSTRATION : LE DEVELOPPEMENT D UNE THERAPIE GENIQUE DANS UNE MALADIE RARE : la greffe autologue de CSH transduites dans le traitement de la Granulomatose Septique Chronique

31 X-linked Chronic Granulomatous Disease (X-CGD) Congenital immunodeficiency disorder (incidence: 1: ) Inability of phagocytes to kill microorganisms Clinical manifestation: severe recurrent bacterial & fungal infections Life expectancy: years

32 The product Ex vivo gene therapy with last-generation lentiviral vector pcclchimgp91s Conditioning regimen Purification of CD34+ cells Infusion Transduction with lentiviral vector Stimulation with cytokines

33 Study design Very small number of patients: environ 200 en Europe International multicenter study: ü N = 20 patients ü 3 countries ü une étude non contrôlée non randomisée en ouvert ü une étude du B/R sur 2 ans complété par un suivi de 3 ans ü une population mixte adulte et pédiatrique

34 Regulatory Strategy 1. Submission of the Orphan Drug Designation + Protocol assistance 2. Submission of the Pediatric Investigational Plan to the EMA 3. Meeting with national agencies of all participating countries: Presentation of the project and the dossier to minimize contradictory questions as Clinical Trial Application (CTA) are under national responsabilities of the agencies 4. Submission of the study in 3 countries

35 CONCLUSION : THERAPIES GENIQUES ET CELLULAIRES DANS LES MALADIES RARES - Une double complexité : - MR : peu de patients / population pédiatrique/ peu de centres car peu d experts / design non adaptés / critères complexes / suivis longs /coûts élevés - TC et TG : une technologie complexe / une logistique compliquée /un coût élevé - LES DEUX : une réglementation spécifique aux exigences similaires à celles des médicaments pour les maladies fréquentes notamment sur l analyse du rapport B/R et sur les contraintes éthiques 35