*Pour simplifier le texte, tous ces produits seront appelés collectivement par le terme PREPs. Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 1/18

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1 Recommandations sur les cgrpp (current Good Radiopharmacy Practice/bonnes pratiques en vigueur en radiopharmacie) pour la préparation de produits radiopharmaceutiques Généralité La préparation de solutions de produits radiopharmaceutiques implique l adhésion à la réglementation sur la radioprotection ainsi qu à des règles appropriées au travail dans des conditions aseptiques, qui sont garanties par ces directives sur les bonnes pratiques de radiopharmacie (GRPP). La manipulation de produits radiopharmaceutiques est potentiellement dangereuse. Le niveau de risque dépend en particulier du type de radiations émises et de la demi-vie de l isotope radioactif. Une attention particulière doit être portée à la prévention des contaminations croisées et à l élimination de déchets. Une évaluation continue de l efficacité du système d assurance de la qualité est essentielle pour prouver que les procédures appliquées dans l unité de radiopharmacie conduit à la qualité attendue. Les études cliniques sur de nouveaux produits radiopharmaceutiques devraient être en accord avec ces régulations ainsi qu avec les directives sur les bonnes pratiques cliniques. Etant donné qu il existe une différence considérable de complexité entre la préparation d un produit radiopharmaceutique «classique» en «trousse de marquage» et la production d un produit radiopharmaceutique au moyen de procédures chimiques distinctes (produits radiopharmaceutiques de Tomographie par Emission de Positron [TEP], produits radiopharmaceutiques préparés sur place y compris les trousses de marquage préparés sur place*), ces recommandations ont été divisées en deux parties (A et B) respectant ces différences. *Pour simplifier le texte, tous ces produits seront appelés collectivement par le terme PREPs. Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 1/18

2 Partie A Recommandations sur les cgrpp pour les produits radiopharmaceutiques en trousses de marquage utilisés en médecine nucléaire Chapitre 1 Personnel et ressources Le personnel en place doit être en nombre suffisant et posséder l éducation, les connaissances, la formation, l expérience et les ressources nécessaires, y compris l équipement et les installations qui lui permettront de remplir leurs fonctions. Généralité Seules des personnes qualifiées devraient être responsables de et participer à la préparation et au contrôle de la qualité des PREPs. Toutes les opérations devraient être réalisées sous le contrôle d une personne responsable. Le personnel impliqué dans la libération des PREPs fabriqués devrait être convenablement formé dans les systèmes de la qualité, les cgrpp et les exigences réglementaires spécifiques à ce type de produits.1 Tout le personnel employé dans le secteur ou des produits radioactifs sont manipulés (y compris celui concerné par le nettoyage de l entretien) devrait recevoir une formation supplémentaire spécifique pour ce type de produits. En particulier, il devrait recevoir des informations détaillées et une formation adaptée sur les mesures de radioprotection. Tout le personnel en activité dans l unité de radiopharmacie devrait être formé sur les aspects de l assurance de la qualité en rapport avec son champ d activité. Ceci comprend : la préparation, la libération, le contrôle de la qualité, les techniques d analyse, le nettoyage, le transport, le calibrage des instruments (particulièrement ceux destinés à la mesure de la radioactivité), les méthodes de travail en radiopharmacie, la préparation de doses individuelles, la documentation, l hygiène et la microbiologie pharmaceutique et la surveillance microbiologique. Une description de la formation ainsi que des preuves de l accomplissement de la formation devraient être conservées. Les responsabilités devraient être définies dans une description de poste. Procédures aseptiques Le personnel devrait appliquer convenablement les procédures aseptiques lors de la manipulation des PREPs, y compris lors du radiomarquage de trousses de marquage. Ceci suppose l utilisation de vêtements spéciaux, de gants stériles, de flacons stériles, de seringues stériles, d aiguilles stériles et de diluants stériles et une réalisation du travail rapide et parfaitement planifiée. Protection contre les radiations L exposition aux radiations du personnel est contrôlée au moyen de dosimètres personnels approuvés, qui sont vérifiés régulièrement et dont les relevés sont enregistrés. Ce contrôle peut être complété par l utilisation de dosimètres électroniques, de bagues de dosimétrie etc. A l issue du travail, le personnel ainsi que les lieux de travail doivent être contrôlés au moyen de détecteurs appropriés pour déceler toute contamination radioactive. Toute contamination doit être enlevée immédiatement ou doit être contenue et l accès à la zone contaminée doit être interdit jusqu à décroissance de la radioactivité à un niveau de dose approprié. 1 Le syllabus de l'eanm concernant la radiopharmacie résume les principaux aspects des connaissances exigées pour la personne responsable. Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 2/18

3 Chapitre 2 Assurance de la qualité Une unité d assurance de la qualité qui surveille les opérations de préparation afin d assurer la préparation de PREPs de qualité suffisante est nécessaire. Chapitre 3 Equipment et installations Généralité Les produits radioactifs devraient être stockés, traités, empaquetés et contrôlés dans des installations dédiées et confinées. Les équipements utilisés devraient être réservés exclusivement pour les PREPs. La radiopharmacie doit être organisée de manière à minimiser les risques de contamination croisée et les interversions. Seul l équipement strictement nécessaire devrait être entreposé là. L'accès aux zones contrôlées devrait se faire par l'intermédiaire d'un secteur d'habillement et devrait être limité au personnel autorisé. Les invités et le personnel technique devraient suivre des règles d accès appropriées, qui devraient être décrites dans une instruction spéciale. Après réparations, les installations doivent être nettoyées et décontaminées convenablement. Le générateur de Technétium-99m ainsi que les zones de travail pour la préparation de produits radiopharmaceutiques marqués au Technétium-99m devraient se situer dans des zones contrôlées. La pièce doit être approuvée pour le travail de sources radioactives ouvertes. Les solutions de 99m-Tc ainsi que les préparations prêtes à l emploi doivent être conservées derrière un écran de protection adapté. Des mesures appropriées doivent être prises afin d éviter la propagation de la radioactivité hors de la zone contrôlée et de protéger les zones contrôlées de toute contamination spécifique ou bactérienne. La conservation et la manipulation de tout type de matériel biologique devrait être évité dans cette zone. Une exception peut être faite pour les préparations de produits radiopharmaceutiques dont les matériaux sont originaires du patient lui-même, par exemple la préparation de composés sanguin marqués. Cependant, si disponible, une pièce séparée ou un poste de travail de type A devraient être employés pour marquer des cellules autologues du patient. Emplacement du générateur de Technétium-99m et de l étalonneur de dose Afin de minimiser les risques d exposition aux radiations du personnel le générateur doit être convenablement protégé. Les surfaces en plomb de la protection doivent être recouvertes. L aiguille(s) du générateur doit(vent) être couverte(s) entre les élutions à l'aide de flacons ou de couvercles spéciaux livrés avec générateur. Cette précaution devrait être appliquée selon les instructions du fournisseur. Le générateur devrait être placé dans un environnement de type A. Le(s) étalonneur(s) de dose devrai(en)t être correctement protégé(s) contre l'influence du bruit de fond. Zone de préparation Pour les produits radiopharmaceutiques stériles, l'emplacement de travail où les produits sont préparés devrait être conforme aux conditions environnementales adaptées. Ceci peut être obtenu par l utilisation d'un poste de travail de type A avec un flux d'air laminaire muni d un filtre HEPA ou d un poste de travail totalement confiné. Les postes de travail devraient se situer dans un environnement de type D au minimum. Ceci peut être également assuré par encerclement du poste de travail à flux laminaire par un rideau d'air filtré de type A. Le poste de travail aseptique devrait être désinfecté à intervalles appropriés. Surveillance Les stations de travail et leur environnement devraient être surveillés de façon régulière en ce qui concerne la qualité microbiologique. Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 3/18

4 Entretien et nettoyage Toutes les surfaces (murs, planchers, tables et meubles) doivent être composées de matériaux faciles à nettoyer, à désinfecter et à décontaminer en cas de renversement d un liquide radioactive. L utilisation d éviers devrait se faire en dehors de la zone de préparation. Instruments et équipements Les équipements doivent être qualifiés. Des contrôles quotidiens doivent être réalisés sur les calibreurs de doses des radionucléides. L activité du bruit de fond devrait être vérifiée avant chaque utilisation du calibreur de dose. Toute augmentation de la valeur du bruit de fond devrait être examinée. Une vérification de la fiabilité de l appareil utilisant une source radioactive à longue durée de vie et possédant un certificat de calibrage valide devrait être effectuée chaque jour avant emploi et pour chaque paramétrage. Le calibrage régulier des radionucléides dans les récipients appropriés (flacon, seringue), avec les volumes témoins et la position de référence dans le calibreur utilisé, devrait être effectué avec des radionucléides dont la traçabilité par rapport aux standards nationaux ou internationaux est connue. Un contrôle de linéarité de la réponse du calibreur de dose sur la gamme complète des activités mesurées devrait être effectué au moins un fois par an. Les dispositifs utilisés pour la détermination de la pureté radiochimique tels que les calibreurs de dose, les compteurs gamma, les caméras gamma, les scanners de chromatographie sur couche mince, les détecteurs de radioactivité des chromatographes liquides à haute pression ainsi que les appareils d autoradiographie, exigent la détermination de l activité du bruit de fond avant chaque utilisation pour des mesures et la vérification régulière de la linéarité de détection et de l'exactitude de la mesure. Les autres équipements utilisés pour la préparation de produits radiopharmaceutiques tels que les bains-marie, les thermomètres, les plaques de chauffage etc. doivent être examinés pour garantir l'exactitude des paramétrages. Un système de planification préventive des entretiens et du calibrage devrait être mis en place pour assurer l entretien régulier et le calibrage si adéquat de toutes les installations et les équipements utilisés dans la préparation de PREPs. Des enregistrements et le détail des activités devraient être gardés pour tout équipement, indépendamment du fait que l'entretien et le calibrage ait été effectué en interne ou par des partenaires sous contrat externes. Chapitre 4 Documentation Un système de documentation qui permet la traçabilité de chaque préparation, en commençant par la prescription jusqu à l'administration des doses individuelles des patients, doit être en place dans l unité. Les instructions et les procédures opératoires normalisées (PONs) devraient être écrites et approuvées de façon indépendante pour chaque procédé ou activité liée aux opérations de l unité. Les PONs devraient être passées, révisées et rééditées au moins tous les deux ans. Des spécifications devraient être disponibles pour chaque composant utilisé ainsi que pour le produit radiopharmaceutique fini. Des enregistrements devraient être conservés durant la période de temps légale pour : l achat et le contrôle d'entrée de tous les ingrédients et excipients l achat et le contrôle d'entrée des produits radioactifs l élution du générateur : activité (date, heure), fuite du molybdène-99 et, si examiné, fuite de l ion aluminium Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 4/18

5 la préparation du produit : numéro de lot, activité et volume ajouté, résultats du contrôle de la qualité et libération du lot le nettoyage et l entretien du laboratoire le calibrage et l entretien de l équipement la formation du personnel le transport des matériaux radioactifs la surveillance des contaminations radioactives et l élimination des déchets radioactifs les produits défectueux et les événements de non-conformité aux PONs la prescription des doses des patients la surveillance microbiologique Chapitre 5 Préparation et procédures de contrôle Toutes les marchandises reçues devraient être examinées par rapport à la commande pour vérifier l'exactitude de la livraison. L enregistrement des numéros de lot et des quantités reçues devraient être conservé. En outre, une inspection visuelle devrait être effectuée avant toute acceptation. Dans la mesure du possible, des produits ou des trousses de marquage pourvus d'une autorisation de mise sur le marcher devraient être employés. Les matériaux devraient être employés uniquement pendant leur durée de conservation garantie. La préparation des PREPs devrait être organisée de manière à prévenir la contamination croisée du produit. La validation du procédé, les contrôles en cours de procédé et la surveillance des paramètres du procédé et environnementaux sont particulièrement importants dans les cas où il est nécessaire de prendre la décision de libérer ou de rejeter un lot ou un produit avant la réalisation de tous les contrôles. Les informations spécifiques concernant la manipulation du générateur de technétium- 99m, y compris les instructions pour l'élution du générateur, la vérification du rendement d'élution et d'autres contrôles de qualité du générateur sont fournies dans la notice d information livrée avec le générateur. De même, la notice d information des trousses de marquage fournit des informations détaillées sur la procédure de marquage de la trousse. Les instructions du fabricant sont basées sur l expérience acquise avec ce générateur ou ce kit particulier. La notice d information est approuvée par les autorités nationales. La lecture attentive de la notice d information et son observation sont un préalable à la manipulation correcte d'un générateur de Technétium-99m et au marquage des trousses de marquage. Toutes déviations par rapport aux procédures décrites dans la notice d information doivent être validées et approuvées. Tous les bouchons en caoutchouc, y compris ceux des flacons d éluat, doivent être essuyés avec un agent désinfectant juste avant le perçage. La solution désinfectante devrait pouvoir s'évaporer complètement avant le perçage, car l'introduction de cet agent peut influencer le marquage du kit. La capsule d élution et le blindage des flacons et des seringues doivent être vérifiés afin de déceler toutes contaminations, et l intérieur et l extérieur de ces blindages doivent être nettoyés avant usage, avec de préférence de l'éthanol à 70% ou l'alcool isopropylique. Le processus aseptique doit être validé. Tout nouveau personnel doit être qualifié au moyen de répartition de milieu nutritif «media-fills» et tout le personnel doit être requalifié à intervalles réguliers. Le transport des éluats et des préparations à l'intérieur du département doit avoir lieu dans des étuis blindés, par exemple la capsule d'élution, le blindage des seringues. Afin de réduire au minimum l'exposition du personnel aux radiations, des blindages appropriés sont nécessaires ainsi qu une planification appropriée de la manipulation des produits radioactifs. La capsule d'élution livrée avec le générateur de Technétium-99m devrait toujours être utilisée et les solutions de Technétium-99m devraient être stockées Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 5/18

6 dans le blindage appropriée. Des pinces ou des brucelles devraient toujours être utilisées quand les solutions de Technétium-99m sont manipulées en dehors du blindage, par exemple lors de la mesure de l'activité dans le calibreur de dose. Tous les récipients pour les PREPs (seringues y compris) doivent être identifiés par: le nom de la préparation, la date et de l'heure de la préparation, la quantité de radioactivité, le volume, l heure et la date d'expiration, le symbole international de la radioactivité; la quantité de radioactivité et le volume peuvent être écrits sur l'étiquette de la capsule en plomb. Chapitre 6 Contrôle de la qualité Pour la plupart des produits radiopharmaceutiques actuellement utilisés, les spécifications et les méthodes utilisées pour le contrôle de la qualité sont décrites dans la pharmacopée européenne ou une autre pharmacopée (BP, USP etc.). Il est accepté que tous les contrôles des produits suivant les méthodes de la pharmacopée ne puissent généralement pas être réalisés dans l unité de radiopharmacie avant la libération. Il devrait exister une procédure écrite détaillant tous les éléments de la préparation et du contrôle de la qualité qui devraient être considérés avant que la préparation soit expédiée. Une procédure devrait également décrire les mesures à prendre par la personne responsable si les résultats des analyses étaient insatisfaisants. Paramètres à évaluer pour chaque produit avant la libération - L'étiquette doit être examinée pour s assurer de son exactitude et de la présence de l intégralité des informations - Radioactivité totale. Puisque la quantité de radioactivité détermine la dose de rayonnement reçue par le patient, chaque dose devrait subir un contrôle indépendant de sa radioactivité totale avant administration. L'activité de chaque dose de patient doit être soigneusement mesurée et documentée - L aspect de la solution et l absence de contaminations particulaires visibles. Les paramètres du contrôle de la qualité des éluats des générateurs de Technétium-99m - La fuite du Molybdène-99 sur le premier éluat de chaque générateur de technétium-99m - L'activité éluée doit être mesurée pour chaque éluat. - La fuite de l ion aluminium devrait être vérifiée sur chaque éluat employé pour préparer des produits qui sont affectés par la présence des ions aluminium. Les trousses de marquage sont préparées dans l usine du fabricant et libérées pour la vente après que tous les tests du contrôle de la qualité prescrits aient été effectués. Par conséquent, la composition, la pureté chimique, l absence de pyrogènes, la stérilité et la taille des particules (si approprié) sont garanties par le producteur. Les instructions d'utilisation accompagnant le kit devraient être suivies strictement quand la procédure de marquage est exécutée. Toute déviation par rapport à ces instructions doit être validée. L'efficacité de la procédure de marquage appliquée est vérifiée par le contrôle de l'activité finale (à un temps donné), le rendement de marquage et/ou la pureté radiochimique de la préparation ainsi que la contamination particulaire. Les paramètres tels que la taille des particules (si approprié), la stérilité, le ph et l'isotonicité devraient aussi être contrôlés à intervalles réguliers. Paramètres du contrôle de la qualité des trousses de marquage au Technétium- 99m et préparations radiomarquées résultantes - Intégrité de la livraison Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 6/18

7 - le contrôle de la pureté radiochimique (PRC) des produits préparés à partir de trousses de marquage autorisés à la vente devrait être réalisé pour chaque préparation - les produits radiopharmaceutiques non-autorisés á la vente, qu ils soient achetés comme produits finis, préparés à partir de trousses non autorisées ou préparés selon des formulations internes, devraient être entièrement examinés à chaque occasion - la stérilité devrait être contrôlée sur un échantillonnage aléatoire après décroissance de la radioactivité - la taille des particules des PREPs particulaires utilisés pour l imagerie de la perfusion pulmonaire ou la taille des particules des PREPs colloïdaux peut être précieuse en assurant une pharmacocinétique conforme du produit. Ce contrôle nécessite l utilisation d un microscope ou une filtration sur membrane - la préparation des PREPs et leur contrôle de la qualité devraient, si possible, être exécutés dans des pièces séparées - la mesure du ph en utilisant un papier ph de gamme étroite peut être effectuée sur des éluats de générateur de Technétium-99m et sur des produits connus pour avoir un ph non physiologique ou des produits auxquels le ph doit être ajusté pendant la procédure de marquage. Tests de Stérilité et des Endotoxines bactériennes Le but des tests de stérilité est d'assurer que les procédures utilisées dans la radiopharmacie conduisent à des produits stériles. La fréquence des contrôles dépend de l'expérience de l unité. La préparation aseptique et les procédures de répartition devraient être régulièrement vérifiées, en particulier si du personnel nouveau est engagé. Habituellement, les échantillons pour les tests de stérilité sont stockés jusqu à décroissance suffisante de la radioactivité, puis sont envoyés pour tester la stérilité par un laboratoire externe et validé. La réalisation des tests de stérilité en interne est recommandée uniquement si, d'après la pharmacopée européenne, une pièce et des équipements dédiés sont disponibles. Les tests de présence de pyrogènes ou d'endotoxines bactériennes des PREPs ne sont pas effectués en routine. Le test au lysat d amoebocytes de limule (LAL) peut être utilisé pertinemment lors de la validation de nouveaux systèmes ou de changements dans les méthodes de travail. Quand une ou plusieurs purifications par colonne sont inclues dans la préparation d'un PREP, un test des endotoxines bactériennes doit être réalisé sur la préparation finale. La procédure devrait être validée avant son introduction dans l'utilisation courante et les préparations peuvent être libérées pour l'usage avant l'accomplissement du test des endotoxines bactériennes. Le contrôle de l'environnement est crucial afin de maintenir des conditions aseptiques. Des contrôles microbiologiques du poste de travail aseptique devraient être réalisés périodiquement. Les méthodes de contrôle peuvent inclure l utilisation de tiges ou de plaques de contact pour les surfaces, ainsi que des plaques de sédimentations ou des échantillonneurs dynamiques d'air pour la qualité de l'air. Préparations à partir de matériel autologue des patients Des directives strictes concernant la manipulation aseptique de matériel autologue des patients doivent être suivies. Tous les produits de départ devraient être identifiés. Pour tout réactif, matériel ou solution spécifiquement destinés à l'utilisation chez l humain, les caractéristiques doivent être examinées et documentées et correspondre aux normes exigées. Uniquement des matériaux et des réactifs certifiés pour usage chez l humain doivent être employés. Les préparations de cellules marquées doivent être effectuées l une après l'autre ou par des personnes différentes dans des endroits différents. Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 7/18

8 Les contrôles suivants devraient être effectués: - Calcul du rendement marquage de chaque préparation - Contrôle de la pureté radiochimique (dans la mesure du possible) de chaque préparation avant administration - Contrôle de l'identité du patient avant administration - Contrôle de la viabilité, de la morphologie ou de la fonction des cellules, selon le type de cellules, sur les trois premières préparations (mêmes réactifs et même personnel). Trousses de marquage préparés en interne De bonnes pratiques en matière de radiopharmacie encore plus élaborées doivent être suivies quand des trousses de marquage sont préparées en interne (voire la partie B de ces recommandations). Chapitre 7 Contrôle des PREPs finis et critères d acceptation La personne responsable devrait prendre une décision formelle et enregistrée de l'approbation avant la libération d un produit. La personne responsable ne devrait normalement pas être la personne qui a préparé le produit, à moins qu'il ne puisse y avoir aucune autre alternative. La personne responsable devrait être convenablement formée et avoir des preuves écrites de ses compétences. Une procédure écrite décrivant les actions à réaliser lorsqu un produit échoue atteindre la norme exigée devrait exister. De tels événements devraient être étudiés, et des mesures devraient être prises pour empêcher son renouvellement et cette procédure doit être documentée. Une procédure écrite de libération devrait exister. La libération peut être effectuée seulement si : - le produit est conforme aux spécifications - le produit a été préparé selon les bonnes pratiques en matière de radiopharmacie. Une procédure écrite pour le rappel des produits défectueux ainsi qu une liste des erreurs et des produits dont les spécifications sont à la limite de l insuffisance devraient exister. Chapitre 8 Répartition a) La distribution des doses des patients devrait être individuelle et nominative, au vu de la prescription radiopharmaceutique. b) Toutes les seringues doivent être identifiées (au moins par : le nom du patient, le nom de la préparation, la quantité de radioactivité à un temps indiqué, le symbole international de la radioactivité). Chapitre 9 Distribution Ces recommandations ne sont pas conçues pour couvrir la livraison des produits radiopharmaceutiques en dehors du département de médecine nucléaire. Si une telle livraison devait être prise en considération, les recommandations décrites dans la partie B devraient être suivies. Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 8/18

9 Chapitre 10 Traitement des plaintes a) La réception et le traitement des plaintes concernant un produit radiopharmaceutique devrait être fait selon des procédures écrites. b) De telles procédures devraient inclure des dispositions pour l'inspection des plaintes par l'unité d assurance de la qualité et du déroulement de l enquête sur les causes de l'échec. c) Un enregistrement écrit de chaque plainte devrait être effectué dans un dossier dédié aux plaintes concernant les PREPs. L enregistrement devrait inclure le nom et la concentration du produit radiopharmaceutique, son numéro de lot, le nom du plaignant, la date où la plainte a été reçue, la nature de la plainte et la réponse à la plainte. L enregistrement devrait inclure également les résultats de toutes les recherches et leur suivi, ou les raisons pour lesquelles aucune recherche n'a été conduite ainsi que le nom de la personne qui en a décidé ainsi. d) Un PREP retourné en raison d'une plainte ne peut être retraité et devrait être détruit. e) Tout problème avec des PREPs devrait être rapporté au fabricant, à l'organisme de régulation ainsi qu à l organe de rapport du Comité de Radiopharmacie de l'eanm. Chapitre 11 Inspections internes Le système d assurance de la qualité établi dans l unité de radiopharmacie devrait être vérifié au moyen d inspections internes. Une inspection interne des installations devrait être faite au moins une fois par an. Le personnel novice devrait être évalué après sa formation et une période initiale de travail indépendant. L'évaluation se fera ensuite de manière aléatoire. Chapitre 12 Dossiers (a) Toutes les données devraient être entreposées dans le laboratoire radiopharmaceutique ou dans un endroit différent qui est accessible aux responsables officiels ainsi qu aux employés du gouvernement désignés pour effectuer des inspections (inspecteurs). De tels dossiers, y compris ceux non stockés dans l'établissement inspecté, devraient être lisibles, entreposés pour prévenir toute détérioration ou perte, et être aisément disponible pour une inspection et reproduction par des inspecteurs. (b) Toutes les données et la documentation visées par cette recommandation devraient être conservées durant la période exigée légalement à partir de la date de libération du PREP. Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 9/18

10 Partie B. Recommandations sur les cgrpp pour la tomographie par émission de positron (TEP) et d'autres produits radiopharmaceutiques localement préparés* Chapitre 1 Personnel et ressources Le personnel en place doit être en nombre suffisant, avoir l'éducation, les connaissances et la formation ainsi que les ressources nécessaires, ceci incluant l installation et les équipements qui leur permettront de remplir leurs fonctions. Généralités Seules des personnes qualifiées devraient être responsables de et participer à la préparation et au contrôle de la qualité des PREPs. Toutes les opérations devraient être effectuées sous le contrôle d'une personne responsable. Le personnel impliqué dans la libération des PREPs devrait être correctement formé dans les systèmes de la qualité, les cgrpp et les exigences réglementaires spécifiques à ce type de produits.2 Tout le personnel employé dans le secteur ou des produits radioactifs sont manipulés (y compris celui concerné par le nettoyage de l entretien) devrait recevoir une formation supplémentaire spécifique pour ce type de produits. En particulier, il devrait recevoir des informations détaillées et une formation adaptée sur les mesures de radioprotection. Tout le personnel en activité dans l unité de radiopharmacie devrait être formé sur les aspects de l assurance de la qualité en rapport avec son champ d activité. Ceci comprend : la préparation, la libération, le contrôle de la qualité, les techniques d analyse, le nettoyage, le transport, le calibrage des instruments (particulièrement ceux destinés à la mesure de la radioactivité), les méthodes de travail en radiopharmacie, la préparation de doses individuelles, la documentation, l hygiène et la microbiologie pharmaceutique, la surveillance microbiologique. Une description de la formation ainsi que des preuves de l accomplissement de la formation devraient être conservées. Les responsabilités devraient être définies dans une description de poste. Procédures aseptiques Le personnel devrait appliquer convenablement les procédures aseptiques lors de la manipulation des PREPs, y compris lors du radiomarquage de trousses de marquage. Ceci suppose l utilisation de vêtements spéciaux (masques, gants stériles), de flacons stériles, de seringues stériles, d aiguilles stériles et de diluants stériles et une réalisation du travail rapide et parfaitement planifié. Protection contre les radiations L exposition aux radiations du personnel est contrôlée au moyen de dosimètres personnels approuvés, qui sont vérifiés régulièrement et dont les relevés sont enregistrés. Ce contrôle peut être complété par l utilisation de dosimètres électroniques, de bagues de dosimétrie etc. A l issue du travail, le personnel ainsi que les lieux de travail doivent être contrôlés au moyen de détecteurs appropriés pour déceler toute contamination radioactive. Toute contamination doit être enlevée immédiatement ou doit être contenue, et l accès à la zone contaminée doit être interdit jusqu à décroissance de la radioactivité à un niveau de dose approprié. *Ces recommandations sont destinées englober la préparation en interne de produits radiopharmaceutiques, qui ne sont pas des trousses de marquage mais aussi la préparation de trousses de marquage internes. Afin d alléger le texte l expression «PREP» sera utilisée pour désigner ses trois types de produits 2 Le syllabus de l'eanm concernant la radiopharmacie couvre les aspects principaux des connaissances exigées pour la personne responsable. Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 10/18

11 Chapitre 2 Assurance de la qualité a) Une unité d assurance de la qualité qui peut surveiller les opérations de préparation afin d assurer qu'un PREP de qualité suffisante est préparé doit exister. b) L'unité d assurance de la qualité devrait avoir autorité pour examiner et approuver ou rejeter les composants, récipients, systèmes de fermetures, intermédiaire réactionnel, matériaux d'emballage, étiquettes, et le produit fini pour assurer la conformité aux procédures et aux spécifications affectant l'identité, la concentration, la qualité et la pureté d'un produit radiopharmaceutique de TEP. c) L'unité d assurance de la qualité devrait pouvoir également approuver ou rejeter, avant qu'elles ne soient mises en application, des procédures ou des spécifications ainsi que tous changements de spécifications, de méthode, de procédure ou de procédé qui affecte l'identité, la concentration, la qualité ou la pureté d'un PREP. Elle devrait également évaluer la nécessité d une revalidation après réalisation d un changement. d) L'unité d assurance de la qualité devrait également avoir autorité pour passer en revue les dossiers de fabrication afin de déterminer si des erreurs se sont produites. Si des erreurs se sont produites, ou un lot de produit ou ses composants échouent à être conforme à l une des spécifications, l'unité d assurance de la qualité devrait s'assurer que les erreurs ou les échecs ont été correctement examinés et que des actions correctives ont été adoptées. e) Pour s'assurer que les responsabilités de l'unité d assurance de la qualité sont connues de tous ceux qui sont impliqués dans la préparation de PREPs, les responsabilités de l'unité et les procédures qu'elles suivront devraient être écrites. Chapitre 3 Installations et équipements (a) Les installations devraient être adaptées afin d assurer la manipulation correcte des matériaux et des équipements, la prévention de confusions ainsi que la contamination croisée des équipements ou des produits par des substances, du personnel ou des conditions environnementales dont on pourrait raisonnablement envisager qu ils puissent avoir un effet nuisible sur la qualité du produit. Dans les petits centres de TEP, la même zone ou pièce peut être employée à de multiples usages. Par exemple, la préparation (par exemple : une synthèse radiochimique), les opérations de laboratoire (par exemple : les contrôles de libération), et le stockage des composants approuvés, y compris des systèmes récipients/fermeture, peuvent être situés dans la même pièce. (b) La zone de travail aseptique devrait convenir à la préparation PREP stérile. La qualité de l'air dans la zone de procédures aseptiques devrait être contrôlée de façon appropriée afin de limiter la présence de micro-organismes et de particules de matière. Les activités critiques dans la préparation et le contrôle d'un PREP qui exposent le PREP ou la surface stérile du système récipient/fermeture à l'environnement devraient être réalisées dans un poste de travail aseptique pourvu d une classification de type A (par exemple : un poste de travail sous flux laminaire ou un isolateur). Le poste de travail de type A pourrait être placé dans un environnement de type C, qui pourrait lui-même être dans un environnement de type D sans autres sas et changements de vêtements, dans le cas ou une procédure de travail strict est en place. Des exemples de telles activités incluent (1) l'assemblage aseptique des composants stériles (seringue, aiguille, filtre et flacon) pour la filtration stérile du PREP, (2) le prélèvement des échantillons pour les tests de stérilité, et (3) le test de stérilité du PREP fini. Procédure de travail: - Le poste de travail aseptique devrait être désinfecté à intervalles appropriés. Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 11/18

12 - Un contrôle microbiologique du poste de travail et du personnel devrait être effectué pendant et respectivement juste après des activités aseptiques. - L assemblage des composantes stériles devrait être organisé de telle sorte que pendant ce laps de temps aucune autre personne n'entre dans la pièce. - Les objets présents dans un poste de travail aseptique sous flux d'air laminaire devraient être réduits au minimum et ne devraient pas interrompre d une manière extensive la circulation du flux d'air. - Les opérateurs devraient porter des blouses de laboratoire réservées à cet usage ainsi que des protections de bras stériles et des gants stériles lorsqu ils réalisent des manipulations aseptiques dans le poste de travail aseptique. Une protection pour le nez et la bouche devrait être portée lors de procédures aseptiques réalisées en dehors des isolateurs. - Les surfaces des éléments non stériles (comme le support des tubes à essai, l emballage des seringues stériles et des filtres) devraient être désinfectées juste avant d être placés dans le poste de travail aseptique. (c) Tout équipement qui influence la qualité et la pureté d'un PREP, ou qui donne des résultats incorrects ou irréalistes lorsqu il est utilisé ou entretenu de manière incorrecte, devrait être propre, approprié aux objectifs d utilisation, correctement installé, entretenu et capable de produire de manière répétée des résultats valides. Ces activités devraient être documentées. (d) L'équipement devrait être construit, pour que les surfaces qui entrent en contact avec des composants, des intermédiaires réactionnels ou les PREPs ne soient ni réactifs, ni additifs, ou absorbants, de manière à ne pas pouvoir changer la qualité du PREP. (e) Tout nouvel équipement devrait être qualifié. (f) Les procédures de nettoyage et de calibrage du matériel de fabrication doivent être validées. (g) Le nettoyage, le calibrage et l'entretien devraient être réalisés à intervalles appropriés et être correctement documentés. Chapitre 4 Documentation (a) Des procédures écrites, décrivant la réception, la mise en quarantaine, l ouverture, l identification, le stockage, la manipulation, le contrôle d un échantillon représentatif, l approbation et le rejet de composants et de récipients et de systèmes de fermetures destinés aux PREPs devraient être établies, maintenues et appliquées. (b) Des spécifications écrites adaptées devraient être établies pour l'identité, la concentration, la qualité, la pureté des composants, les récipients et les systèmes de fermetures destinés aux PREPs. (c) Lors de la réception, chaque lot de composants, de récipients et de systèmes de fermetures devraient être identifiés et examinés pour déterminer s'il est conforme aux spécifications. Tout lot non conforme à ses spécifications, y compris la date de péremption si approprié, ou qui n'a pas encore été libéré ne devrait pas être employé dans la préparation de PREPs. La conformité aux spécifications écrites de chaque lot de chaque composant, et de chaque récipient et système de fermeture devrait être contrôlée sur un échantillon représentatif. A la place de ces contrôles, un certificat d'analyse du fournisseur peut être accepté dans la mesure où la fiabilité des analyses du fournisseur est établie. Le centre de TEP devrait réaliser un contrôle d'identité sur chaque lot de composants actifs, et devrait effectuer au moins une identification visuelle pour chaque lot de récipients et de systèmes de fermeture. Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 12/18

13 (d) Les composants, les récipients et les systèmes de fermeture devraient être manipulés et stockés de manière à empêcher toute contamination, confusion, ou détérioration afin de s assurer que ceux-ci conviennent à l usage prévu. (e) Un enregistrement qui inclut l'identité et la quantité de chaque expédition, le nom du fournisseur et le numéro de lot, la date de réception, les résultats de tous les contrôles effectués, le traitement du matériel rejeté ainsi que la date de péremption devrait être conservé pour chaque expédition de chaque lot de composants, de récipients, et de systèmes de fermeture. Chapitre 5 Production et contrôle des procédés (a) La production et le contrôle des procédés devraient assurer la préparation continue d'un PREP conforme aux standards de qualité. (b) La production et le contrôle des procédés devraient inclure des procédures de production et de contrôle des procédés écrites, pour les documents types de la production et du registre de fabrication et des données brutes de contrôle, ainsi que la validation de la procédure de production et de ses contrôles. (c) Les procédures écrites de production et de contrôle des procédés devraient être inclues dans un document type de production qui transcrit toutes les étapes du procédé de production. Les procédures devraient également assurer et enregistrer le contrôle des paramètres clefs du procédé ainsi que la transcription et la justification des déviations par rapport à la procédure. Les registres des documents types de production et du contrôle de la production devraient inclure : (1) Le nom, l activité totale et le volume du PREP ; (2) Le nom et le poids ou la mesure de chaque ingrédient actif ainsi que la déclaration du poids total ou de la mesure d une unité de dosage ; (3) Une liste complète des composants désignés par des noms suffisamment spécifiques ou des codes ; (4) Une prévision du poids ou de la mesure de chaque composant, en utilisant le même système de mesure pour chaque composant. Des variations raisonnables peuvent être autorisées dans la quantité des composants nécessaires si elles sont justifiées dans le registre du document type de la production et du contrôle de la production ; (5) Une prévision du rendement normal, ainsi qu un pourcentage maximum et minimum par rapport au rendement normal au delà desquels une investigation est nécessaire ; (6) Des instructions complètes pour la préparation et pour le contrôle, des procédures de prélèvement et de contrôle, des spécifications, notes spéciales et précautions à suivre; et (7) Une description des récipients, des systèmes de fermeture et des matériaux d'emballage du produit radiopharmaceutique y compris un spécimen ou une copie de chaque étiquette. (d) Chaque fois qu un lot de PREP est préparé, un unique registre de fabrication et de contrôle devrait être préparé. Le rapport de fabrication du lot devrait identifier par un numéro ou toute autre identifiant unique le lot spécifique qui a été préparé, et inclure l'équipement utilisé, chaque étape de la préparation (obtenues à partir du document type adapté et approuvé de la production ou du contrôle), les quantités effectives de composants utilisés, les dates, les résultats des contrôles, les étiquettes, et les noms (initiales ou signatures) des personnes ayant exécuté ou vérifié chaque étape significative de l'opération ainsi que chacune des investigations conduites. (e) Le secteur de préparation et de répartition ainsi que tous les équipements devraient être inspectés juste avant l'utilisation pour s assurer de leur propreté et de leur conformité à l usage. Ces activités devraient être documentées. Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 13/18

14 (f) Les contrôles du procédé devraient inclure le contrôle des intermédiaires réactionnels pour s'assurer que les matériaux sont contrôlés selon les tests établis ou que toute autre activité de vérification a été accomplie, ou que les approbations nécessaires ont été reçues et documentées. Contrôle microbiologique des procédures aseptiques et de stérilisation par filtration: La plupart des PREPs sont conçus pour une administration parentérale et sont préparés dans des conditions aseptiques. Le but des conditions aseptiques est d obtenir un produit exempt de micro-organismes et de sous-produits microbiens toxiques, notamment les endotoxines bactériennes. L'utilisation de techniques aseptiques ainsi que le contrôle des impuretés microbiologiques dans les réactifs peuvent éliminer toute contamination microbienne et pyrogène des PREPs. La préparation aseptique des PREPs devrait comporter un contrôle microbiologique de tous les matériaux appropriés. La sélection de fournisseurs dignes de confiance et de matériaux de haute qualité sont une manière efficace de limiter le risque de contamination microbiologique. Les composés qui stimulent la croissance microbienne pendant le stockage devraient être gardés dans des conditions contrôlées et être périodiquement évalués en ce qui concerne la contamination ou la croissance microbienne. Seul du personnel qualifié aux techniques aseptiques devrait réaliser des procédures aseptiques. Le personnel effectuant des procédures aseptiques devrait être qualifié au moyen de répartition de milieu nutritif «media-fills», qui est une simulation du procédé de préparation. Les procédures aseptiques, pour la préparation de PREPs, se composent normalement, mais ne sont pas limitées à, (1) l'assemblage aseptique du système récipient/fermeture (seringue, aiguille, filtre et flacon) et (2) stérilisation par filtration du PREP. Les futurs opérateurs éventuels peuvent se qualifier pour les procédures aseptiques en réalisant des cycles de media-fill en utilisant des milieux de croissance bactériens au lieu du produit radiopharmaceutique réel. Un opérateur devrait accomplir avec succès trois cycles de media-fill pour être qualifié en tant que nouvel opérateur. Chaque opérateur devrait être requalifié périodiquement. Même si des précautions sont prises pour réduire au minimum la contamination microbiologique pendant la synthèse, le médicament est considéré comme non stérile jusqu'à ce qu'il soit passé par un filtre de type stérilisant. Généralement, les centres TEP peuvent utiliser les filtres pré-stérilisés disponibles dans le commerce pour stériliser ces solutions, à condition qu il ait été démontrer que le fournisseur est digne de confiance, que le filtre soit certifié compatible pour le produit, et qu il réponde à des caractéristiques acceptables. Un test d'intégrité de la membrane filtrante devrait être effectué après filtration pour s'assurer que la filtration a été réalisée selon les spécifications. Ceci peut être accompli en réalisant un test de rétention de la pression ou le test du point de bouillonnement (bubble-point) pour prouver que l'intégrité du filtre n'a pas été compromise pendant ou avant son emploi. Le contrôle environnemental est crucial pour maintenir des conditions aseptiques. Les tests microbiologiques du poste de travail aseptique devraient être réalisés périodiquement. Les méthodes peuvent inclure l utilisation de tiges ou de plaques de contact pour les surfaces, ainsi que des plaques de sédimentations ou des échantillonneurs dynamiques d'air pour la qualité de l'air. (g) Le procédé pour produire chaque PREP devrait être validé selon des procédures établies, et l'unité d assurance de la qualité devrait approuver le procédé de validation et les résultats de chaque activité de validation. Les activités et les résultats des validations devraient être documentés. La documentation devrait inclure la date et la signature de la ou des personne(s) approuvant la validation, les méthodes de surveillance et de contrôle, ainsi que les données, et l'équipement principal validé. Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 14/18

15 (h) Durant une année après la date de préparation d un lot de PREP, un échantillon de réserve provenant de ce lot de fabrication devrait être conservé, pour permettre une réitération du contrôle de la qualité Chapitre 6 Contrôle de la qualité I -- Exigences dans le laboratoire (a) Chaque laboratoire utilisé pour réaliser des tests de composants, intermédiaires réactionnels et les PREPs finis devrait avoir et suivre des procédures écrites pour la réalisation de chaque test et pour la documentation des résultats. (b) Chaque laboratoire devrait posséder des procédures d échantillonnage et de contrôle basées scientifiquement, comprenant des standards pour l identification, la concentration, la qualité et la pureté, si de tels standards existent ; ces procédures sont conçues pour assurer la conformité des composants, des récipients et des systèmes de fermeture des PREPs, des intermédiaires réactionnels et des PREPs aux standards correspondants. (c) Les méthodes analytiques de laboratoire devraient être adaptées à l usage prévu et devraient être suffisamment sensibles, spécifiques, précises et reproductibles. Des méthodes de contrôle alternatives peuvent être utilisées dans la mesure où le centre de TEP a démontré au moins son équivalence de la méthode standard. Les méthodes de contrôle analytique devraient être validées si elles sont différentes de celles de la pharmacopée. (d) L'identité, la pureté et la qualité des réactifs, des solutions et des matériaux utilisés dans des procédures de contrôle devraient être vérifiées de manière appropriée. Toute solution préparée devrait être correctement étiquetée en indiquant son identité et sa composition. (e) Tout équipement utilisé pour réaliser des contrôles devrait être adapté à son usage et capable de produire des résultats valides. (f) Chaque laboratoire devrait avoir et suivre des procédures écrites pour s'assurer que l'équipement est calibré, inspecté, vérifié et entretenu de manière routinière, et que ces activités sont documentées. (g) Chaque laboratoire réalisant des contrôles en rapport avec la préparation d'un PREP devrait maintenir des enregistrements complets de tous les contrôles nécessaires pour établir la conformité aux spécifications et aux standards établis, y compris les contrôles et des tests, comme suit : (1) une description de l'échantillon de contrôle reçu comprenant son origine, le numéro de lot, date et heure où l'échantillon a été pris, la date et l heure à laquelle l'échantillon a été reçu pour le contrôle, et sa quantité (2) une description de chaque méthode employée pour le contrôle de l'échantillon, un enregistrement de tous les calculs exécutés en correspondance avec chaque contrôle et une attestation du poids ou de la mesure de l'échantillon utilisé pour chaque contrôle. (3) un enregistrement des données appropriées obtenues au cours de chaque contrôle, y compris les graphiques, les diagrammes, et les spectres fournis par les instruments du laboratoire, cet enregistrement doit être correctement identifié pour indiquer le composé spécifique, l intermédiaire réactionnel, ou le PREP pour chaque lot examiné (4) une attestation de résultat du contrôle et comment les résultats correspondent aux critères d acceptation établis (5) toute déviation par rapport aux procédures écrites devrait être documentée et justifiée. Tous les résultats non-conformes obtenus devraient être examinés et documentés Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 15/18

16 (6) les initiales ou la signature de la personne réalisant le contrôle ainsi que la date du contrôle. II -- Stabilité radiopharmaceutique du PREP jusqu à expiration (a) Les caractéristiques de stabilité des PREPs devraient être évaluées selon un programme d'essai écrit. Ce programme de stabilité devrait inclure des conditions de stockage appropriées aussi bien que l'utilisation de méthodes de contrôle fiables, significatives et spécifiques. (b) Les résultats de l étude de la stabilité devraient être documentés et utilisés pour établir les conditions de stockage appropriées ainsi que les dates et heures de péremption. Au moins trois lots de fabrication du produit final devraient être analysés pendant une période de temps égale à la durée de conservation déclarée du PREP. Chapitre 7 Contrôle des produits radiopharmaceutiques finis et critères d acceptation I -- Contrôles et critères d'acceptation des PREPs finis (a) Des critères d acceptation devraient être établis pour les produits radiopharmaceutiques comprenant des critères pour l'identité, la concentration, la qualité, la pureté et, si approprié, pour la stérilité. Chaque lot de PREP devrait être en conformité avec ses critères d'acceptation établis avant sa libération, excepté pour la stérilité. (b) Le test de stérilité ne doit pas être réalisé avant la libération mais devrait commencer dès que possible après la préparation. Si le produit échoue au test de stérilité, les résultats devraient être immédiatement communiqués à tous les centres qui l ont reçu, accompagné de recommandations et des suivis appropriés. En outre, le médecin prescripteur du PREP devrait être averti. De telles actions devraient être documentées. (c) Chaque PREP devrait être contrôlé pour confirmer la conformité aux critères d acceptation avant la libération du produit radiopharmaceutique. L'exactitude, la sensibilité, la spécificité et la reproductibilité des méthodes de contrôle devraient être documentées. (d) Le PREP ne devrait pas être libéré avant que : (1) les contrôles appropriés en laboratoire soient terminés (2) la totalité des données de laboratoire et de la documentation n ait été réexaminée (3) la libération est autorisée par la signature datée de la personne désignée «qualifiée». (4) Dans de nombreux cas, des modifications à cette procédure normalisée de libération du produit pourrait être nécessaires. Par exemple, les délais de transport pourraient justifier une pré-libération pour la distribution avant que tous les éléments de contrôle et de revue ne soient finalisés. En dehors des contrôles de la stérilité et de la présence de pyrogènes, tous contrôles sur le produit fini devraient être achevés ou en cours au moment de l expédition ou de la distribution. Ces contrôles devraient être finis avant la libération définitive pour l administration chez l homme. Lorsqu il est établi que tous les critères d acceptation sont remplis, le centre TEP devrait informer les centres de réception de la décision de libération finale, afin qu ils puissent traiter les patients. Une procédure efficace d information immédiate des centres de réception et d enregistrement du sort du produit devrait exister si un résultat non conforme survenait. (e) Des produits qui n atteignent pas les critères d acceptation devraient être rejetés. Un retraitement approprié pourrait être réalisé. Si le matériel est retraité, des procé- Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 16/18

17 dures préétablies devraient être suivies (voir production et contrôle des procédés) et le produit fini devrait être conforme aux critères d acceptation avant la libération. II -- Mesures à prendre si un lot de PREP ne remplit pas les critères d'acceptation (a) Si un lot de PREP ne rempli pas les critères d acceptation, le produit devrait être étiqueté clairement et isolé pour éviter toute confusion, et l assurance de la qualité devrait être avertie. Des procédures pour établir la(es) cause(s) de la non-conformité du produit devraient être en place et être appliquées. Une telle enquête devrait comporter, sans y être limitée, l examen des procédés, des opérations, des enregistrements, des réclamations et toute autre source d information adaptée en relation avec le produit non-conforme. (b) Toute investigation concernant un PREP qui ne rempli pas ses critères d acceptation devrait être documentée et devrait préciser ce qu il est advenu du PREP rejeté. (c) Des mesures devraient être prises pour corriger tout problème identifié et prévenir la répétition de productions non-conformes ou d autres problèmes de qualité. Chapitre 8 Etiquetage et emballage (a) Les conditionnements d emballage et d expédition sont conçus et construits pour protéger le produit de toute altération ou dommage durant les conditions définies de conservation, de manipulation et d utilisation. (b) Chaque PREP devrait être étiqueté avec le nom du produit, sa concentration, le numéro de lot ou tout autre identifiant de lot unique, la date et l heure de préparation, ainsi que la date et l heure d expiration établies selon un contrôle de stabilité adapté. (c) Les étiquettes devraient être lisibles et fixées de manière à rester lisibles et collées durant les conditions définies de conservation, de manipulation et d utilisation. (d) Les opérations d étiquetage et d emballage devraient être contrôlées pour éviter les échanges d emballage et de produit. (e) Les informations pertinentes de chaque étiquette devraient être inclues dans le dossier de production de chaque lot. Chapitre 9 Distribution (a) Des procédures devraient être appliquées pour la distribution des PREPs afin d assurer que seuls les produits approuvés pour la libération sont utilisés, que les prescriptions (si approprié) ont été vérifiées pour s assurer de leur remplissage correct, et que la procédure d expédition ne compromettra pas la qualité, la pureté et l identité du PREP. (b) Des rapports de distribution des PREPs devraient être conservés et inclure ou renvoyer à ce qui suit : 1) le nom et l'adresse du centre de réception qui a reçu un lot de PREP 2) le nom et la quantité de PREP expédié 3) la prescription du patient, si approprié, ou tout(s) numéro(s) de contrôle utilisé(s), et 4) la date et l heure d expédition du produit. Chapitre 10 Traitement des plaintes (a) La réception et le traitement des plaintes concernant un produit radiopharmaceutique devrait être fait selon des procédures écrites. Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 17/18

18 (b) De telles procédures devraient inclure des dispositions pour l'inspection des plaintes par l'unité d assurance de la qualité et du déroulement de l enquête sur les causes de l'échec. (c) Un enregistrement écrit de chaque plainte devrait être effectué dans un dossier dédié aux plaintes concernant les PREPs. L enregistrement devrait inclure le nom et la concentration du produit radiopharmaceutique, son numéro de lot, le nom du plaignant, la date où la plainte a été reçue, la nature de la plainte et la réponse à la plainte. L enregistrement devrait inclure également les résultats de toutes les recherches et leur suivi, ou les raisons pour lesquelles aucune recherche n'a été conduite ainsi que le nom de la personne qui en a décidé ainsi. (d) Un PREP retourné en raison d'une plainte ne peut être retraité et devrait être détruit. Chapitre 11 Auto-inspection Le système d assurance de la qualité établi dans l unité de radiopharmacie devrait être vérifié au moyen d inspections internes. Une inspection interne des installations devrait être faite au moins une fois par an. Le personnel novice devrait être évalué après sa formation et une période initiale de travail indépendant. L'évaluation se fera ensuite de manière aléatoire. Chapitre 12 Dossiers (a) Toutes les données devraient être entreposées dans le laboratoire radiopharmaceutique ou dans un endroit différent qui est accessible aux responsables officiels ainsi qu aux employés du gouvernement désignés pour effectuer des inspections (inspecteurs). De tels dossiers, y compris ceux non stockés dans l'établissement inspecté, devraient être lisibles, entreposés pour prévenir toute détérioration ou perte et être aisément disponibles pour une inspection et reproduction par des inspecteurs. (b) Toutes les données et la documentation visées par cette recommandation devraient être conservées durant la période exigée légalement à partir de la date de libération du PREP. Traduction : Cécile Dumas Juillet 2010 page 18/18