Protocole CYMEPEDIA. Version n 2 du 15/ 12 /2015

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1 CYMEPEDIA : Evaluation de la valeur pronostique de marqueurs néonataux radiocliniques, immunologiques et virologiques dans la survenue des séquelles neuro-sensorielles à 1 an chez des enfants infectés in utero par le cytomégalovirus (CMV) Protocole CYMEPEDIA Version n 2 du 15/ 12 /2015 Investigateur coordonnateur Dr Marianne Leruez-Ville Laboratoire de Virologie. Laboratoire associé CNR cytomégalovirus Hôpital Necker-Enfants-Malades Tél: / Fax : E mail : marianne.leruez@nck.aphp.fr Promoteur : Chef de projet DRCD Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Délégation régionale à la recherche clinique Carré Historique Hôpital Saint-Louis 1, avenue Claude Vellefaux Paris Shohreh AZIMI E mail : Shohreh.azimi@sls.aphp.fr Tel : Fax : Unité de Recherche Clinique : Unité de Recherche Clinique - Paris Centre Hôpital Necker - Enfants Malades Laurence Bussières E mai: laurence.bussieres@nck.aphp.fr Tel : Fax : Version n 2 du15 /12 / /8

2 CO-INVESTIGATEURS Pédiatrie : Dr Jean-Francois Magny (1) Dr Sophie Couderc (2) Dr Sophie Parat (3) Dr Catherine Gire (4) Pr Bernard Guillois (5) Dr Armelle Garenne (6) Dr Patricia Garcia Meric (7) Pr Charlotte Casper (8) Pr Elie Saliba (9) Dr Marie-Aliette Dommergues (10) Dr Michèle Granier (11) Dr. Marie Domelier (12) Dr Anne-Marie Maillotte(13) Dr Dominique Astruc (14) Dr Didier Pinquier (15) Pr Hugues Patural (16) Pr Patrick Pladys (17) Dr Christophe Savagner (18) Pr Valérie Biran (19) Obstétrique : Pr Yves Ville (1) Virologie : Dr Marianne Leruez-Ville (1) Neurologie : Dr Nadia Bahi-Buisson (1) Ophtalmologie : Dr Laurence Laccourreye (1) Immunologie : Dr Sophie Candon (1) Oto-Rhino-Laryngologie : Dr Marine Parodi (1) Coordonnées : (1) CHU Necker-Enfants Malades - Maternité Tél: salima.oucherif@nck.aphp.fr, ville.yves@gmail.com - Laboratoire de Virologie- Laboratoire associé au CNR du cytomégalovirus Tél : marianne.leruez@nck.aphp.fr, - Service de Neuropédiatrie Tel : nadia.bahi-buisson@nck.aphp.fr -Service d ORL Tel : Fax : marine.parodi@nck.aphp.fr -Laboratoire d Immunologie Tel : Fax : sophie.candon@nck.aphp.fr -Service de Néonatologie Tel : jean-francois.magny@nck.aphp.fr (2) Centre Hospitalier Intercommunal Poissy-Saint Germain Département de Pédiatrie Tél: / Fax : scouderc@chi-poissy-st-germain.fr (3) CHU Cochin-Port Royal Maternité Tel : sophie.parrat@nck.aphp.fr (4) CHU Marseille, Hôpital Nord Service de Pédiatrie Tel : catherine.gire@ap-hm.fr Version n 2 du15 /12 / /8

3 (5) CHRU Caen Service de Néonatologie Tél: / / Fax guillois-b@chu-caen.fr (6) CHU Brest Service de Pédiatrie Tel : armelle.garenne@chu-brest.fr (7) CHU Marseille, Hôpital Conception Tel : patricia.garcia@ap-hm.fr (8) CHU Toulouse Tel : E mail : casper.c@chu-toulouse.fr (9) CHU Tours Maternité Tel : saliba@med.univ-tours.fr (10)CHR Versailles Maternité Tel : (poste 7851) madommergues@orange.fr (11) CHI Evry Sud francilien Tel : michele.granier@ch-sud-francilien.fr (12) CHU Limoges Tel : marie.domelier@chu-limoges.fr (13) CHU Nice Tel : maillotte.am@pediatrie-chulenval-nice.fr (14) CHRU Strasbourg Tel : dominique.astruc@chru-strasbourg.fr (15) CHU Rouen Tel : didier.pinquier@chu-rouen.fr (16) CHU Saint Etienne Tel : hugues.patural@chu-st-etienne.fr (17) CHU Rennes Tel : patrick.pladys@chu-rennes.fr (18) CHU Angers Tel : chsavagner@chu-angers.fr (19) CHU Robert Debré Service de pédiatrie Tel : valerie.biran@rdb.aphp.fr Version n 2 du15 /12 / /8

4 Dix neuf centres investigateurs 13 hors Ile France 6 en Ile de France Rouen - Caen Brest Rennes Ile de France Strasbourg Angers Tours Limoges - St Etienn e Toulouse Nice Marseille Version n 2 du15 /12 / /8

5 RÉSUMÉ SYNOPTIQUE Titre complet Acronyme Investigateur coordonnateur Promoteur Objectif et critère d évaluation principal CYMEPEDIA : Evaluation de la valeur pronostique de marqueurs néonataux radiocliniques, immunologiques et virologiques dans la survenue des séquelles neurosensorielles à 1 an chez des enfants infectés in utero par le cytomégalovirus (CMV) Etude CYMEPEDIA Dr Marianne Leruez-Ville Assistance Publique Hôpitaux de Paris Objectif principal Elaborer une classification pronostique précoce (en période néonatale) de la survenue de séquelles neurodéveloppementales et sensorielles à un an chez des enfants infectés in utero par le CMV.. Objectifs et critères d évaluation Objectifs secondaires : secondaires Estimer la prévalence de l infection congénitale à CMV en Ile de France dans une population de nouveau-nés issus du dépistage systématique Comparer la fréquence de survenue des séquelles neurodéveloppementales et sensorielles à 1 an en fonction de l échographie et de l IRM cérébrale anténatales dans le groupe des enfants diagnostiqués en anténatal en stratifiant sur le traitement anténatal et/ou néonatal éventuel. Evaluer l intérêt pronostique de la mesure périodique de la cinétique d excrétion de la charge virale de la naissance à 1 an pour la survenue des séquelles neurodéveloppementales et sensorielles à 1 an. Comparer la fréquence de survenue des séquelles neurodéveloppementales et sensorielles à 1 an en fonction du type de d infection maternelle (primaire ou secondaire). Estimer le pronostic des naissances infectées totalement asymptomatiques Evaluer la sensibilité de la PCR CMV sur sang séché sur carton de Guthrie par rapport au diagnostic conventionnel sur urine ou salive ou sang frais Schéma expérimental Il s agit d une étude prospective multicentrique, Population concernée Nouveau-né de moins de 1 mois et 3 semaines présentant une infection congénitale à CMV Version n 2 du15 /12 / /8

6 Critères d inclusion Seront inclus dans le protocole les : Nouveau-né de moins de 1 mois et 3 semaines présentant une infection congénitale à CMV objectivée à la naissance par la détection de CMV dans un prélèvement d urines, de salive ou de sang (frais ou sur carton de Guthrie) obtenus dans les 10 premiers jours de vie Dont les parents acceptent un suivi régulier par le pédiatre investigateur Pour lesquels un examen médical préalable aura été fait Affiliés à un régime de sécurité sociale Et dont les parents auront donné leur consentement écrit à participer à l étude Principaux critères de non inclusion Autres actes ajoutés par la recherche Ne seront pas inclus dans l essai, les enfants présentant au moins l un des critères suivants Non affiliation à un régime de sécurité sociale Enfants participant à une étude interventionnelle Enfant dont l un des parents a refusé de signer le consentement éclairé Les actes ajoutés par la recherche : La réalisation d une IRM cérébrale entre M0 et M12 pour tous les enfants (pratiquée dans la plupart des centres participants) La réalisation d un scanner cérébral entre M0 et M12 pour tous les enfants Le contrôle du fond d œil entre M6 et M12 (+/- 3semaines) Le test psychologique de Brunet-Lézine réalisé par des psychologues à 1 an d âge corrigé) Les prélèvements (sanguins et salivaires) à la visite d inclusion 1 mois et 3 semaines) et à M4 et M12 (+/- 3 semaines) Risques ajoutés par la recherche A Nombre de sujets nécessaires 250 Nombre de centres 18 Durée de la recherche Préciser : - durée d inclusion : 36 mois - durée de participation 12 mois - durée totale : 48 mois Nombre d inclusions prévues 1 par centre et par mois Analyse statistique Il n y aura pas d analyse intermédiaire Source de financement AOM Comité de Surveillance Indépendant prévu Compte-tenu de la nature de la procédure testée, et l'absence d'aveugle, la constitution d'un comité de surveillance des EIG ne paraît pas nécessaire Version n 2 du15 /12 / /8

7 1. RESUME En France 0,2 à 0,5% des nouveau-nés présenteraient une infection congénitale à CMV. Parmi les 10% de nouveau-nés symptomatiques, 40% développeraient des séquelles neuro-sensorielles ± sévères alors que 15% des nouveau-nés asymptomatiques développeraient une surdité. Il n existe pas de consensus sur les indications du traitement antiviral néonatal hormis pour les cas sévères. En effet, l indication d un traitement reste difficile en raison de la potentielle toxicité des antiviraux dans un contexte où il n existe pas de marqueurs radio-clinico-biologiques permettant d établir un pronostic suffisamment fiable. Sans ces marqueurs, des évaluations cliniques répétées sont donc conseillées pour dépister d éventuelles séquelles. Ainsi, la détermination de tels marqueurs, permettant de fixer le pronostic dès la naissance, serait très pertinente pour identifier les enfants à haut risque devant bénéficier d un traitement et pour instaurer un suivi adapté à chaque cas. Objectif principal : - Elaborer une classification pronostique précoce (en période néonatale) de la survenue de séquelles neurodéveloppementales et sensorielles à 1 an chez des enfants infectés in utero par le CMV Objectifs secondaires : - Comparer la fréquence de survenue des séquelles neuro-développementales et sensorielles à 1 an en fonction : - de l imagerie cérébrale anténatale pour les enfants diagnostiqués en anténatal. - de la cinétique d excrétion virale - du type d infection maternelle (primaire ou secondaire). - Estimer la prévalence de l infection congénitale à CMV sur un échantillon de nouveau-nés - Estimer la fréquence des naissances infectées totalement asymptomatiques -Evaluer la sensibilité de la PCR CMV sur sang séché sur carton de Guthrie par rapport au diagnostic conventionnel sur urine ou salive ou sang frais Méthodologie et critères d inclusion: Tout nouveau-né de moins de 1 mois et 3 semaines ayant une infection à CMV, traité ou non en période anténatale et/ou en période néonatale et recruté soit après un diagnostic réalisé dans le cadre des soins courants, soit après un dépistage systématique à la naissance par PCR CMV dans la salive à 3 jours de vie dans 2 maternités d Ile de France où ce dépistage sera réalisé sur nouveau-nés consécutifs. Modalités du suivi: Les enfants auront à l inclusion, à M4 et M12 (+/-3 semaines), un bilan standardisé avec examen clinique, radiologique et biologique. Critères de jugement principal : Performance prédictive de la classification pronostique dans l'apparition de séquelles, objectivées par l'odds-ratio associé à la classification, l'index-c, équivalent à l'aire sous la courbe ROC et par une courbe de calibration. Nombre de sujets nécessaires: En considérant un risque de surdité de 15% chez les enfants asymptomatiques à M12 (+/- 3 semaines), un taux de perdus de vue de 10%, un effectif de 200 sujets asymptomatiques fournit une puissance 80% de montrer une performance diagnostique (discrimination, index-c) minimale de 0,85 avec un risque d erreur unilatéral de 5% (vsh0 : index-c=0,7) Avec un taux réaliste d acceptation de participation de 50 à 60%, il est envisageable d inclure dans l ensemble des sites participants 250 enfants sur 2 ans dont 24 à 50 issus du groupe des nouveaunés dépistés. Analyse: Modèle de régression logistique. Validation interne de la classification par méthode de rééchantillonnage. En complément, méthode CART de classification par arbre récursif. Conclusion : CYMEPEDIA permettra d acquérir des données exhaustives sur la morbidité de l infection congénitale à CMV en France et d identifier des marqueurs radio-clinico-biologiques prédictifs de l apparition de séquelles. CYMEPEDIA sera la première étude évaluant la prévalence de l infection congénitale à CMV en France. Les conclusions de ces travaux devront contribuer à améliorer la prise en charge globale de Version n 2 du15 /12 / /8

8 cette infection et à apporter des éléments décisifs concernant les indications du traitement néonatal et l allégement du suivi des enfants à très faible risque. Durée de l étude : 4 ans Période d inclusion : 3 ans Durée de participation/patient : 1 an Nombre de centres: 19 Nombre moyen d inclusion : 5 à 10 enfants /an /centre Mots clés: Virologie Pédiatrie Cytomégalovirus Version n 2 du15 /12 / /8